Все пациенты с пароксизмальной и постоянной формой фибрилляции предсердий (ФП) требуют проведения длительной антикоагулянтной терапии, за исключением тех случаев, когда риск от ее проведения превышает пользу от нее.
Ишемический инсульт у пациентов с ФП чаще бывает фатальным, рецидивирующим и приводит к большей инвалидизации. Только эффективная и безопасная антитромботическая терапия может снизить риск смерти, ассоциированной с ФП.
Повышенный риск тромботических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий имеет различные патофизиологические механизмы.
По сути, все эти механизмы соответствуют основным постулатам, выдвинутым Робертом Вирховым, который в 1845 году описал классическую «триаду», лежащую в основе процесса тромбообразования: гиперкоагуляция, повреждение сосудистой стенки, замедление кровотока. Несмотря на длительный временной интервал, учение Вирхова практически легло в основу современных представлений о проблеме тромбозов и эмболий.
В большинстве случаев причиной тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий является образование тромбов в левом предсердии и в его ушке. Это обусловлено анатомическими особенностями строения: неровная внутренняя поверхность за счет большого развития гребенчатых мышц и мышечных трабекул, а также конусовидная форма ушка левого предсердия. ФП приводит к расширению полости левого предсердия, нарушению систолической функции, пассивному опорожнению ушка левого предсердия и замедлению кровотока в нем.
По данным статистики крупного многопрофильного московского стационара смертность от ишемического инсульта по-прежнему остается высокой и составляет 18% и 13% соответственно, в 2010 и в 2011 гг. При этом около 42% из пациентов, умерших от инсульта, как первичного, так и повторного, имели ФП.
В меньшей степени ФП ассоциирована с фатальными внутримозговыми кровоизлияниями (28%). В 15% случаев пациенты с ФП, умершие от инсульта, в качестве смертельного осложнения имели тромбоэмболию легочной артерии, что доказывает системный характер тромбозов при этом виде нарушения ритма.
Исходы инсульта в другом стационаре, использующем ТЛТ: полное восстановление зарегистрировано у 27% и 42% пациентов, соответственно, с ТЛТ и без нее. В остальных случаях исходом явились умеренные и тяжелые функциональные расстройства, а также летальный исход.
Однако, следует заметить, что 80% пациентов с ишемическим инсультом обращаются в стационар более чем через 3 часа от начала заболевания, что исключает проведение ТЛТ. Более того, большинство пациентов с инсультом имеют коморбидную патологию, при которой исходы эффективность ТЛТ невысока.
Все это диктует необходимость совершенствования способов профилактики инсульта у больных с ФП.
Для этой цели созданы рекомендации Европейского общества кардиологов 2010 года и адаптированные для России совместные рекомендации ВНОК и ВНОА. В основе этих рекомендаций положено две основные стратегии: «контроль над ритмом» и «контроль над ЧСС».
Имеются данные, что стратегия «контроль над ритмом» приводит к более частым госпитализациям в связи с развитием сердечно-сосудистых осложнений, более тяжелым побочным эффектам лекарственных средств, однако, имеет сопоставимую частоту развития тромботических осложнений в сравнении с «контролем над ЧСС».
Таким образом, в большинстве случаев предпочтительным является контроль над ЧСС. Но, так или иначе обе стратегии ведения пациентов требуют проведения эффективной и безопасной антикоагулянтной терапии.
Вместе с тем, согласно социологическому опросу, проведенному среди кардиологов и терапевтов поликлиник только 40% из них знакомы с упомянутыми рекомендациями, в том числе 57% из них считают главным восстановление ритма и 12% — контроль ЧСС. Только 31 % опрошенных указали наиболее важным в тактике ведения пациентов с ФП проведение антикоагулянтной терапии.
Шкалы по подсчету риска при ФП
Выявление факторов риска развития инсульта у больных с фибрилляцией предсердий привело к разработке различных шкал по подсчету риска и подбору необходимой антикоагулянтной терапии.
Наиболее комплексной и удобной в применении является модифицированная шкала CHA2DS2-VASC. Подсчитав полученные баллы по наличию факторов риска, можно легко определиться с рекомендованной в данном случае терапией.
Для решения вопроса о назначении пероральной антикоагулянтной терапии необходимо не только иметь показания согласно факторам риска, но и определить вероятный риск кровотечения. Для этой цели была разработана и принята шкала HAS-BLED.
Антикоагулянтная терапия при фибрилляции предсердий
115 лет на фармацевтическом рынке существует ацетилсалициловая кислота, вошедшая в список важнейших лекарственных препаратов ВОЗ. Значительно позже был открыт другой антитромбоцитарный препарат — клопидогрел, и его создание отнесено к выдающимся достижениям в клинической ангиологии за последние десятилетия.
Впервые об этом препарате заговорили после публикации результатов исследования CAPRIE в 1996 году, которое показало преимущества клопидогреля перед аспирином по снижению сердечно-сосудистых событий у пациентов с недавно перенесенным инсультом, инфарктом миокарда или заболеваниями периферических артерий.
Показания к применению клопидогреля продолжали расширяться на протяжении последующих лет, включая острый коронарный синдром, а также в комбинации с аспирином у пациентов после коронарного стентирования.
Более 60 лет назад впервые был зарегистрирован для применения у людей первый антагонист витамина К — варфарин.
Варфарин, аспирин и клопидогрел являются наиболее часто используемыми препаратами в качестве антитромботической терапии. Применение варфарина в качестве антитромботического препарата у больных с ФП уменьшает риск ишемического инсульта на 60%.
Несколько крупных исследований продемонстрировали наибольшую эффективность варфарина для профилактики тромботических осложнений по сравнению с аспирином и клопидогрелом, что сделало антагонисты витамина К «золотым стандартом» в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий.
В течение многих лет эти препараты, столь давно открытые и, казалось бы, хорошо изученные оставались единственными «на вооружении» клиницистов в качестве антитромботических средств. Материалом для многочисленных исследований были комбинации этих препаратов и дозировки.
Однако, широкое применение антагонистов витамина К также выявило некоторые ограничения его использования. Так, применение варфарина в комбинации с аспирином увеличивает риск кровотечений и требует постоянного контроля уровня международного нормализованного отношения (MHO).
Кроме того, варфарин обладает огромным спектром лекарственных и пищевых взаимодействий. Гепарин, нестероидные противовоспалительные препараты, большинство антиаритмиков (в том числе амиодарон, хинидин, пропафенон, морацизин), антимикробные и противогрибковые средства (хлорамфеникол, метронидазол, цефметазол, цефоперазон, цефазолин, эритромицин, азитромицин, рокситромицин, кларитромицин, ко-тримоксазол, миконазол, кетоконазол, итраконазол, флуконазол, ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, бензилпенициллин, доксициклин, изониазид, неомицин, тетрациклина и другие), глибенкламид, метотрексат, тамоксифен многие другие препараты повышают антикоагулянтные свойства варфарина, что может увеличивать риск кровотечения при их совместном приеме. При этом большинство психотропных препаратов и некоторые другие могут уменьшать активность варфарина.
Также немаловажным является пищевое взаимодействие. Конечно, имеется в виду ограничение применения пищевых продуктов богатых витамином К (зеленый горошек, огурцы, фасоль, спаржа, соя, зеленый лук, авокадо, папайя, помидоры, печень и другие), которые могут уменьшать активность варфарина и увеличивать колебания МНО.
Примерно у 2% пациентов ежегодно развиваются массивные кровотечения, ассоциированные с приемом варфарина. Кроме того, медленное начало действия и достаточно большой период полураспада варфарина могут требовать проведения дополнительной антикоагуляции гепарином перед проведением различных вмешательств, что в свою очередь увеличивает риск кровотечения во время экстренных хирургических пособий.
Эти и другие фармакологические аспекты привели к тому, что на практике лишь 15% пациентов, получающих профилактически варфарин, достигают необходимого уровня МНО, 6% пациентов имеют МНО выше рекомендуемой нормы, что предполагает увеличенный риск кровотечения у данной группы пациентов.
Все трудности назначения, приема и контроля варфарина значительно ограничивают его использование у пожилых пациентов. Возможно, именно в связи со всеми трудностями в применении антагонистов витамина К и необходимости лабораторного контроля, 65% пациентов, имеющих показания к приему пероральных антикоагулянтов, не получают варфарин, а 1 из 4 пациентов прекращает прием варфарина в течение 1 года после начала терапии.
По данным уже цитируемого социологического опроса врачей поликлиник, наиболее часто назначаемым антитромботическим препаратом пациентам с ФП является ацетилсалициловая кислота (85%) и только в 15% случаев назначается варфарин.
Кроме того, по данным изучения амбулаторных карт одной из поликлиник города Москвы, среди 323 пациентов с ФП, которым по шкале CHA2DS-VASC были показаны пероральные антикоагулянты, варфарин назначен был только в 7% случаев, 57% пациентов получали аспирин, а 36% антитромботическую терапию вообще не получали.
В связи с вышеизложенным совершенно ожидаемым было появление новой группы препаратов, лишенной недостатков антагонистов витамина К, но обеспечивающих такую же эффективность и безопасность. Целью синтезирования нового антикоагулянта было прямое ингибирование одного из ключевых звеньев каскада коагуляции, которыми являются фактор Ха и тромбин или фактор IIIа.
Так появились новые пероральные антикоагулянты. Наиболее известными среди них являются ингибиторы Ха фактора: Апиксабан и Рибароксабан; а также прямой ингибитор тромбина — Дабигатрана этексилат. Появление этих препаратов дало начало так называемой «новой эры» в антитромботической терапии.
Примером препарата с сопоставимой эффективностью и безопасностью, однако, лишенного всех недостатков варфарина, является дабигатрана этексилат, известный на фармацевтическом рынке как Прадакса® (Boehringer Ingelheim).
Дабигатрана этексилат обладает рядом преимуществ перед варфарином, а именно:
- Является пролекарством.
- Является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина и оказывает действие в плазме.
- Предельная концентрация препарата в плазме достигается через 0,5-2 часа (6-9 часов при оперативном вмешательстве).
- Отсутствует пищевое и лекарственное взаимодействие.
- Нет необходимости лабораторного мониторинга.
- Комплаентность.
- Доза 110 мг рекомендована для приема пожилыми пациентами (старше 80 лет), при высоком риске кровотечения.
- Относится к классу доказательности IIа согласно Национальным рекомендациям.
Согласно проведенному исследованию RELY, дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в день продемонстрировал сопоставимую с варфарином эффективность и был более безопасен в отношении развития кровотечений.
Дабигатрана этексилат в дозе 150 мг 2 раза в день был статистически значимо более эффективен по сравнению с варфарином в отношении профилактики тромботических исходов фибрилляции предсердий при сопоставимой частоте развития геморрагических осложнений.
Кроме того, по данным исследования RELY, применение дабигатрана этексилата приводит к развитию меньшего числа угрожающих жизни кровотечений и внутричерепных кровоизлияний по сравнению с варфарином.
Таким образом, решение вопроса о назначении антитромботической терапии при фибрилляции предсердий является комплексной задачей, которая в первую очередь касается амбулаторного звена медицинской помощи и требует учета, как факторов риска тромботических осложнений, так и развития кровотечения.
Верткин А.Л., Алгиян Е.А., Кузьмина И.В.
2012 г.