Исследования последних 30 лет показали, что значительная часть заболеваний печени, развитие которых ранее связывалось с инфицированием HBV, являются следствием заражения как HBV, так и HDV.
Гепатит дельта вызывается одним из самых интересных и необычных патогенов человека — HDV. HDV — гепатотропный, дефектный РНК-вирус, для репликации и формирования инфекционных частиц которого необходимо обязательное присутствие HBV.
В 1977 г. М. Риссетто и соавт. (Турин, Италия) впервые идентифицировали HDV при изучении 83 биоптатов печени от HBsAg-позитивных пациентов. Обнаруженный в ткани печени антиген сначала считали новым маркёром HBV.
Сотрудничество, которое началось в 1978 г. между группой исследователей из Турина, исследователями Национального института здоровья и Джорджтаунского университета США, спустя год привело к неожиданным и удивительным открытиям в вирусологии. Эксперименты на шимпанзе показали, что новый антиген не компонент HBV, а отдельный дефектный вирус (вироид).
Строение HDV
HDV принадлежит к роду Deltavirus, является вирусом-сателлитом и представляет собой сферическую частицу размером около 36 нм, внутри которой находится нуклеокапсид диаметром 19 нм. Поверхностная оболочка HDV представлена HBsAg, включает белки, кодированные Pre-S1, Pre-S2 и S-зонами HBV DNA. При этом, в отличие от HBV, соотношение этих белков представлено как 1:5:95.
Нуклеокапсид HDV состоит из 70 молекул дельтаантигена (HDAg), который имеет две формы: длинная (LHDAg) — 214 аминокислот (27 кДа) и короткая (SHDAg) — 195 аминокислот (24 кДа). L-форма HDAg отличается от S-формы только наличием дополнительных 19 аминокислотных остатков на С-конце молекулы. Если SHDAg необходим для репликации вируса, то LHDAg, наоборот, обладает способностью подавлять репликацию HDV, но играет ключевую роль в механизме сборки и секреции вируса.
HDV RNA представлена одноцепочечной минусцепью протяжённостью 1700 нуклеотидных оснований и является наименьшей из RNA-содержащих вирусов, поражающих человека. Геном HDV имеет 6 открытых рамок считывания, из которых только 1 участвует в транскрипции и отвечает за синтез HDAg.
Механизм репликации RNA вируса в своём роде уникальный и происходит путём так называемого «двойного повторяющегося цикла». В процессе репликации в клетке присутствуют 3 формы вирусной RNA: геномная (отрицательной полярности), антигеномная RNA (положительной полярности) и информационная RNA, которая содержит открытую рамку считывания для синтеза HDAg. Вирус обладает уникальной способностью использовать RNA-зависимые RNA-полимеразы человека для транскрипции собственной RNA без образования промежуточных форм DNA.
Генотипическое разнообразие HDV
На основании полиморфизма нуклеотидных последовательностей геномной HDV RNA (различия между генотипами от 19 до 38%) в настоящее время выделяют 8 генотипов вируса.
HDV генотип 1 широко распространён во всем мире, преимущественно циркулирует в Европе и странах Средиземноморья, Турции, Иране и Северной Америке. HDV генотип 2 обнаружен, главным образом, в Восточной и Северной Азии; HDV генотип 3 — в северной части Южной Америки (Бразилия, Колумбия, Венесуэла, Перу, Эквадор); HDV генотип 4 представлен в Японии, Тайване и Китае; HDV генотипы 5–8 циркулируют в Западной и Центральной Африке. HDV генотип 8 был также недавно выделен у бразильских пациентов, вероятно, мигрировавших в Бразилию из Западной Африки.
Данные о генотипическом разнообразии HDV на территории Российской Федерации (РФ) малочисленны. Генотипирование и последующий филогенетический анализ изолятов HDV, выделенных из образцов сывороток крови инфицированных лиц, проживающих на эндемичных территориях РФ, показал принадлежность HDV к генотипу 1 в Республике Тыва, к генотипам 1 и 2 — в Республике Саха (Якутия).
Эпидемиология дельта-инфекции
В мире у 30 млн человек диагностируется хроническая HDV-инфекция. Частота случаев инфицирования HDV колеблется в различных странах от спорадической регистрации до 25–30%. Около 10% больных хроническим HBsAg-позитивным гепатитом инфицированы HDV. Показателем широты распространения дельта-инфекции служит частота выявления антител к HDV (anti-HDV).
По уровню распространённости HDV-инфекции среди пациентов с хроническим гепатитом В регионы могут быть условно отнесены к одной из четырех зон:
- зоны высокой эндемичности — частота anti-HDV составляет свыше 60%;
- зоны средней эндемичности — частота anti-HDV составляет 30–60%;
- зоны низкой эндемичности — частота anti-HDV колеблется от 10 до 30%;
- зоны очень низкой эндемичности — частота anti-HDV не превышает 10%.
Уровень эндемичности дельта-инфекции связан с распространённостью гепатита В на территории страны, однако эта связь не является абсолютной. Несмотря на то что для развития дельта-инфекции необходимо присутствие HBsAg, ареалы циркуляции HDV не соответствуют распространённости HBV.
На современном этапе главными факторами, влияющими на распространённость дельта-инфекции, являются процессы глобализации и миграции населения.
В России до настоящего времени отсутствует официальная регистрация дельта-инфекции и обязательное определение anti-HDV у HBsAg-позитивных пациентов с хроническим гепатитом В.
Регионы РФ характеризуются неравномерной циркуляцией HDV, о чём свидетельствует различная частота выявления anti-HDV среди HBsAg-позитивных лиц. В РФ выделяют зоны средней (Республика Саха (Якутия), Республика Тыва) и низкой (Европейская часть РФ) эндемичности по уровню распространённости дельта-инфекции среди пациентов с хроническим гепатитом В.
Пути инфицирования HDV аналогичны таковым при HBV-инфекции: парентеральный (переливание крови, оперативные вмешательства, инъекционная наркомания и др.), вертикальный (от инфицированной матери к ребёнку).
Для эндемичных территорий по гепатиту В и гепатиту D характерно инфицирование вирусами родственников пациентов и формирование семейных очагов хронических инфекций. Распространение HDV среди членов одной семьи, по-видимому, происходит при тесном бытовом контакте через различные микротравмы кожи и слизистых оболочек; возможна также передача вируса от инфицированного супруга при половых контактах. Интенсивность передачи возбудителя зависит от концентрации HDV у источника инфекции, иммунного статуса, а также социально-экономического и культурного уровня членов семьи.
Клинические проявления дельта-инфекции
Клинический диагноз может быть установлен при наличии клинико-биохимических проявлений заболевания и обнаружении маркёров инфицирования HDV.
Ко-инфекция HBV и HDV
Одновременное инфицирование восприимчивых лиц HBV и HDV (коинфекция) приводит к развитию острого гепатита В с дельта-агентом.
Репликация HDV начинается только после того, как HBV инфицирует гепатоциты и запускается синтез HBsAg. В результате комплексного взаимодействия между двумя вирусами клинические проявления ко-инфекции HBV/HDV варьируют от лёгкого до тяжёлого и даже молниеносного (фульминантного) гепатита.
Острый гепатит может протекать в виде одного (монофазное течение) пика заболевания (активная репликация одного из вирусов) или двух различных пиков (двухфазное течение, репликация обоих вирусов) в зависимости от концентрации HBV и HDV. При этом первая волна острого гепатита обусловлена репликацией HBV, вторая волна — репликацией HDV.
В большинстве случаев исходом острого гепатита является полное восстановление печёночной функции, типичное для острого гепатита B, и только в 10–15% случаев возможен переход в хроническую форму заболевания. С другой стороны, ко-инфекция HBV/HDV может стать причиной молниеносного гепатита с развитием острой печёночной недостаточности и смерти больного.
Суперинфекция HBV и HDV
Инфицирование HDV пациентов с хроническим гепатитом В определяется как суперинфекция HDV. Клинически суперинфекция HDV проявляется в развитии острого гепатита с относительно коротким инкубационным периодом или обострением уже имеющегося хронического гепатита В. При этом в гепатоцитах происходит постоянный синтез HBsAg, который поддерживает репликацию HDV. У пациентов развивается хронический гепатит D в более чем 90% случаях.
Острый гепатит B + D
Клинические симптомы острого гепатита B + D не отличаются от тех, которые характерны для острых вирусных гепатитов другой этиологии, хотя они могут быть более выраженными.
Инкубационный период ОГ продолжается от 3 до 7 недель и характеризуется активной репликацией HDV. В продромальный период неспецифические клинические симптомы (усталость, потеря аппетита, вялость, тошнота) сопровождаются изменениями в биохимическом анализе крови и прежде всего значительным увеличением активности аланин — и аспартатаминотрансфераз (АЛТ, АСТ).
Желтушная фаза, которая следует за продромой, характеризуется сохранением тошноты и усталости, появлением выраженной желтухи, увеличением уровня прямого билирубина, потемнением мочи и обесцвечиванием стула. Период реконвалесценции у пациентов с острым гепатитом В + D начинается с исчезновения клинических симптомов с постепенным восстановлением печёночной функции.
Острый процесс на фоне суперинфекция HDV может привести к развитию молниеносного гепатита с последующим формированием острой печёночной (ОПН) и полиорганной недостаточности. Клиническое течение такой формы гепатита довольно быстрое, и период от состояния относительного здоровья до летального исхода может занимать от 2 до 10 дней. Показатель смертности без проведения ортотопической трансплантации печени достигает 80%.
Хронический гепатит D
На основании взаимоотношения HBV и HDV выделяют три фазы течения хронического гепатита D:
- первая (ранняя, активная) стадия, когда HDV подавляет репликативную активность HBV (в сыворотке определяется HDV RNA в высокой концентрации);
- вторая — умеренная репликация HDV и постепенная реактивация HBV (в сыворотке обнаруживают как HDV RNA, так и HBV DNA);
- третья (поздняя стадия) характеризуется снижением репликации обоих вирусов и наблюдается, как правило, у больных на стадии цирроза печени.
Хронический гепатит D — тяжёлая и быстро прогрессирующая форма хронического вирусного гепатита, приводящая к ЦП в 70% случаев в течение 5–10 лет. У 15% пациентов цирроз печени может формироваться в течение от 1 года до 2 лет от начала ОГ. Риск развития цирроза печени в три раза выше у HDV-инфицированных пациентов по сравнению с теми, кто имеет только хронический гепатит В.
Значительно реже (в 10–15%) может наблюдаться мягкое, не прогрессирующее течение (бесcимптомное) хронического гепатита D.
Клинические проявления хронического гепатита D характеризуются усталостью, недомоганием, отсутствием аппетита, дискомфортом в правом верхнем квадранте живота, мышечной слабостью, желтухой и потемнением мочи. Большинство пациентов с хроническим гепатитом D имеют повышенный уровень активности АЛТ и АСТ, высокий показатель репликации HDV и низкий — HBV.
Хронический гепатит D нередко сопровождается аутоиммунными нарушениями; в сыворотке крови выявляются различные аутоантитела (антинуклеарные, антигладкомышечные и др.). Почти у 15% пациентов с хроническим гепатитом D выявляются аутоантитела против микросомальных мембран печени и почек (LKM3).
Формирование декомпенсированного цирроза печени сопровождается развитием портальной гипертензии, появлением асцита и печёночной энцефалопатии.
Данные об онкогенном потенциале HDV противоречивы: в некоторых исследованиях не получено подтверждений о достоверном увеличении риска развития гепатоцеллюлярной карциномы при дельта-инфекции. Дефектный характер HDV, быстрое прогрессирование заболевания к терминальной стадии делает чрезвычайно трудным определение роли HDV в патогенезе гепатоцеллюлярной карциномы. В первую очередь, это связано с тем, что пациенты не доживают до формирования гепатоцеллюлярной карциномы и погибают раньше от осложнений цирроза печени.
В исследовании, проведённом в Греции, было показано, что у больных хроническим гепатитом D, которые не погибли от печёночной недостаточности, риск развития гепатоцеллюлярной карциномы составил в течение 12 лет почти 42%.
Скрытая (латентная) HDV-инфекция
Характеризуется выявлением маркёров активной репликации HDV только в ткани печени (HDV RNA, HDAg), при этом в сыворотке крови могут быть обнаружены anti-HDV в отсутствие HBsAg и HBV DNA. Впервые представленная форма дельта-инфекции была описана у больных, перенёсших ортотопическую трансплантацию печени по поводу вирусного цирроза печени.
Связь генотипов HDV c клиническими проявлениями
В последнее десятилетие изучение взаимосвязи между HDV генотипами и клиническим течением инфекции представляет собой важную область исследований.
HDV генотип 1, который наиболее распространён во всем мире, ассоциирован с широким спектром клинических проявлений; преимущественно обуславливает более тяжёлое течение болезни с прогрессированием в цирроз печени за короткий срок (2–6 лет) и развитием гепатоцеллюлярной карциномы; низким ответом на противовирусную терапию (УВО развивается у 25–27% пациентов).
HDV генотипы 2 и 4, циркулирующие преимущественно на Дальнем Востоке, связаны с более благоприятным течением инфекции и меньшей частотой формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, тогда как HDV генотип 3, обнаруженный в Южной Америке, ассоциируется со вспышками тяжёлого и молниеносного гепатита.
Совсем недавно были описаны четыре дополнительных генотипа (5–8), которые встречаются в Западной и Центральной Африке. HDV генотипы 5–8 могут вызывать как лёгкие, так и тяжёлые формы поражения печени.
В последнее время большое значение предают исследованию клинических проявлений заболевания при различных генотипах HBV и HDV. Так, в недавнем исследовании показано (Восточная Амазония, Южная Америка), что существует специфичное взаимодействие HDV генотип 3 с HBV генотипы F и A. Инфекция, вызванная HDV генотип 3 в сочетании с HBV генотип F, связана с молниеносным гепатитом вследствие развития массивного цитопатического некрозо-воспалительного процесса в печени.
Лабораторная диагностика гепатита дельта
Первым шагом в диагностике гепатита D является обязательное тестирование HBsAg-позитивных пациентов на anti-HDV. Диагностика HDV-инфекции основывается на выявлении HDAg, антител к вирусу (anti-HDV IgM и IgG) и HDV RNA в сыворотке крови. Учитывая, что развитие HDV-инфекции возможно лишь в сочетании с гепатитом В, трактовку полученных результатов необходимо проводить комплексно
Очень большое значение в дифференциальной диагностике дельта-инфекции придают исследованию сыворотки крови anti-HBc IgM, которые обнаруживаются, как правило, только при ко-инфекции HBV/HDV и не встречаются при суперинфекции HDV и HBV.
При острой HDV-инфекции титр anti-HDV IgM, как правило, небольшой, и данные антитела исчезают из крови в течение нескольких месяцев, при хроническом гепатите D (чаще при суперинфекции) — титр очень высокий, и antiHDV IgM сохраняются на протяжении длительного времени (годы). Anti-HDV IgG выявляют более чем в 90% случаев в течение 3–8 недель после инфицирования. Anti-HDV IgG встречаются как при острой, так и при хронической дельта-инфекции.
Определение HDAg реже используют в диагностике HDV-инфекции (циркулирует в крови первые 2 недели заболевания), а в основном — для решения научных задач.
В настоящее время основным маркёром, указывающим на активную репликацию HDV в организме человека, считают обнаружение HDV RNA в сыворотке крови методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ–ПЦР).
В РФ определение HDV RNA проводят, как правило, качественное, тест-системы для количественного определения лишь недавно прошли регистрацию.
Определение генотипа HDV в настоящее время осуществляется только в научных целях. Основным методом определения генотипа HDV является секвенирование участка генома HDV (R0 региона, покрывающий 3’ конец HDV гена) c использованием специальных анализаторов (секвенаторов) с последующим филогенетическим анализом полученных последовательностей с помощью компьютерных программ.
Терапия хронического гепатита дельта
Основная цель противовирусной терапии – увеличение продолжительности и улучшение качества жизни пациентов. Задачами лечения являются:
- подавление репликации вирусов HBV, HDV;
- клиренс антигенов HBeAg, HBsAg или их сероконверсия;
- нормализация уровня активности АЛТ;
- уменьшение воспаления и фиброза;
- снижение риска развития цирроза печени и его декомпенсации, гепатоцеллюлярной карциномы;
- уменьшение внепечёночных проявлений;
- предотвращение рецидива HBV в трансплантате.
В терапии хронического гепатита D применяют препараты интерферона (интерферон-α и пегилированные интерфероны-α (ПЭГ ИФН-α)).
Аналоги нуклеозидов (ламивудин, телбивудин, адефовир (не зарегистрирован в РФ) и энтекавир) неэффективны для подавления репликации HDV (в связи с отсутствием у вируса главной мишени их действия — обратной транскриптазы). Тем не менее, терапию аналогами нуклеозидами следует рассматривать у пациентов, имеющих активную репликацию HBV (HBV DNA выше 2000 МЕ/мл).
Интерферон-α начали использовать для лечения хронического гепатита D с середины 1980-х гг. На большом количестве наблюдений были изучены доза и длительность приёма интерферона. Малые рандомизированные контролируемые испытания с использованием 3–9 млн МЕ интерферона-α в течение 3–24 месяцев показали, что биохимический и вирусологического ответ достигается у 70% пациентов с хроническим гепатитом D к концу терапии.
Установлено, что более высокие дозы интерферона -α (9 млн МЕ 3 раза в неделю) в течение 12 месяцев подавляют репликацию HDV, способствуют нормализации уровня АЛТ и улучшению гистологической структуры печени у пациентов с хроническим гепатитом D.
Однако более чем у половины пациентов наблюдается рецидив заболевания после окончания лечения. УВО — отсутствие HDV RNA через 6 месяцев после завершения противовирусной терапии отмечают в среднем у 25–28% больных.
ПЭГ-ИФН-α были внедрены в терапию ХГD в 2006 г. В исследование эффективности ПЭГ-ИФН-α (HIDIT-1 — The Hep-Net International Delta Hepatitis Interventional Trial) были включены 90 пациентов из Германии, Турции и Греции, которые были разделены на три группы: 1-я группа получала терапию 180 мкг ПЭГ-ИФН-2α в сочетании с Адефовиром (10 мг/сут), 2-я группа — 180 мкг ПЭГ-ИФН-2α еженедельно и плацебо, 3-я группа — только Адефовир (10 мг/сут) в течение 48 недель.
Среди больных, получавших ПЭГ-ИФН2α, отмечалось значительное снижение в сыворотке крови HDV RNA в сравнении с пациентами на монотерапии Адефовиром. Кроме того, HDV RNA не определялась после окончания терапии в группе пациентов, получавших ПЭГ-ИФН-2α (27%). Комбинация ПЭГ-ИФН-2α с Адефовиром привела к снижению HBsAg в сыворотке крови лишь на 1,1 log10 после 48 недель терапии и не привела к увеличению УВО в сравнении с пациентами, получавшими только ПЭГ-ИФН-2α.
Таким образом, исследование HIDIT-1 показало значимую противовирусную эффективность ПЭГ-ИФН-2α в отношении HDV более чем у 40% пациентов, причём у 25% из них был достигнут УВО на 48-й неделе лечения. Адефовир не оказал влияния на снижение уровня HDV RNA; его применение необходимо только для пациентов с выраженной репликацией HBV.
Комбинированная терапия ПЭГ-ИФН-2α + аналог нуклеозидов обладает преимуществом в сравнении с монотерапией ингибиторами обратной транскриптазы (ИОТ) в снижении сывороточного уровня HBsAg у HDV-инфицированных пациентов с активной репликацией HBV.
В июне 2009 г. стартовало второе исследование оценки эффективности ПЭГ-ИФН-2α в сочетании с ИОТ (HIDIT II), окончание которого запланировано на май 2017 г. Пациенты с хроническим гепатитом D (70 человек) будут получают ПЭГ-ИФН-2α (180 мкг) в комбинации с Тенофовиром (245 мг), а группа сравнения — ПЭГ-ИФН-2α (180 мкг) в сочетании с плацебо.
Новое направление в терапии хронического гепатита D — разработка препаратов, ингибирующих связывание HDV и HBV. Так, Мирклудекс Б — первый разработанный ингибитор связывания HDV и HBV. Сегодня это единственный представитель нового класса молекул, обладающих активностью против HDV и HBV.
Предполагаемый механизм действия данного препарата заключается в его способности прочно связываться со специфическими (однако до сих пор окончательно не изученными) рецепторами к HBV, расположенными на поверхности гепатоцитов, что не позволяет вирусным частицам проникать внутрь клетки и, как следствие, предотвращает распространение инфекции. Подобный механизм действия предоставляет возможность разрешить две наиболее важные медицинские задачи: обеспечить продолжительную эрадикацию HBV и предотвратить развитие гепатита D.
К концу 2011 г. были проведены доклинические исследования безопасности разрабатываемого препарата, а также оценка его противовирусной эффективности на in vitro и in vivo моделях. В in vivo модели с трансплантированными гепатоцитами, чувствительными к заражению HBV, применение препарата полностью предотвращало развитие гепатита В. В начале 2012 г. завершилось клиническое исследование Ia фазы, которое показало безопасность и хорошую переносимость препарата. Планируется проведение клинических исследований Ib-IIa фазы у пациентов с хроническим гепатитом В и хроническим гепатитом D.
Кроме того, в настоящее время исследуется вторая группа лекарственных средств, влияющих на процессы посттрансляционной модификации антигенов HDV, в частности на процессы прениляции, т.е. модификации цистеинового остатка на С-конце молекулы L-HDVAg, которая усиливает липофильные свойства и обеспечивает устойчивую связь нуклеокапсида HDV с оболочкой (HBsAg) вируса. Несомненна перспективность данного направления для будущей противовирусной терапии хронического гепатита D.
Дельта-инфекция и трансплантация печени
Трансплантация печени является единственным методом терапии для пациентов с терминальной стадией заболевания печени, гепатоцеллюлярной карциномой в отсутствие внепечёночных метастазов, а также для больных с фульминантным гепатитом при ко-инфекции HDV/HBV или при суперинфекции HDV.
Пациенты, хронически инфицированные HBV и HDV, имеют меньший риск повторного появления HBsAg в посттрансплантационном периоде и лучшую выживаемость, чем пациенты, инфицированные только HBV.
При многофакторном анализе показано, что независимыми предикторами более низкого риска повторной HBV-инфекции после трансплантации являются HDV-инфекция, отсутствие активной репликации HBV (отрицательный результат выявления HBV DNA и HBeAg в сыворотке крови до пересадки), острой печёночной недостаточности и длительное введение иммуноглобулина к HBV (HBIg).
Напротив, наличие гепатоцеллюлярной карциномы или рецидив гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени, а также сопутствующая ВИЧ-инфекция относятся к главным факторам реинфекции HBV и HDV.
Тем не менее, пациенты c дельта-инфекцией остаются группой риска повторного инфицирования как HBV, так и HDV. В европейском многоцентровом исследовании риск повторной HBV-инфекции в течение трёх лет у пациентов, длительно получающих HBIg, составил 70% и 17% соответственно у HBV- и HDV-инфицированных пациентов.
Выживаемость пациентов после трансплантации печени по поводу цирроза печени HBV и цирроза печени HDV достигала 48 и 85% соответственно. В когорте 76 пациентов с циррозом печени в исходе HDV, длительно получающих HBIg, показатель 5-летней выживаемости после трансплантации печени достигал 88%, а повторное выявление HBsAg наблюдалась у 10% пациентов.
Европейским реестром по пересадке печени показано, что 5-летняя выживаемость составила 89% у пациентов с циррозом печени HDV и 86% — у пациентов без гепатоцеллюлярной карциномы, а 10-летняя выживаемость — 78 и 73% соответственно.
Показатель выживаемости пациентов зависит от предотвращения реинфекции HBV и HDV после трансплантации печени или замедления прогрессирования заболевания при наличии его рецидива. Использование мощных противовирусных препаратов в отношении HBV ещё более снижает риск HBV/HDV-реинфекции.
Значительный прогресс в лечении хронического гепатита В пришёл с началом применения высокоэффективных и хорошо переносимых аналогов нуклеозидов против HBV, таких как Ламивудин и Адефовир, что в сочетании с HBIg позволило снизить риск повторного инфицирования на 10% в первые 2 года после трансплантации. Сочетание HBIg с Ламивудином является «золотым стандартом» профилактики рецидива инфекции.
Сегодня применение низких доз HBIg в комбинации с мощным аналогом нуклеозида (Энтекавир) является наиболее экономически эффективной профилактикой реинфекции. У больных с дельта-инфекцией данная стратегия оправдана при наличии исходно активной репликации HBV. Кроме того, учитывая быстрое формирование лекарственной устойчивости HBV к Ламивудину, предпочтительно использование препаратов с высоким генетическим барьером, высокоэффективных в отношении HBV (Энтекавир, Тенофовир или их комбинация).
С целью контроля возможного риска реинфекции HBV и HDV, появления лекарственной резистентности HBV у реципиентов печени должны определять HBsAg и HBV DNA каждые 3 месяца, HDV RNA — каждые 6 месяцев.
Профилактика инфицирования HDV
В настоящий момент единственным методом защиты от инфицирования HDV является вакцинопрофилактика против гепатита В. Для проведения вакцинации против гепатита В в РФ зарегистрированы следующие препараты.
- Вакцина против ГВ рекомбинантная, дрожжевая, жидкая – Комбиотех – Россия
- Вакцина против ГВ рекомбинантная – Вирион – Россия
- Вакцина дрожжевая рекомбинантная Энджерикс В – ГлаксоСитКляйн-Биомед – Россия
- Н-В-Vax-II – Мерк, Шарп, Доум – США
- Шанвак-В – Шанта Биотекникс ПТВ Лтд – Индия
- Эбербиовак В – Эбер Биотек – Куба
- Регевак В – Биннофарм – Россия
- Бубо-М – дифтерийно-столбнячно-гепатитная В вакцина – Комбиотех – Россия
Схемы вакцинации против гепатита В
Разработаны различные схемы вакцинации против гепатита В: стандартная, быстрая и экстренная. Протективный уровень anti-HBs, принятый в РФ, составляет 10 мМЕ/мл.
- Стандартная: 0, 1, 6 месяцев. При этой схеме удаётся получить максимальную частоту и уровень поствакцинальных антител.
- Быстрая: 0, 1, 2, 6 (12) месяцев — 4 введения вакцины. В этом случае происходит быстрая выработка антител. Применяют при вакцинации лиц из групп риска заражения ГВ.
- Экстренная. 4 введения вакцины с укороченными интервалами между введениями: 0, 7, 21 сутки. Ревакцинация через 12 месяцев. Применяют в экстренных ситуациях (при подготовке к оперативным вмешательствам, при выезде в гиперэндемичные районы).
Заключение
Гепатит D — серьёзная медико-социальная проблема. Главными факторами, влияющими на распространённость дельта-инфекции, являются процессы глобализации и миграции населения.
Постановка диагноза гепатита D — непростая задача, требующая понимания сложной структуры и особенностей репликации HDV. Необходимо обязательное включение определения anti-HDV у всех HBsAg-позитивных пациентов.
При хронической дельта-инфекции эффективность ИФН-2α и ПЭГ-ИФН-2α не может считаться достаточной (25–27%). Аналоги нуклеозидов вообще неэффективны в отношении HDV. Требуются дальнейшие исследования новых противовирусных средств (ингибиторов связывания HDV и HBV и др.).
Вакцинация против гепатита В, по-прежнему, остаётся единственным и доступным методом профилактики инфицирования HDV.
Т.В. Кожанова, Л.Ю. Ильченко, М.И. Михайлов
2014 г.