Сейчас уже ни один врач не представляет себе, как лечить тяжелого пациента без проведения инфузионной терапии. Инфузионная терапия — это не только внутривенное введение инфузионных растворов и лекарственных средств для лечения определенной патологии, а целая система общего воздействия на организм. Объемы инфузии в интенсивной терапии (ИТ) могут достигать нескольких литров в сутки и зависят от цели ее назначения.
Основная задача ИТ — восстановление объема циркулирующей крови (ОЦК) при кровопотерях, обезвоживании, коррекция ОЦК при шоках и других патологических состояниях, сопровождающихся гиповолемией, а также обеспечение нормальной микроциркуляции в тканях, нормализация кислородно-транспортной функции крови.
Не менее важная задача, а иногда и выступающая на первое место — регулирование кислотно-щелочного статуса (КТЦС), осмолярного давления крови, восстановление электролитного баланса. Есть и другие задачи, которые ставятся перед ИТ, они определяют, что входит в ИТ, какие растворы используются в каждом отдельном случае.
В настоящее время складывается ситуация, при которой постоянное появление новых сред и недостаточная информированность врачей об их терапевтических свойствах затрудняют рациональный выбор этих сред. Поэтому в повседневной практике часто действует порочное правило: если не знаешь, что капать, — капай глюкозу пополам с физиологическим раствором.
При этом зачастую, назначая как бы проверенные годами препараты, врач не задумывается о последствиях своих назначений, не задается вопросом, а есть ли универсальные инфузионные среды? Какой раствор может претендовать на звание универсального? Какими качествами он должен обладать, чтобы решать возложенные на ИТ задачи?
Инфузионный раствор в идеале должен не оказывать негативного эффекта на прогноз заболевания, обладать удовлетворительной фармакокинетикой, не накапливаться в тканях, не оказывать отрицательного эффекта на электролитный состав плазмы, КЩС, не обладать негативными эффектами на гемостаз и иммунную систему, должен быть дешевым, экономически выгодным в производстве и доставке, легко храниться и иметь длительный срок годности.
Следует сразу отметить, что на текущий момент не существует ни одного инфузионного раствора, удовлетворяющего данным требованиям. А если так, то какие среды хотя бы по ряду параметров приближаются к понятию «идеал»?
Немного о равновесии
Нормально функционирующий организм можно представить как единую, автономно регулируемую равновесную систему, где устойчивость процессов приводит к относительному постоянству гомеостаза.
Одной из форм такого равновесия является баланс между кислотами, способными отдавать Н+-ион, и щелочами, присоединяющими Н+-ион. Постоянство среды находится в достаточно узких пределах, балансируя вокруг значения pH 7,4. Механизм регуляции pH биологической среды сложен, одним из его основных звеньев является ряд буферных систем крови, которые сохраняют значение pH внутренней среды в допустимых границах.
Так как в основе регулирования КЩС наибольшее значение отдается системе бикарбонатного буфера, способом описания этих процессов в клинической практике является уравнение Хендерсона — Хассельбаха:
pH = pKa + lg (С соль/С кислота)
С помощью этого уравнения можно оценить любую из его переменных, если известны две другие. Так, эквивалентная, или нормальнаяСHCO3– и СH2CO3 в плазме крови составляет в норме ~26 и 1,3 мэкв/л соответственно (CH2CО3 = S • РСО2). Константа диссоциации (слабой) угольной кислоты рКа = 6,1. Для таких данных можно вычислить, что значение pH плазмы крови будет 7,4.
Большой спектр патологических состояний вызывает нарушения КЩС как в сторону снижения pH (ацидоз), так и в сторону его повышения (алкалоз). Уравнение Хендерсона — Хассельбаха достаточно логично описывает процесс формирования патологического состояния, и согласно ему, под метаболическим ацидозом понимают первичное снижение НСО3- в плазме крови.
Это состояние может развиться в следующих трех ситуациях:
- связывание НСО3- сильными нелетучими кислотами;
- чрезмерные потери НСО3- через ЖКТ или почки;
- быстрое введение не содержащих НСО3- (или донаторов НСО3-) растворов.
Ключом к пониманию формирования метаболического ацидоза служит такое понятие, как анионная разница (АР) — разница между концентрациями основных измеряемых анионов и катионов. В норме анионная разница равна 12 (9-15) ммоль/л. Вычислить ее можно по формуле:
AР = [Na+] — ([Cl–] + [HCO3–])
При патологических состояниях в клинике интенсивной терапии у пациентов на фоне гипоксии и циркуляторных нарушений происходит накопление нелетучих кислот (лактат, кетокислоты), сопровождающееся нарастанием концентрации ионов водорода и снижающее концентрацию НСО3-. За счет снижения концентрации НСО3- увеличивается анионная разница.
В случае развития метаболического (гиперхлоремическою) ацидоза с нормальной анионной разницей дефицит НСО3- вызывает выраженное повышение содержания хлоридов, что позволяет удержать анионную разницу на нормальном уровне. Основной механизм развития такого состояния — потери ионов бикарбоната. В случае введения изотонического солевого раствора — это снижение концентрации бикарбоната за счет увеличения объема плазмы. И данное расстройство рассматривается как гиперволемический ацидоз, связанный с дефицитом основного объема на фоне повышения концентрации хлоридов.
Однако в поддержании внутреннего равновесия принимают участие и другие буферные системы, независимо регулирующие pH плазмы. Внутриклеточные эритроцитарные и межклеточные буферы вышеприведенное уравнение Хендерсона — Хассельбаха в учет не берет, хотя они играют важную роль в формировании кислотно-щелочного равновесия и, следовательно, должны быть учтены, в особенности, когда речь идет о инфузионной терапии.
Предложенная канадским физиологом Р.А. Stewart (1983) математическая модель кислотно-основного гомеостаза учитывает, что основными (независимыми) факторами, определяющими концентрацию протонов водорода, являются СО2, слабые кислоты и разница сильных ионов (РСИ).
РСИ представляет собой разность зарядов между сильными катионами (натрий, калий, магний и кальций) и анионами (хлорид, сульфат, лактат и другие) плазмы, и сумма всех отрицательных зарядов слабых кислот плазмы (Аtot) представляет собой общую концентрацию стабильных буферов, альбумина, глобулинов и фосфата.
РСИ не случайно является независимой переменной. Сильные ионы не изменяются в процессе каких-либо реакций в системе. Ни один из этих ионов не образуется и не поглощается. Все они поступают извне и контролируются внешними механизмами. Если рассматривать только основные измеряемые сильные ионы, можно рассчитать очевидную разницу сильных ионов — РСИ (apparent, очевидная разница):
РСИа = (Na+ + K+ + Ca++ + Mg++) – (Cl– + лактат–)
Обычные значения РСИ составляют от 40 до 42 мэкв/л. Поскольку основную часть РСИ составляют Na+ и Cl–, то РСИ можно упрощенно представить в виде их разности. Натрий четко регулируется организмом, так как он определяет тоничность, поэтому основную роль в изменении РСИ и, следовательно, внеклеточного pH играет Cl–.
Касательно Аtot альбумин является наиболее важным белком, его количество не регулируется кислотно-щелочной системой, а зависит от коллоидного осмотического давления и осмолярности внеклеточного пространства в печени, являющихся первичным фактором, который контролирует скорость образования альбумина. Фосфаты составляют только 5 % от всего количества Аtot, из этого следует, что значение Аtot в плазме определяется в основном альбумином.
Инфузия простых растворов и КЩС
В повседневной практике мы постоянно сталкиваемся с инфузионной терапией, часто необдуманно используя инфузионные среды. Становится очевидным, что на pH крови во время проведения инфузионной терапии больше влияет PCИ инфузируемого раствора, а не его pH.
В 0,9% NaCl РСИ = 0, так как Na+ = Cl– =154 мэкв/л. При инфузии больших объемов растворов с РСИ = 0 происходит два одновременных процесса: снижение РСИ плазмы и разведение (снижение) Аtot. Так как РСИ плазмы — положительная величина, то его снижение сопровождается увеличением количества отрицательно заряженных ионов. Для достижения электронейтральности при избыточном отрицательном потенциале увеличивается концентрация Н+ (или уменьшается HCO3-), возникает метаболический ацидоз.
В свою очередь, разведение Аtot (слабых кислот) плазмы формирует метаболический алкалоз, но так как сильные ионы больше влияют на pH, чем слабые кислоты, в итоге формируется гиперхлоремический метаболический ацидоз (ГХМА). Несколько литров 0,9% NaCl, введенного внутривенно в течение нескольких часов, достоверно вызывают гиперхлоремию, связанную с метаболическим ацидозом с нормальной анионной разницей.
В подтверждение вышеприведенным теоретическим выкладкам формирование гиперхлоремического метаболического ацидоза при использовании 0,9% NaCl в качестве базисного раствора было продемонстрировано в ряде клинических исследований как у здоровых добровольцев, так и у различных групп хирургических больных.
Клинические исследования B.I. Mirza и B.L. Jaber показали, что периоперационное использование раствора NaCl приводит к развитию значительной гипобикарбонатемии и гиперхлоремии. При этом указывалось на гиперхлоремию как основную причину развития ацидоза, так как реальная величина развивающегося дефицита HCO3- превышала расчетный дефицит HCO3-, полученный с учетом вводимого объема раствора, т.е. обусловленный дилюцией.
Такие растворы, как глюкоза, маннитол, не содержат в своем составе сильные ионы и имеют РСИ = 0. Инфузия таких растворов снижает внеклеточный РСИ и независимо от уровня хлоридов сдвигает КЩС в сторону ацидоза.
Экспериментальное исследование 1966 года S. Asano с соавторами, в котором введение безэлектролитных растворов 5% глюкозы и маннитола приводило к такому же сдвигу pH, что и введение изотонического раствора натрия хлорида, используется в работах W. Lang и R. Zander в качестве аргумента в пользу значимости разведения бикарбоната в патогенезе ятрогенного ацидоза. Кроме того, часть больных имеет предсуществующие метаболические нарушения, и любое дополнительное напряжение в системе КЩС чревато декомпенсацией.
Поскольку результаты последующих исследований, касающихся развития ацидоза при использовании изотонического раствора NaCl либо растворов гидроксиэтилкрахмала (также содержащих избыток хлора), интерпретировались с позиции теории Стюарта, это приводило к преувеличению роли гиперхлоремии и недооценке собственно дилюционного эффекта в развитии ацидоза.
В подтверждение этого тезиса обычно приводится работа Т. Morgan с соавторами, где показано, что соблюдение соотношения натрия и хлора, обеспечивающее РСИ до 24 мэкв/л, позволяет избежать влияния на pH крови. Таким образом, в гипотетическом идеальном растворе должно присутствовать катионов — 154 ммоль/л, анионов (в основном за счет хлоридов) — 130 ммоль/л и носителей резервной щелочности — 24 ммоль/л.
Гиперхлоремический метаболический ацидоз
Современные руководства по ведению критических пациентов «Intravascular Volumetherapyin Adult. Guidelines from the Association of the Scientific medical societies in Germany» (2016), «Intravenous fluid therapy in adults in hospital», «NICE clinical guideline» (2016), «Intravenous fluid therapy in children and young people in hospital» (2015), «International guidelines for management of severe sepsis and septic shock» (2013— 2016) не рекомендуют применять рутинно изотонический солевой раствор для волемической поддержки у пациентов в отделениях интенсивной терапии. С чем это связано?
В своих работах C.S. Wilcox (1986) и J.A. Kellum (2005) сообщают, что в эксперименте при воспроизведении ГХМА возникают осложнения, такие как вазодилатация, почечная вазоконстрикция и усиление системного воспалительного ответа.
Из клиник N.J. Wilkes (2001) и T.J. Morgan (2005) сообщают о развитии у больных с ГХМА таких симптомов, как задержка мочи, абдоминальный дискомфорт, тошнота и рвота.
Wilkes (2001) и O’Malley (2005) публикуют данные о снижении мочеотделения, что связывается с хлоридиндуцированной почечной вазоконстрикцией вследствие снижения концентрации ренина у пациентов после трансплантации почек. Кроме того, у пациентов отмечалось более значительное повышение концентрации калия и более выраженный ацидоз.
Изменения гемодинамики в клубочках, перераспределение почечного кровотока, микроциркуляторная дисфункция и системный воспалительный ответ в совокупности приводят к нарушению функции почек, даже при сохраненном или увеличенном почечном кровотоке. Если у пациента уже имеется почечный канальцевый или гиперхлоремический ацидоз вследствие потерь кишечного содержимого, инфузия изотонического NaCl может существенно усугубить состояние.
В «The management of diabetic ketoacidosis in adults» (September 2013) гиперхлоремический ацидоз трактуется как следствие инфузии больших объемов NaCl 0,9%, которые могут привести к почечной вазоконстрикции и стать причиной олигурии. Возмещение потерь жидкости при помощи 0,9% NaCl у пациентов с кетоацидозом замедляло коррекцию дефицита оснований по сравнению с использованием сбалансированных растворов.
Также сообщалось, что у пациентов, которым проводились экстренные абдоминальные операции, использование 0,9% NaCl привело к увеличению летальности (5,6 % против 2,9 % при использовании сбалансированных растворов, Р < 0,001) и увеличению количества осложнений: острой почечной недостаточности (ОПН) с необходимостью почечнозаместительной терапии (ПЗТ), трансфузий крови и электролитным нарушениям (33,7 % против 23 % при использовании сбалансированных растворов, Р < 0,001), а также к увеличению риска инфекционных осложнений. Отказ от использования больших доз хлоридсодержащих растворов снижал риск развития ОПН и потребность в проведении ПЗТ. Гиперхлоремия увеличивает 30-дневную летальность, являясь ее независимым предиктором.
О развитии коагулопатии на фоне гиперхлоремии после инфузии простых кристаллоидов сообщают J.H. Waters и G. Martin — у больных, прооперированных по поводу аневризмы аорты. ГХМА в экспериментах по сепсису у крыс показал свои провоспалительные свойства, вызывая дозозависимое увеличение экспрессии цитокинов (TNF-a, IL-6, IL-10).
Что же касается экономической составляющей, как считают зарубежные авторы, использование 0,9% NaCl ведет к увеличению расходов на лечение по сравнению с использованием сбалансированных инфузионных растворов вследствие развития гиперхлоремического ацидоза и увеличения количества дополнительных анализов, необходимых для адекватной коррекции данного состояния.
Где искать резерв
Чтобы избежать расстройств КЩС, необходимо, чтобы РСИ плазмы снижалась только до уровня, достаточного для противодействия эффекту разведения кислот, иными словами, достаточного для компенсации дилюционного ацидоза и поддержания изопротонемии.
Таким образом, РСИ сбалансированного кристаллоидного раствора должна быть меньше, чем РСИ плазмы, но больше нуля. Экспериментальным путем установлено, что идеальная РСИ раствора должна составлять 24 мэкв/л. То есть 24 мэкв ионов Cl– в растворе должны быть заменены на соответствующее количество OH–, HCO3–.
Поскольку бикарбонат с трудом можно поддерживать в стабильном состоянии в обычных инфузионных растворах или хранить во флаконах, в большинстве растворов он был заменен так называемыми предшественниками бикарбоната. Кроме того, бикарбонат натрия нельзя использовать в инфузионных растворах, содержащих кальций, или смешивать с ним, поскольку быстро образуется осадок карбоната кальция.
Исходя из этого, ГХМА можно предотвратить, используя адекватные концентрации предшественников бикарбоната — метаболизируемых анионов, носителей резервной щелочности для замещения НСО3-.
Таким образом, вопрос о необходимости включения носителя резервной щелочности в состав базисного электролитного раствора не должен вызывать сомнений, предметом дискуссии может быть лишь природа и количество этого носителя.
Такой подход особенно оправдан у больных, находящихся в критических состояниях, поскольку они, с одной стороны, требуют введения больших объемов жидкости, а с другой — имеют сниженные возможности компенсации кислотно-основных сдвигов (гиповентиляция, снижение буферной емкости вследствие гипоальбуминемии и т.д.).
Как известно, исторически первым носителем резервной щелочности в составе сбалансированного раствора стал лактат. На сегодняшний день, несмотря на достаточно большое разнообразие растворов, в составе которых имеются метаболизируемые основания, в 19-м Списке основных лекарственных средств ВОЗ (апрель 2015) в пункте 26.2 указывается, что единственным рекомендуемым носителем резервной щелочности в составе инфузионных сред является лактат натрия.
Лактат является сильным ионом, поэтому в лактатсодержащих растворах реальная РСИ равна нулю, однако in vivo эффективная РСИ в сбалансированных лактатсодержащих растворах имеет положительную величину, что связано с быстрым печеночным метаболизмом лактата после введения.
В процессе основного обмена миокард, мышцы, мозг, слизистые оболочки кишечника и эритроциты производят примерно 1 ммоль лактата на 1 кг массы тела в час, и более половины этого количества метаболизируется в печени.
Как следует из формулы СH3 — CHOH — COONa + 3O2 → 2CO2 + 2H2O + NaHCO3, для окисления лактата необходим кислород и на метаболизм каждого моля лактата используется 3 моля О2. У здоровых добровольцев, которым давали болюс 330 ммоль лактата, происходило увеличение расхода О2 почти на 30 %, и это в основном благодаря увеличению потребления кислорода в печени (почти 30 %) и мышцах (более 40 %).
В эксперименте было показано, что максимальная скорость метаболизма лактата может приближаться к 450 ммоль/ч. Около 20 % вырабатываемого лактата используется в процессе глюконеогенеза, а приблизительно 80 % — окисляется.
Экзогенно поступающий лактат, до 70 % от общего количества, может использоваться в качестве субстрата для глюконеогенеза. Из-за того, что до 70 % экзогенного лактата подвергается глюконеогенезу после превращения в пируват (часть цикла Кори), могут иметь место нарушения гомеостаза глюкозы, особенно у пациентов с сахарным диабетом. Оставшиеся 30 % лактата превращаются в цикле Кребса в ацетил-КоА с последующим образованием СО2.
У пациентов при отсутствии тяжелых нарушений функции печени назначение L-лактата в количестве до 100 ммоль/час (около 4 литров раствора Рингера лактата в час) не вызывает увеличения лактата плазмы.
Лактатные сбалансированные растворы — альтернатива простым средам
Одними из наиболее известных коммерческих сбалансированных растворов являются инфузионные среды, выпускаемые под названиями «Рингера лактат» и «Раствор Хартмана».
Они содержат 28 ммоль/л лактата, что в отсутствие дисфункции печени определяет РСИ = 27 мэкв/л. РСИ раствора имеет более высокое значение, чем необходимо, но тем не менее эффективно нивелирует или даже устраняет обусловленный инфузией метаболический ацидоз без развития клинически значимого алкалоза.
В лечении диабетического кетоацидоза лактатные растворы эффективны для профилактики возникающего в процессе лечения ацидоза с нормальной анионной разницей (ГХМА).
Растворы на основе лактата натрия, несмотря на почти 100-летний срок со дня изобретения, продолжают быть востребованными в повседневной медицинской практике. В США фармацевтическая компания Baxter Healthcare производит Рингера лактат, Рингера лактат с 5% глюкозой, раствор Хартмана, раствор Хартмана с 5% глюкозой, модифицированный раствор Хартмана.
Раствор Хартмана и Рингера лактат производятся компанией «В. Braun Melsungen AG» (Германия), «Hospira» («Pfizer»), INC. USA выпускает Ионостерил (помимо лактата в составе присутствуют фосфаты и Mg++), Рингера лактат и Hextend (6% раствор гидроксиэтилкрахмала на основе лактатного раствора).
Югославская фармфирма «Hemofarm A.D.» производит раствор Хартмана. ЗАО «Инфузия» (Украина) предлагает лактатные растворы — раствор Хартмана магниевый и безмагниевый, раствор Дарроу.
Лактатный буфер используется производителем фармпрепаратов из Германии «Fresenius Kabi Deutschland GmbH» в составе 3% раствора желатина Гелоплазма баланс. В Белоруссии компания СП ООО «ФармЛенд» изготавливает Рингера лактат, раствор Хартмана и раствор Лактосол.
Сложный раствор натрия лактата известен также под коммерческими названиями «Раствор Биеффе» (Lactated Ringer’s Hartman’s) и «Рингера Лактат Виафло» (Ringer Lactate Viaflo), производитель «Bieffe Medital» (Испания).
Необходимость клинического использования сбалансированных растворов с резервной щелочностью (имеющих высокий РСИ > 24 мэкв/л) на основе лактата нашла отражение в современных руководствах по ведению критических пациентов и инфузионной поддержке в отделениях интенсивной терапии. До сих пор ВОЗ считает лактат натрия единственным веществом для создания комбинированных инфузионных сред с носителем резервной щелочности.
Рингера лактат с высоким уровнем доказательной базы в руководстве по внутривенной инфузии у взрослых пациентов (2016) рекомендован для проведения инфузионной внутривенной поддержки с целью предупреждения развития ГХМА. Такого же мнения придерживаются авторы руководств по инфузионной терапии у взрослых и детей при сепсисе, а также у хирургических пациентов (British Consensus Guidelines on Intravenous Fluid Therapy for Adult Surgical Patients (2012)).
В рекомендациях для оказания помощи в военных условиях (USA) при геморрагическом шоке из кристаллоидных растворов предпочтительно рекомендуется использовать лактатный Рингер в связи с низкой себестоимостью и доступностью во многих странах.
Соколов А.С., Коршунов А.В., Рустамова В.С., Чернов О.А.
2017 г.