Анестезиологи обычно весьма поверхностно осведомлены о периоперационном воздействии табакокурения. Хотя существует некоторое количество публикаций, в которых хоть в какой-то мере отражается взаимовлияние фармакологических препаратов и никотина, специфические нюансы подобного взаимовлияния при анестезии известны еще меньше.
В данном обзоре представлены аспекты, имеющие клиническую значимость для анестезиолога, а также и попытки их объяснить. Недавние достижения в понимании биотрансформации лекарств, включая и создание оптимальной классификации печеночных энзимов, позволяют лучше понять взаимодействие лекарств и составляющих табачного дыма, а также предсказать подобное взаимодействие никотина с вновь появляющимися препаратами.
Сигаретный дым представляет собой сложную комплексную смесь вазоактивных субстанций, включающую никотин и обильное количество токсических углеводородов, часть из которых являются сильными раздражителями и канцерогенами. Периоперационное влияние курения описано в некоторых обзорах, достаточно хорошо знакомых анестезиологам.
Хотя сигаретный дым состоит из большого количества компонентов, литературные данные о фармакологических последствиях курения в основном рассматривают только влияние никотина. Недавние научные открытия пролили свет на биотрансформацию множества компонентов сигаретного дыма и объяснили механизмы их взаимодействия с лекарственными препаратами, многие из которых имеют отношение к анестезии. В данном обзоре представлены последние данные литературы о прямом и непрямом влиянии курения на анестезию.
Хотя большое число правительств стремится к уменьшению потребления табака, привязанность к никотину остается одной из самых значимых причин заболеваемости как в Соединенном Королевстве Великобритании и Северной Ирландии, так и в других странах. В 2005 г. в США курили 24 % мужчин и 18 % женщин, а в Соединенном Королевстве в 2006 г. — 23 % мужчин и 21 % женщин. Количество курильщиков за последние 30 лет снизилось. Однако в некоторых социальных группах (школьники) оно выросло на 35 %.
Несмотря на уменьшение количества курильщиков и увеличение количества некурящих зон в Соединенном Королевстве, пассивное курение является причиной 1⁄5 всей смертности людей в возрасте от 20 до 64 лет. От пассивного курения умирает около 8000 человек старше 65 лет. В США каждый год от связанных с курением заболеваний умирает 440 000 человек.
Заболевания, которые связаны с курением, являются мультифакторными и возникают из-за действия большого количества вдыхаемых химических агентов. Детальное изучение характеристик составляющих табачного дыма наряду с исчерпывающей современной реклассификацией метаболических энзимов печени позволили пролить свет на механизмы влияния курения на широкий спектр препаратов. В данном обзоре отображены варианты взаимодействия составляющих табачного дыма с энзимами печени, а также и другие необъяснимые ранее взаимодействия, например, влияние этих составляющих на фармакокинетику миорелаксантов.
Составляющие табачного дыма
В табачном дыме выделено около 4800 индивидуальных составляющих. Наряду с известными никотином и окисью углерода, чье фармакологическое влияние хорошо известно, существуют оксиды азота, летучие альдегиды, эфиры, токсичные цианиды водорода.
Также известно, что конденсат сигаретного дыма содержит широкий спектр канцерогенных субстанций, которые сами по себе обладают известными интересными фармакологическими свойствами. Эти субстанции известны как полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) и являются продуктами неполного сгорания органического материала, такого как древесина, нефть, табак и уголь. Примерами данных субстанций служат нафтален, фенантрен, антрацен, бензантрацен, пирен, бензпирен, бензофлуорантен.
За последние годы исследователи обратили свой пристальный взор именно на ПАУ вследствие их канцерогенного потенциала и сильного воздействия на печеночный цитохром Р450. Данная система энзимов является первой линией защиты от инородных субстанций, которые могут быть весьма вредными.
Биотрансформация ксенобиотиков
Все инородные субстанции, которые попадают в дыхательные пути или ЖКТ, включая лекарственные препараты и составляющие еды (ксенобиотики), метаболизируются энзимами. Они располагаются преимущественно в печени и делают вышеописанные субстанции более водорастворимыми. Такие энзимы делятся на энзимы Фазы 1 и Фазы 2. Энзимы Фазы 1 представляют собой энзимы цитохрома Р450, превращающие эти субстанции в водорастворимые. Изоэнзимы цитохрома Р450 (CYP) — семейство гемопротеинов, являющихся конечными оксидазами смешанной системы оксидазы на мембране эндоплазматического ретикулума.
Настоящая система номенклатуры для различных CYP-изоэнзимов представляет собой трехуровневую классификацию. Число и заглавная буква обозначают порядок аминокислот, а последнее число означает индивидуальный энзим, например, CYP3A4. Буквы курсивом означают ген, который кодирует энзим. В животном мире выделено более 270 семейств CYP. У человека выделяют 43 подсемейства и 57 индивидуальных энзимов, каждый из которых кодируется своим собственным геном.
Мультиэнзимная система цитохрома Р450 расценивается как адаптационный ответ на влияние токсических и нетоксических субстанций, приводящий к выработке конкретной реакции на специфический токсин. В большинстве случаев это полезная реакция, но она может привести к формированию фармакологически активной и даже канцерогенной субстанции.
У человека выделяют около 30 CYP-энзимов, отвечающих за метаболизм препаратов. Они относятся к семействам 1-4. Было подсчитано, что 90 % окисления препаратов обеспечивается 6 основными энзимами: CYP 1A2, 2C9, 2C19, AD6, 2E1, 3A4. CYP3A4 находится не только в печени, но и в стенке кишечника, что обеспечивает первичную защиту. Препараты, которые действуют на ЦНС, за исключением летучих препаратов, метаболизируются этими энзимами. Сигаретный дым влияет на CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1.
Семейство CYP1A состоит из двух энзимов — 1А1 и 1А2. CYP1A1 вырабатывается печенью не в полном объеме. Его также обнаруживают в легких, молочных железах, плаценте и лимфоцитах. Он инактивирует проканцерогены и стимулируется ПАУ. Существует связь между активностью CYP1A1 и риском развития рака легких.
Процесс водорастворения ингалированных ксенобиотиков продолжается во II фазу метаболизма. Этот процесс объединяет реакции сопряжения, которые возникают в цитозоле клеток (часть цитоплазмы за пределами органелл). Хотя считается, что фаза I предшествует фазе II, это происходит не всегда. Реакции II фазы могут предшествовать фазе I, если в них участвуют диаметрально противоположные субстраты. Соединение полярных составляющих возникает вследствие ряда реакций, в которые входят сульфотрансферазы (SULT), N-ацетилтрансферазы (NAT-1/2), метилтрансферазы, такие как тиопуринметилтрансфераза (TPMT), глутатионтрансфераза (GST), и наиболее часто — глюкуроназилтрансферазы.
Индукция энзима и сигаретный дым
Молекулярный механизм индукции энзима химическим веществом изучен достаточно хорошо. ПАУ являются сильными индукторами CYP1A1 и 1A2. Индукция CYP1A1 включает в себя взаимодействие химического элемента или лиганда, в данном случае ароматический углеводород, с гидрофобным цитозольным рецептором, который называется рецептор Ah (ароматический углеводород), и транслокацию комплекса лиганд-рецептор в ядро.
В ядре данный комплекс связывается с ядерным транслокатором рецептора Ah (Arnt). Комплекс AhR-Arnt действует как фактор транскрипции, который связывается со специфическим ксенобиотическим элементом ответа (XREs). Данный элемент формирует часть последовательности действия гена, который кодирует энзим. Дальше синтез нового протеина регулируется через транскрипцию мРНК. Новый CYP полностью формируется при связи с гемом. Действие ПАУ на печень очень быстрое и возникает в течение 3-6 ч, достигая максимального эффекта через 24 ч. Индукция энзима зависит от возраста, типа сигарет, метода курения. У курильщиков со стажем наиболее выраженная индукция энзимов.
CYP1A1 вырабатывается преимущественно печенью. Его выработка индуцируется при курении, а также при употреблении некоторых продуктов, таких как крестоцветные овощи (кабачок, брюссельская и белокачанная капуста), а также барбекю. К препаратам, которые метаболизируются CYP1A2, относятся теофиллин, имипрамин, парацетамол и фенацетин. Изменение активности CYP1A2, например, при курении, могут вызывать нарушения в потребности теофиллина у астматиков и галоперидола у психиатрических больных. Курение также влияет на метаболизм кофеина, что объясняет повышение толерантности курильщиков к кофеину. CYP2E1 индуцируется ПАУ и никотином.
UGT является мембраносвязывающим гликопротеином, который располагается преимущественно в эндоплазматическом ретикулуме. Несколько факторов окружающей среды также влияют на активность UGT. Контроль индивидуальных генов возникает посредством взаимодействия лиганда или субстрата и определенного количества внутриклеточных рецепторов. К настоящему времени выделено 24 гена UGT. Они вовлечены в глюкуронизацию нескольких физиологически важных субстанций, таких как стероидные гормоны, желчная кислота, ретиноиды, жирные кислоты, а также в некоторые распространенные препараты: темазепам, амитриптилин, НПВП и зидовудин. Недавно было показано, что одна из важных подгрупп (UGT2B7) может быть индуцирована ПАУ сигаретного дыма. Это может оказывать влияние на метаболизм морфина и кодеина, которые частично метаболизируются этим энзимом.
Препараты, относящиеся к анестезиологии
Действие препаратов, которые часто используются в анестезии, у курильщиков изменяется. К таким препаратам относятся миорелаксанты, опиоиды, седативные лекарства. Если говорить о летучих препаратах, то здесь нет четкой информации. Но в некоторых ситуациях усиливается метаболизм, что может приводить к повышению уровня потенциально токсических метаболитов.
Опиоиды
Известно, что в послеоперационном периоде у курильщиков повышается потребность в опиоидах. При исследовании применения морфина после холецистэктомии J. C. Glasson и соавт. обнаружили, что и курение, и алкоголь значительно влияют на потребность в петидине и морфине.
Однако механизм данного феномена плохо изучен. Возможно, что вместе с повышением метаболизма в данном механизме задействованы и другие факторы. Например, может меняться болевой порог или могут происходить фармакологические изменения. В случае морфина усиленный метаболизм вследствие индукции энзима UGT вряд ли обладает положительным действием на биодоступность морфина, т. к. его печеночный клиренс первично зависит от кровотока.
Метаболизм морфина является сложным процессом, и его метаболиты вызывают ряд вопросов. У человека выделяют 2 основных метаболита морфина: морфин-3-глюкоронид (M3G) и морфин-6-глюкоронид (M6G). Индукция UGT 2B7 повышает количество M6G. Анальгетические свойства M6G были открыты в 1970-е гг. Он в 50 раз сильнее, чем морфин. Недавние исследования показывают, что M6G значительно влияют на опиоидную анальгезию после введения морфина. Это было продемонстрировано R. T. Penson и соавт., которые показали более высокую корреляцию между концентрацией M6G и анальгезией, чем между концентрацией морфина и анальгезией. Курение влияет также и на другие опиоиды. Пациентам требуется больше пентазоцина в пери- и послеоперационном периоде. То же самое можно сказать и о декстропропоксифене.
Сигаретный дым незначительно влияет на метаболизм кодеина. Хотя J. F. Rogers и соавт. обнаружили, что в группе курильщиков при введении стандартной дозы 60 мг кодеина отмечался его повышенный клиренс. Это совпадает с данными Q. Y. Yue. CYP3A4, который индуцируется некоторыми распространенными препаратами, расщепляет кодеин до неактивного N-метил метаболита. Было высказано предположение, что анальгетический эффект кодеина возникает в I фазе (CYP2D6) деметиляции в морфин. T. B. Vree считает, что среди активных метаболитов выделяется кодеин-6-глюкуронид. Метаболизм осуществляется в основном за счет UGT и частично в I фазу превращения энзима CYP3A4 в норморфин.
Существует небольшое количество исследований о влиянии курения на новые синтетические опиоиды. T. H. Stanley и соавт. обнаружили, что у курильщиков, которые переносят артериальное шунтирование, наблюдается повышенная потребность в фентаниле, совместно с усилением побочных эффектов, таких как усиление ригидности грудной клетки и гипертензия.
Суфентанил значительно поглощается легкими (< 60 %). F. Boer и соавт. показали, что при исследовании пациентов, которые переносят сердечно-легочное шунтирование, у курильщиков наблюдается значительная секвестрация суфентанила легкими (64,6 против 38,5 %) через 10 мин после введения препарата. Такая высокая концентрация остается надолго. Считалось, что суфентанил секвестируется в липидно-макрофагальном компоненте легких. Это и наблюдается у курильщиков. Авторы отмечают, что рециркуляция может быть выше у курильщиков.
Парацетамол и НПВП
Доказательств того, что курение влияет на клинический эффект парацетамола, нет. В одном исследовании описано увеличение глюкуроновых метаболитов. То же самое можно сказать и про НПВП. Однако S. K. Garg и соавт. показали, что клиренс фенилбутазона плазмы был быстрее, а период полураспада короче.
Миорелаксанты
Два исследования показали, что курение уменьшает силу действия аминостероидных миорелаксантов. В 1996 г. S. K. Teiria и соавт. показали, что доза требуемого векурония у курильщиков была на 25 % выше, чем у некурящих пациентов. Те же результаты были показаны при исследовании рокурония, хотя недавние исследования не подтвердили эти данные. Четкого объяснения этих результатов пока нет.
Индукция энзимов печени полностью не объясняет процесс, т. к. рокуроний выделяется практически без изменений, а векуроний метаболизируется CYP3A4, на который сигаретный дым не влияет. A. I. Puura и соавт. не обнаружили разницы в блоке при применении атракурония, если последняя сигарета была выкурена за 3 ч до анестезии. Однако если период воздержания от курения превышал 10 ч, то наблюдалось усиление блока. Они сделали вывод, что чувствительность нейромышечной проводимости зависит от хронического злоупотребления табаком. Разница может быть достигнута при использовании трансдермального антиникотинового пластыря.
Возможно, что влияние на характеристики нейромышечных рецепторов для стероидных релаксантов могут быть другими. Необходимы дополнительные исследования для определения влияния курения на фармакокинетику миорелаксантов.
Местные анестетики
Доказательств влияния табака на данную группу препаратов нет. Однако ропивакаин потенциально может расщепляться под воздействием CYP1A2 и CYP3A4. Хотя и CYP1A2, и CYP3A4 играют роль в расщеплении лидокаина, мало вероятно, что индукция энзима или курение оказывают клинически значимый эффект на метаболизм лидокаина.
Теофиллин
Метаболизм теофиллина зависит от CYP1A2, и считается, что сигаретный дым оказывает на него определенный эффект. При исследовании, включавшем 28 пациентов, R. J. Powell и коллеги показали, что курильщикам требуется доза теофиллина на 50 % выше, чем для некурящих пациентов, вследствие выраженного уменьшения периода полураспада (8,3 против 5,4 ч). Токсичность теофиллина наблюдается меньше в группе курильщиков, что связывается с усилением его метаболизма.
Хотя специальных исследований по воздействию на фармакокинетику аминофиллина не проводилось, их схожий метаболизм предполагает и схожие выводы.
Метаболизм летучих анестетиков
Семейство CYP2E содержит только один энзим — CYP2E1 (ранее известный как диметилнитрозамин N-демиталаза). Этот энзим отвечает за метаболизм галогенных анестетиков: галотан, энфлуран, диэтилэфир, трихлорэтилен, хлороформ, изофлуран и метоксифлуран. Он также отвечает за расщепление множества токсинов и канцерогенов с низкой молекулярной массой, многие из которых используются в производстве очистительной индустрии: бензин, стирен, ацетон, винил хлорид, N-нитрозамины.
Некоторые из этих веществ являются проканцерогенами, которые активируются CYP2E1. Существуют половые особенности в экспрессии энзима. Ожирение также может влиять на его активность. Существуют доказательства, что CYP2E1 может служить ключевым фактором в патогенезе алкогольной болезни печени. Энзим вырабатывается и алкоголем, и никотином.
Галотан проходит биотрансформацию в печени с формированием трифлюроацетиловой кислоты (TFA), бромида и промежуточных реактивов, которые могут ацетилировать белки печени. Эти метаболиты могут влиять на антигенную структуру клеточных мембран печени, что вызывает иммунный ответ, который ведет к повреждению печени и печеночной недостаточности. Цитохром CYP2E1 является основной изоформой Р450 и катализирует этот процесс. На основании CYP2E1-заболевания E. D. Kharasch и соавт. подтвердили гипотезу о том, что специфический блокатор CYP2E1 дисульфирам может ослаблять метаболизм галотана в TFA. Более того, было показано, что специфическая индукция CYP2E1 с использованием изониазида приводит к повышению экспрессии микросомальных протеинов печени.
Было высказано предположение, что баланс между метаболической активацией CYP2E1 и детоксикацией реактивных метаболитов может быть важным фактором риска в развитии галотанового гепатита. Алкоголь также является индуктором Р4502Е1. Потребление алкоголя приводит к ускоренному метаболизму субстратов CYP2E1, включая галогенные анестетики, что оказывает схожее влияние на действие препарата. Можно логически предположить, что индукция CYP2E1 способна усиливать риск развития заболеваний печени.
Биотрансформация других часто применяемых летучих препаратов первично осуществляется CYP2E1. Описываются случаи молниеносной печеночной недостаточности после применения изофлурана. Также есть доказательства того, что применение энфлурана может быть связано с синдромом галотанподобного гепатита, что связано с действием антител на клетки печени. Этому может предшествовать предварительная сенсибилизация после применения галотана или энфлурана.
Метаболизм метоксифлурана зависит от CYP2E1 и приводит к высвобождению неорганического флуорида, который ведет к почечной недостаточности. Количество выделяемого флуорида зависит от продолжительности действия, концентрации препарата и степени метаболизма. Индукция энзима значительно повышает пиковый уровень флуорида. Степень почечной и печеночной недостаточности, в свою очередь, зависит от степени индукции энзима. Предсказать, когда степень риска начет повышаться, очень трудно вследствие отсутствия полных знаний о галотановом гепатите. Применение летучего препарата энфлурана у курильщиков связано с повышением уровня неорганических флуоридов, хотя данный уровень недостаточно высок, чтобы привести к патологии почек.
Алкоголь и курение
Существует синергизм между приемом алкоголя и курением. Хотя алкоголь первично метаболизируется алкогольдегидрогеназой, CYP2E1 расщепляет его в количестве 20 %. У животных никотин повышает экскрецию алкоголя. Повышенный уровень CYP2E1 во время приема алкоголя может объяснить повышение чувствительности людей, употребляющих алкоголь, к вредным эффектам некоторых токсинов печени, таких как парацетамол, чья предшествующая биотрансформация необходима для приобретения токсичности.
Синергетический эффект никотина и алкоголя в индукции CYP2E1 печени также объясняет усиленное выделение этанола у курильщиков и высокий процент курильщиков среди алкоголиков. Некоторые эффекты могут идти и на пользу, как результат повышения активности CYP2E1 у пациентов, которым прописывают никотин, или при заместительной никотиновой терапии, или как часть лечения при язвенном колите, болезнях Альцгеймера и Паркинсона.
Курение и послеоперационные тошнота и рвота (ПОТР)
Курение предотвращает ПОТР. Этому есть разные объяснения, включая повышенный метаболизм летучих веществ посредством CYP2E1.
Заключение
Хотя уровень курильщиков снижается, этой пагубной привычкой страдает около 1\5 жителей Земли. Различные компоненты сигаретного дыма обладают индивидуальными фармакологическими свойствами и оказывают влияние на организм в целом и на некоторые анестетики в частности. Несмотря на улучшение понимания механизма взаимодействия, существует ряд препаратов (опиоиды, миорелаксанты), чьи механизмы взаимодействия до конца не объяснены. Изменение фармакокинетики препаратов вследствие индукции энзима объясняет эти взаимодействия не до конца.
Б. П. Суини, M. Грейлинг
2011 г.