Нарушение мезентериального кровообращения (НМзК) является одной из наиболее тяжелых патологий экстренной хирургии живота, характеризующейся высокой летальностью (50-97%).
Широко распространено ошибочное предположение о том, что это заболевание встречается довольно редко и неизбежно ведёт к смерти пациента. На самом деле количество незарегистрированных случаев очень велико, и чаще всего это пожилые мультиморбидные пациенты. Кроме того, острое нарушение мезентериального кровообращения (ОНМзК) является более распространенной причиной острого живота, чем аппендицит или разрыв аневризмы брюшной аорты у пациентов пожилого возраста.
К значительным диагностическим и терапевтическим задержкам приводит отсутствие патогномоничной симптоматики, характерных признаков при «стандартных» инструментальных методах исследования и разнородность лабораторных показателей.
История изучения сосудистой патологии органов пищеварения берет свое начало от итальянского патологоанатома A. Benivieni, который опубликовал свои труды по этой проблеме в 1507 году. Взаимосвязь клинических признаков болезни с посмертными изменениями впервые была описана анатомом В. Morgagni в труде 1761 года, включавшем материалы 700 аутопсий.
Однако период подробного клинико-патологоанатомического изучения НМзК начинается с середины XIX столетия. Началом его можно считать сообщение Desprez (1834) о случае кишечной гангрены вследствие облитерации верхней брыжеечной артерии (ВБА). Спустя 9 лет Tiedemann (1843) дал первое клиническое описание поражения ВБА, а первое патологоанатомическое описание кишечного инфаркта было сделано в 1847 году. Одновременно были подробно описаны три случая эмболии ВБА и показана причинно-следственная связь между острой окклюзией брыжеечной артерии и гангреной кишечника.
В дальнейшем описательная тактика сменилась экспериментальной. Наиболее интересной экспериментальной работой этого периода считается исследование немецкого врача М. Litten (1875), которым была выполнена серия опытов на лабораторных животных с применением методов лигирования и экспериментальной эмболии. М. Litten отметил очень сложные условия формирования межсистемных висцеральных анастомозов, которые зависят от поражения конкретной висцеральной артерии, особенностей ангиоархитектоники, расположения, выраженности анастомоза и артериального давления. При этом он показал, что для восстановления коллатерального кровоснабжения и сохранения жизнеспособности кишки важное значение приобретает фактор времени.
В вышеперечисленных работах причиной окклюзии ВБА рассматривалась лишь эмболия, на возможную же причину облитерации просвета артерии тромбом Litten обратил внимание лишь в 1889 году.
Экспериментальные работы вызвали большой интерес медицинского сообщества, и с начала 80-х годов XIX века хирурги стали предпринимать попытки хирургического лечения больных с помощью резекции пораженного участка кишки. О первом случае выздоровления больного после резекции кишки сообщил Elliot в 1895 году.
Некоторое время хирурги относили данную патологию к острой кишечной непроходимости, однако в 1903 году А.А. Кадьян в своей работе «Повреждения и хирургические заболевания кишок и брыжейки» обратил внимание на то, что поражение сосудов брыжейки является самостоятельным заболеванием, требующим отличных подходов к диагностике и лечению. Это отличие принципиально, поскольку акцентирует внимание врача на сосудистой проблеме, и вмешательство должно быть осуществлено на сосудистом русле в первую очередь и лишь дополнено вмешательством на кишечнике.
Идея эмболэктомии принадлежит В.Г. Цеге-Мантейфелю, высказавшему ее в 1913 году. Первую же успешную тромбэмболэктомию при окклюзии верхней брыжеечной артерии (ВБА) выполнил в 1951 году Steward, а в 1963 году им же было проведено первое аорто-мезентериальное шунтирование.
Более подробное изучение эпидемиологии, этиологии и частоты встречаемости брыжеечной ишемии началось в середине XX века. Согласно данным исследования, проведенного в период между 1970 и 1982 гг. в Мальмё (Швеция) и включавшего вскрытия 87% умершего населения, ежегодная заболеваемость составляла 12 на 100 000 жителей. Этиология этого заболевания была распределена следующим образом: 4/6 – тромбоэмболическая окклюзионная брыжеечная ишемия, 1/6 – неокклюзионная мезентериальная ишемия (НО МИ) и 1/6 – брыжеечно-венозный тромбоз.
Наиболее распространенной причиной ОНМзК была острая окклюзия ВБА с частотой 8,6/100 000. Окклюзия ВБА была вызвана эмболией в 70% и тромбозом в 30% случаев. Интересной находкой в исследовании Мальмё было то, что частота острой окклюзии ВБА была в 1,5 раза выше, чем частота разрыва аневризмы брюшной аорты.
Анализ данных NIS (Network Information System) показал, что заболеваемость ОНМзК в США снижалась с 8,4 до 6,7/100 000/год в период между 1995 и 2010 годами и возрастала соответственно возрасту обследуемых. Возраст является существенным фактором риска в развитии ОНМзК. У мужчин заболевание чаще возникает в возрасте 50-60 лет, у женщин 60-70 лет. У пациентов старше 75 лет ОНМзК было более распространенной причиной острого живота, чем аппендицит. Относительно полового эквивалента превалирует женский пол. Так, согласно обзорной статистике Beaulieu R.J., в 2005-2009 гг. из 23 744 пациентов с ОНМзК 57,1% составили женщины, средний возраст которых был 70,5 года.
В связи с накоплением и систематизацией сведений об этиологии, патогенезе, диагностике и клинических проявлениях ОНМзК В.С. Савельев разделил различные виды нарушения мезентериального кровообращения на неокклюзионные (неполная окклюзия артерии, ангиоспазм, централизация гемодинамики) и окклюзионные (эмболия, тромбоз артерии и/или вены, окклюзия артерии в результате расслоения аорты, сдавление или прорастание сосудов опухолью, лигирование сосудов), а также в зависимости от стадии заболевания: ишемия (первые 6-12 часов), инфаркт кишечника (от 6-12 до 24 часов), перитонит (спустя 24 часа). Эта повсеместно принятая классификация не развивалась с тех пор, как ангиография была «золотым стандартом» диагностики ОНМзК, и не в полной мере соответствует современным этиопатогенетическим представлениям о данном заболевании.
Ишемию кишки можно разделить на острую и хроническую. Хроническая мезентериальная ишемия более чем в 95% случаев ассоциируется с диффузным атеросклеротическим заболеванием. Другими причинами могут быть фибромышечная дисплазия, васкулиты, артериит Такаясу и злокачественные новообразования. Острая мезентериальная ишемия по современным представлениям стратифицирована на четыре группы по этиологии: артериальная эмболия, артериальный тромбоз, венозный тромбоз и неокклюзионная мезентериальная ишемия (НОМИ).
В половине случаев причиной острой мезентериальной ишемии (ОМИ) является эмболия, в 15-25% – артериальный тромбоз и в оставшихся случаях – венозный тромбоз. Тромбообразованию предшествует огромное количество факторов, начиная с генетических и заканчивая преходящими факторами вроде ответа острой фазы или временной гемоконцентрации.
Хотя нет окончательного доказательства какого-либо изменения этиологического спектра развития НМзК, наиболее распространенной причиной в настоящее время считается именно атеросклеротический процесс в ВБА. Чаще всего осложнением атеросклеротического процесса является острый тромбоз ВБА.
В статье Jussi M. Karkkainen категория тромбоза была переименована в «артериальную окклюзионную болезнь» (аналогично окклюзионной болезни периферических артерий). Это связано с противоречивостью традиционной классификации нарушения мезентериального кровообращения, поскольку слово тромбоз само по себе включает предположение о том, что артериальная окклюзия при нарушении мезентериального кровообращения всегда является острой.
Однако это не так. У значительного числа пациентов с нарушением мезентериального кровообращения развивается острая ишемия кишки при хроническом атеросклеротическом поражении (окклюзии или тяжелом стенозе) брыжеечных артерий. В литературе это часто указывается как обострение хронической ишемии.
Примерно в половине случаев ОНМзК острая окклюзия ВБА вызвана эмболией сердечно-сосудистого происхождения. Эмболия может возникать при фибрилляции предсердий (ФП), аневризме левого желудочка с тромбозом, эндокардите створок митрального и аортального клапана.
Как показали исследования, особенно уязвима в отношении эмболии ВБА. Большая частота эмболии ВБА по сравнению с поражением нижней брыжеечной артерии (НБА) (в 20-40 раз) объясняется её относительно большим диаметром, высоким расположением сосуда и острым углом отхождения от аорты.
При исследовании аутопсий 122 пациентов с тромбоэмболической формой ОНМзК сгусток крови располагался вблизи аортального устья ВБА в 16%, в корне – в 39% и в периферических отделах – в 16% случаев (в 29% место положения тромба было неклассифицируемым).
Также существует классификация, согласно которой ишемия кишки, вследствие поражения артериального русла, делится на окклюзионную и неокклюзионную. Эта категоризация довольно противоречива. По определению, окклюзия означает 100% закрытие просвета ВБА, тогда как некоторые могут классифицировать 99%-ый стеноз как неокклюзионный. В современной практике разделение между полной и почти полной окклюзией непрактично. Во-первых, дифференцировка 100%-ой и 99%-ой окклюзии часто невозможна при выполнении компьютерной томографии (КТ), но тем не менее важное значение имеет лечебная стратегия, основанная на результатах данного исследования. Во-вторых, если у пациента есть нарушение кровообращения, реваскуляризация необходима в обоих случаях.
Помимо классификации важным является уровень осведомлённости касательно вопросов патофизиологии ишемии кишки. Ключевыми патологическими механизмами, участвующими в генезе ОНМзК, являются выходящие за границы нормы физиологические реакции, направленные на поддержание перфузии жизненно важных органов за счет кишечной перфузии. В ответ на это возникает стойкая вазоконстрикция брыжеечных сосудов, в результате приводящая к сокращению притока крови к кишке, особенно его слизистой.
Слизистая и подслизистая оболочки на 70-90% кровоснабжаются посредством брыжеечных артерий. В норме кровоснабжение ворсинок тонкой кишки обеспечивается за счет продуцирования слизистой оболочкой оксида азота (NO), простагландинов (PG) и стимуляции дофаминовых рецепторов (D1), которые в ответ на снижение кишечного кровотока вызывают вазодилатацию прекапиллярного сфинктера.
При снижении кровоснабжения ауторегуляция приводит к значительному уменьшению скорости кровотока в капиллярной сети ворсинок в 4-5 раз, что способствует продлению времени транзита эритроцитов. Артериальный приток к ворсинке и венозный отток из ворсинок происходят в противоположных направлениях. Из-за такого расположения сосудов большое количество кислорода крови диффундирует из артериол в прилегающие венулы и никогда не достигает полностью кончиков ворсинок.
В обычном состоянии такое передвижение кислорода из артериол в венулы для ворсинок не вредно. Но при патологическом процессе дефицит кислорода на кончиках ворсинок обуславливает появление субэпителиальных пространств Грюнхагена. Эти субэпителиальные пространства являются следствием отсоединения верхних ишемически поврежденных эпителиальных клеток от базальной мембраны с одновременным сокращением мышечных волокон. Отслойка эпителиальных клеток не приводит непосредственно к нарушению эпителиальной оболочки. Вместо этого наблюдается следующее: с самого начала реперфузии пласты рыхлых эпителиальных клеток стягиваются вместе. Явление это было названо «застежкой молнией», морфологически оно напоминало стягивание тканей в небольших эпителиальных ранах, которые также характеризуются накоплением актина и миозина с последующим активным сокращением для закрытия образованных дефектов.
При более длительном воздействии ишемии на тонкую кишку (более чем 45 минут) эпителиальная подкладка начинает разрушаться. Восстановительные механизмы, описанные выше и препятствующие экспонированию клеток, выходят из строя после более длительного ишемического воздействия. Кроме того, восстановления индуцированного повреждения не происходит и после 120 минут реперфузии в ткани, подвергшейся воздействию ишемии в течение 45 минут. В дальнейшем это приводит к повышенной активации иммунных клеток и, как следствие, развитию воспаления.
Воспалительный ответ после продолжительной ишемии развивается как за счёт усиленной экспрессии молекул межклеточной адгезии в начале реперфузии, что сопровождается секвестрацией и притоком нейтрофилов в поврежденные ворсинки, так и посредством активации комплемента СЗ. Агенты активации комплемента обладают хемоаттрактантными свойствами и способны индуцировать продукцию хемокинов и цитокинов. В соответствии с этим повышенная экспрессия мРНК провоспалительных цитокинов интерлейкина (IL6, IL 8) и фактора некроза опухолей (ФИО) наблюдается уже через 30 мин после индукции реперфузии.
Важным игроком в иммунологической защите является клетка Панета, непрерывно продуцирующая и секретирующая антимикробные белки, тем самым стерилизуя крипту. Также эти клетки активно реагируют на присутствие микробиоты, высвобождая различные противомикробные вещества. Высокая секреторная природа клеток Панета достигается за счет особенно восприимчивого к стрессу эндоплазматического ретикулума (ЭР). Это важная клеточная органелла, участвующая в обработке и свертывании белков.
Условия окружающей среды, такие как гипоксия и окислительный стресс, которые налагают нагрузку на ЭР, могут приводить к накоплению разложенных или неправильно скомпонованных белков в его просвете, что приводит к нарушению гомеостаза. В ответ на стресс ЭР активируется ряд высокоспецифичных сигнальных путей, которые вместе называются развернутыми белковыми реакциями. Эти реакции направлены на восстановление клеточного гомеостаза. Однако, если стресс, воздействующий на ЭР, является обширным и продолжительным, сигнализация переключается с процессов, направленных на выживание клеток, на процессы, отвечающие за их апоптотическую гибель.
Через 3-4 часа после начала ишемии наблюдается некроз ворсин, а через 6 часов – собственно инфаркт слизистой оболочки. На ранних стадиях кишечная стенка кажется застойной, затем она становится отечной и рыхлой.
Помимо вышеописанных механизмов, значительная роль в развитии ишемии кишки принадлежит резидентной кишечной микрофлоре. Условно патогенная микрофлора в процессе развития ОНМзК может приобретать патогенные свойства. Бактерии способны инвазировать эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника и выделять в его просвет различные факторы патогенности – экзо- и эндотоксины, ферменты агрессии, которые принимают участие в формировании ишемического токсина.
Часть микрофлоры транслоцируется, проникает в мезентериальные лимфатические узлы, гематогенно диссеминируется, это влечёт за собой генерализацию оппортунистической инфекции и развитие шока. Считается, что микробы вовлекаются в патогенез ОНМзК, начиная с первых стадий заболевания.
В дальнейшем происходят значительные морфологические и патофизиологические изменения в ишемизированных участках кишечника, связанные с нарушением моторной функции органа, нарастанием острых дистрофических процессов, патологическими изменениями капиллярно-нейроклеточных интрамуральных комплексов, активацией протеолиза и свободно-радикального окисления, выбросом катехоламинов и биогенных аминов, падением окислительно-восстановительного потенциала.
Несмотря на то, что подобные микробиологические механизмы являются частью патогенеза ишемической болезни кишечника, их роль изучена недостаточно. Детальное изучение этой проблемы позволит не только расширить представления о патогенезе интестинальной ишемии и реперфузии, но и предложить новые подходы к коррекции этих состояний.
Не менее важным фактором, определяющим исход, является способность распознавать ишемию кишки на ранней стадии посредством патогномоничной симптоматики и диагностических маркёров. Значительная диагностическая задержка часто возникает из-за неспецифической клинической картины заболевания. Постоянные, диффузные, нелокализованные или околопупочные абдоминальные боли остаются наиболее распространенным симптомом. Другими общими признаками являются тошнота, рвота и диарея. У пациентов с хронической формой ишемии кишки может наблюдаться потеря веса.
Что касается биомаркеров, в настоящее время все известные лабораторные исследования являются неспецифичными. Первоначально имеет место быть сдвиг лейкоцитарной формулы влево, повышение уровня амилазы и лактат-дегидрогеназы. Метаболический ацидоз является распространенным, но неспецифическим расстройством.
Обзор Stefan Acosta «Serological markers for human intestinal ischemia: A systematic Review» обобщает литературу о биомаркерах плазмы человека, характерных для ОНМзК, зарегистрированных за последние десять лет. В итоговый обзор было включено 23 исследования, которые были опубликованы в период с 2005 по 2016 год. Согласно результатам, наилучшая диагностическая точность была описана для D-димера, аглютатион-S-трансферазы (aGST) и белка, связывающего жирные кислоты в кишечнике (I-FABP).
Самым перспективным маркером ишемии кишки в настоящее время считается I-FABP, локализованный на кончиках ворсин энтероцитов и выделяющийся в кровоток при их повреждении. I-FABP присутствует в очень малых количествах в плазме здоровых людей, но его уровень значительно возрастает после ишемического повреждения. Из-за низкой молекулярной массы I-FABP, присутствующий в системном кровотоке, проходит через клубочковый фильтр (фракционная почечная экскреция 28%, период полураспада 11 минут) и может быть легко обнаружен в плазме.
В недавно проведённом метаанализе точности циркуляции I-FABP относительно диагностики острой ишемии кишки было рассмотрено девять исследований, в совокупности включавших 1246 пациентов. В ходе данной работы было показано, что площадь под кривой (AUC SROC) составила 0,86 с чувствительностью 0,80 и специфичностью 0,85. Кроме того, Schellekens et al. в их модели трансляционной ишемии-реперфузии была показана связь между продолжительностью ишемии и увеличением уровня I-FABP в плазме.
Также многими авторами отмечено повышение печеночных и панкреатических ферментов при ишемическом повреждении кишечной стенки. Так, K.U. Karabulut et al. проведено сравнение уровней альфа-амилазы и диаминооксидазы в крови при экспериментальной перевязке верхней мезентериальной артерии у кроликов. Авторы отметили повышение уровня амилазы и снижение диаминоксидазы начиная с 60 минут от начала эксперимента. Тем не менее авторы приходят к заключению о недостаточной специфичности этих показателей и невозможности с их помощью оценить жизнеспособность кишечника.
С целью поиска средств быстрой и неинвазивной диагностики ОНМзК необходимо проводить более тщательные исследования как уже известных маркеров, в особенности в клинических условиях, так и осуществлять поиск новых, ранее неизвестных, которые по своим свойствам были бы сравнимы с инструментальными методами, такими как КТ и магнитно-резонансная томография (МРТ).
Основным и лучшим методом визуализации, используемым для оценки ОНМзК, на данный момент считается именно КТ, благодаря ее способности оценивать не только сосуды, но и степень повреждения стенки кишки. Впервые экспериментальное исследование использования мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) при подозрении на НМзК было проведено в начале 80-х годов двадцатого века. В ходе эксперимента были отмечены такие изменения, как нарушение контрастирования дистальных ветвей и отсутствие артериального рисунка. Чувствительность этого метода составила 95,8%, а специфичность – 100%.
В 2001 году появились первые публикации, которые подтвердили важную роль МСКТ в ранней диагностике ишемии кишки. Мультиспиральная компьютерная томография с болюсным контрастным усилением (МСКТ с КТАГ) также является одним из неинвазивных, наиболее быстрых и информативных методов лучевой диагностики. Чувствительность МСКТ в последние годы возросла с 39 до 90%, что сопоставимо с селективной ангиографией висцеральных артерий, чувствительность которой составляет 88%. Также МСКТ даёт возможность динамического контрастного усиления, энтерографии, построения 3D реконструкций, позволяет в кратчайшие сроки установить причину и приступить к немедленному лечению.
Внедрение МСКТ с контрастированием в повседневную практику будет давать большее количество информации о морфологии НМзК и степени повреждения стенки кишки, что в свою очередь может стать ключом к своевременной постановке верного диагноза.
Однако отношение к данному методу диагностики до сих пор довольно противоречиво. Так как при помощи МСКТ лишь в 60% наблюдений выявляются неспецифичные признаки ишемии кишечника: дилатированные кишечные петли, утолщение стенки кишки, пневматоз, асцит, внутристеночный газ в кишке, инфаркты печени и селезенки, а также газ в портальной системе. Выявление порто-мезентериального газа у больных с НМзК некоторые авторы считают плохим прогностическим признаком, повышающим летальность до 75-90 %.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) наряду с магнитно-резонансной ангиографией (МРА) дает результаты, аналогичные результатам КТ-сканирования при острой мезентериальной ишемии (ОМИ). Ангиография, традиционно считающаяся наиболее надежным методом оценки наличия и степени окклюзионного заболевания, в настоящее время заменена КТ-ангиографией вследствие её неинвазивности и повсеместной доступности.
Допплеровский ультразвуковой контроль играет важную роль в скрининге и наблюдении за состоянием брыжеечных артерий и вен. Этот метод обеспечивает быструю неинвазивную оценку и сводит к минимуму потребность в ангиографии и диагностической лапаротомии. Однако несмотря на высокую специфичность (92% – 100%), это исследование не является таким чувствительным, как ангиография (70% – 89%). Ультразвуковое дуплексное сканирование мезентериальных сосудов может быть полезно для оценки их проходимости после трансплантации висцерального шунта или стентирования. Тем не менее чувствительность этого метода может быть ограничена вследствие таких факторов, как газ в брюшной полости, ожирение и наличие в анамнезе абдоминальных операций.
Таким образом, стоит признать, что нарушение мезентериального кровообращения не редкая патология, а на самом деле довольно распространенное состояние у пожилых людей.
Небольшое временное окно ещё обратимой ишемии, неоднозначная клиническая картина и отсутствие патогномоничных симптомов приводит к тому, что нарушение кровотока в бассейне верхней брыжеечной артерии протекает под маской других заболеваний, и верный дооперационный диагноз устанавливается лишь в 18-45% наблюдений, что приводит к высокой летальности (97%). Специфическим моментом, усугубляющим это положение, является отсутствие способов ранней неинвазивной диагностики данной патологии.
Принципиально новые возможности в диагностике НМзК предоставляют такие методы лучевой диагностики, как МРТ и МСКТ. Они помогают установить наличие, локализацию и протяженность поражения ВБА, развитие и наличие коллатерального кровотока, а также позволяют дифференцировать окклюзионную ишемию от неокклюзионной, артериальное поражение от венозного, что в совокупности позволяет определить правильную тактику лечения.
Несмотря на значительный прогресс в медицине и внедрение новейших технологий, раннее выявление ишемии кишки при различных формах НМзК остается нерешенной проблемой, с чем и связана актуальность дальнейшего подробного изучения различных аспектов этого заболевания.
А.А. Атаян, А.Э. Кандауров, А.Н. Косенков, Э.О. Хачатрян,
М.И. Иванова, М.А. Масленникова
2019 г.