В последние годы особое внимание уделяется проблеме поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) вследствие приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), назначаемых врачами различных специальностей. В мире более 30 млн человек принимают НПВП постоянно и около 300 млн — кратковременно.
По данным анализа фармацевтического рынка DSM Group за 2018 г. «Нурофен» занял первое место среди брендов, лидирующих по объему продаж в России, и это не единственный представитель НПВП, входящий в эту двадцатку лидеров. Практически все препараты этой группы являются безрецептурными для продажи в аптеках, что приводит к их бесконтрольному применению. Некоторые исследователи полагают, что без рецепта НПВП применяются в 7 раз чаще, чем по назначению врача.
По данным ретроспективного анализа базы АИС Росздравнадзора «Фармаконадзор» за период с 2008 по 2017 г. поступило 3963 сообщения о побочных реакциях, возникших в результате приема нестероидных противовоспалительных препаратов. Из них доля обращений по поводу осложнений со стороны органов ЖКТ составила 14.5 %.
Гастро- и энтеротоксичность отмечена для всех препаратов группы НПВП независимо от их химического строения, лекарственной формы и способа введения в организм. Наибольшее число побочных реакций возникали на фоне приема ацетилсалициловой кислоты — 21.62 %, диклофенака — 18.55 %, ибупрофена — 13.55 % и кеторолака — 11.56 %. НПВП индуцируют поражение слизистой оболочки ЖКТ на всем его протяжении, с возможным образованием эрозий и язв, осложняющихся кровотечением. Систематический обзор литературы о побочных эффектах, связанных с применением НПВП у пожилых людей с остеоартрозом (ОА), продемонстрировал, что при применении системных форм НПВП нежелательные реакции развивались в 39,3% и при использовании местных форм в 17.5% случаев.
Основной механизм лечебного действия НПВП связан с прерыванием циклооксигеназного (ЦОГ) пути метаболизма арахидоновой кислоты. В настоящее время открыты и изучены две формы ЦОГ: структурная ЦОГ-1 и индуцированная ЦОГ-2. Противовоспалительное действие НПВП зависит от ингибирования ЦОГ- 2, побочные эффекты связаны с подавлением ЦОГ-1.
Выделяют несколько механизмов негативного действия НПВП на слизистую оболочку ЖКТ – системный и местный. Системное воздействие связано с ингибированием ЦОГ-1, в результате чего подавляется синтез простагландинов (ПГ) – биологически активных веществ, регулирующих защитные свойства слизистой оболочки ЖКТ.
Существуют три уровня естественной защиты слизистой оболочки от воздействия агрессивных факторов:
- Преэпителиальный — слой слизи и бикарбонатов, обеспечивает механическую защиту клеток, препятствуя контакту бактерий с эпителиоцитами.
- Эпителиальный – плотные межклеточные контакты эпителиоцитов, в норме пропускают только воду и питательные вещества.
- Постэпителиальный — подслизистый слой, обеспечивает кровоснабжение, восстановление слизистого слоя и эпителиоцитов, а также иммунную защиту слизистой оболочки.
В ответ на снижение образования ПГ уменьшается концентрация бикарбонатов и нарушается качество слизи, покрывающей эпителий. Ослабление механических защитных факторов приводит к повышению проницаемости барьера слизистой оболочки и через нарушенные плотные межклеточные контакты желчь, бактерии, полиморфноядерные нейтрофилы, воспалительные медиаторы, гидролитические и протеолитические ферменты проникают в подслизистый слой, активизируя интраорганные воспалительные процессы и нарушая передачу нервных импульсов.
Степень выраженности воспалительной реакции зависит от воздействующих факторов агрессии. Воспаление низкой степени активности ассоциируется с функциональными заболеваниями ЖКТ, а воспаление высокой степени – с органическим заболеваниям ЖКТ, с последующим прогрессированием фиброза, образованием эрозий и язв, осложняющихся кровотечением, перфорацией или кишечной обструкцией. Подслизистые грануляции могут трансформироваться в рубцовые циркулярные сужения, формируя «диафрагмоподобные стриктуры», сужающие просвет кишечника.
Хроническое кровотечение из эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки ЖКТ индуцирует развитие железодефицитной анемии, количество теряемой крови при которой может достигать 10 мл/ сут, как и при колоректальных опухолях.
НПВП обладают разной степенью селективности относительно ЦОГ, оказывая неодинаковое по выраженности патологическое действие на слизистую оболочку ЖКТ. Однако повышение дозировки любого высокоселективного и относительно безопасного препарата приводит к увеличению частоты желудочно-кишечных осложнений, так же, как и при применении менее селективных НПВП. В клинической практике основной причиной желудочно-кишечного кровотечения являются эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны, индуцированные приемом аспирина и непрямых антикоагулянтов.
Использование аспирина в формах, защищающих слизистую оболочку ЖКТ, или переход на ректальный или парентеральный пути его введения в организм не снижают риск развития энтеропатии, так как негативное действие аспирина обусловлено не только местным, но и системным действием на организм. В сравнении с другими НПВП аспирин обладает наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью вследствие необратимого ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах, что наряду с его гастро- и энтеротоксичностью увеличивает риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений.
Наиболее частыми клиническими проявлениями НПВП-гастро- и энтеропатий являются такие симптомы, как изжога, отрыжка, диспепсия, нарушения стула и метеоризм. Но вследствие анальгезирующего эффекта НПВП поражения органов ЖКТ могут протекать бессимптомно. В результате проведения видеокапсульной эндоскопии (ВКЭ) 143 пациентам с ревматоидным артритом и остеоартрозом в анамнезе, принимающим постоянно НПВП, у 44.8% обследуемых были выявлены одиночные эрозии и язвы тонкой кишки, а у 8.4% из них они были множественными.
Диагностика осложнений при НПВП-индуцированной энтеропатии обусловлена некоторыми техническими сложностями, так как наиболее информативные эндоскопические методы исследования, включая ВЭК, практически неинвазивный, безопасный и не требующий наркоза способ диагностики поражений тонкой и толстой кишки, пока не нашел широкого применения в качестве скринингового метода обследования.
В связи с этим внедрение в клиническую практику рекомендаций по предупреждению развития осложнений, раннему выявлению и лечению НПВП-индуцированной патологии ЖКТ приобретает особую актуальность.
В 2016 г. в Дубае на Международном конгрессе специалистов по заболеваниям ЖКТ Gastrosphere 2.0 были выделены наиболее значимые факторы риска (ФР) развития серьезных НПВП-индуцированных осложнений:
- – возраст старше 65 лет как основной фактор риска;
- – сочетанный прием НПВП с аспирином и/ или другими НПВП, системными кортикостероидами, антикоагулянтами и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС);
- – наличие хеликобактерной инфекции;
- – прием высоких доз НПВП.
Определение ФР составляет основу для планирования лечения и рациональной профилактики НПВП-гастро- и энтеропатий. Выбирая НПВП, необходимо строго учитывать показания к его использованию, назначать препарат в максимально эффективной дозе либо выбирать препарат с меньшим числом побочных эффектов, селективный НПВП (с-НПВП), а при необходимости длительного или постоянного применения НПВП назначить с-НПВП в сочетании с гастропротектором.
Для лечения НПВП-гастро- и энтеропатий рекомендовано применение следующих групп препаратов:
- ингибиторы протонной помпы (ИПП) — препараты первой линии в лечении НПВП- гастропатий;
- блокаторы Н2-рецепторов гистамина;
- синтетические аналоги простагландина Е1;
- цитопротекторы.
В международных исследованиях OMNION и ASTRONAVT было доказано преимущество применения ИПП в лечении и профилактике НПВП-индуцированной гастропатии. Все ИПП (эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол и рабепразол) практически одинаково эффективны в отношении снижения риска развития НПВП-индуцированной гастропатии, однако около 10—20% пациентов оказываются не чувствительными к терапии этими препаратами, что, наиболее вероятно, связано с определенными различиями в их метаболизме.
Для активизации ИПП в организме, являющихся пролекарствами, важна скорость метаболизма их в печени посредством ферментов системы цитохрома Р450, а именно CYP2C19, определяющего основные фармакокинетические показатели ИПП. Цитохром CYP2C19 имеет генетический полиморфизм. В зависимости от варианта этого фермента людей подразделяют на 3 фенотипические группы: быстрые, или экстенсивные, метаболизаторы, промежуточные и медленные метаболизаторы. Клиническая эффективность применения ИПП определяется фенотипом. У экстенсивных метаболизаторов антисекреторный эффект ИПП выражен слабо, что требует увеличения кратности или применения более высоких доз препарата. Наибольшую значимость ферментов цитохрома CYP2C19 отмечают в метаболизме омепразола, лансопразола и эзомепразола, тогда как для рабепразола и пантопразола его роль менее значима.
К сожалению, для лечения и профилактики НПВП-индуцированного поражения тонкой и/или толстой кишки ИПП неэффективны. А длительное их использование для профилактики НПВП-гастропатий может приводить к изменению кишечной микробиоты из-за значительного снижения кислотности желудочного сока. Избыточный бактериальный рост условно-патогенной и патогенной флоры в проксимальных отделах тонкой кишки нарушает деконъюгацию желчных кислот, процессы гидролиза и всасывания жира, в результате чего усиливается стимуляция интестинальной секреции воды и электролитов, нарастает химическое повреждение слизистой оболочки (СО) кишечника с последующим ее воспалением и возможным образованием эрозий и язв.
Поэтому интерес практикующих врачей все больше направлен к препаратам, относящимся к группе цитопротекторов. Ребамипид — единственный рекомендованный гастро- и энтеропротектор в России, являющийся оптически активной а-аминокислотой. Механизм его действия связан с регуляцией синтеза простагландинов E2 и GI2. Он обеспечивает защиту СО ЖКТ на всех ее структурных уровнях и на всем протяжении: усиливает плотные контакты эпителиоцитов путем увеличения экспрессии белка окклюдина и клаудина, стимулирует секрецию муцинов и восстанавливает физиологический синтез слизи, регулирует воспалительный ответ, ингибируя воспалительную инфильтрацию лейкоцитов и воспалительные реакции макрофагов. Также Ребамипид активизирует кровоснабжение, снижает адгезию бактерий к слизистой оболочке.
Накоплена убедительная доказательная база по клинической эффективности Ребамипида для лечения и профилактики НПВП- индуцированных эрозивно-язвенных повреждений всего кишечника. В 2013 г. после 4- недельного рандомизированного плацебо- контролируемого многоцентрового исследования по результатам ВЭК было получено подтверждение эффективного применения Ребамипида при НПВП-энтеропатии, который достоверно уменьшал количество эрозий и язв слизистой оболочки тонкой кишки по сравнению с плацебо.
Позже в 2015 г. была продемонстрирована эффективность применения Ребамипида в высоких дозах при лечении аспирин- индуцированной энтеропатии средней и тяжелой степени в многоцентровом рандомизированном исследовании. Под наблюдение были отобраны 38 пациентов, получавших в течение как минимум 3 мес. до обследования по 100 мг аспирина в кишечно-растворимой оболочке ежедневно и по результатам ВЭК имеющих эрозии или язвы тонкой кишки. Им назначали Ребамипид по 300 мг (тройная доза) 3 раза в день на протяжении 8 нед. или плацебо. После лечения у пациентов, принимавших Ребамипид, значительно уменьшалось количество эрозий, а частота полного заживления слизистой оболочки составила 32% (8 из 25) против 7.7% (1 из 13) в группе плацебо. Тройная доза Ребамипида хорошо переносилась и не вызывала побочных реакций.
Кроме того, за счет регуляции экспрессии белков плотного соединения, снижения проницаемости слизистой оболочки и стимулирования регенерации кишечного эпителия Ребамипид эффективен для первичной и вторичной профилактики рака желудка и толстой кишки. При исследовании in vitro Ребамипид активизировал сигнальные пути Smad и подавлял рост раковых клеток желудка, in vivo — подавлял индуцированный метил-нитро-нитрозогуанидином карциногенез желудка и ингибировал прогрессирование роста злокачественной опухоли. Наибольшая эффективность Ребамипида в профилактике канцерогенеза рака желудка достигается при его приеме в дозе 300 мг в сутки в течение как минимум 26 нед..
В отличие от ИПП, скорость метаболизма Ребамипида не зависит от ферментов цитохрома Р450, что не оказывет влияния на его клиническую эффективность.
Так как Ребамипид оказывает цитопротективное действие на слизистую оболочку всего ЖКТ, он включен в клинические рекомендации ведущих профильных сообществ России и в настоящее время успешно применяется в лечении больных язвенной болезнью желудка, функциональной диспепсией, хроническим гастритом, синдромом раздраженного кишечника, ГЭРБ, в эрадикационной терапии Н. pylori.
Таким образом, адекватная оценка факторов риска возникновения НПВП-ассоциированной гастро- и энтеропатии, правильный выбор оптимальных для данной пациентки лекарственных препаратов, обеспечивающих цитопротекцию, позволяют быстро купировать эрозивно-язвенные поражения ЖКТ и предотвратить тем самым развитие серьезных осложнений.
С.А. Чорбинская, Н.А. Кудрявцева,
И.И. Степанова, Г.А. Барышникова, Е.Б. Александрова
2019 г.