Острые отравления наркотическими веществами в настоящее время являются одной из наиболее актуальных проблем современной клинической токсикологии, вопросам решения которой посвящено значительное количество исследований. По литературным данным, в мире приблизительно 69 000 человек ежегодно умирают от передозировки опиоидами.
Высокая актуальность проблемы острых отравлений наркотическими веществами отражена и в проводимой в Российской Федерации стратегии государственной антинаркотической политики, основанной на Указе Президента Российской Федерации №690 от 9 июня 2010 года «Об утверждении Стратегии государственной антинаркотической политики Российской Федерации до 2020 года».
Особое место в потоке поступающих с острыми отравлениями наркотическими веществами занимают острые отравления диацетилморфином (героином). По нашим данным (отдела клинической токсикологии ГБУ «СПб НИИ СП им. И. И. Джанелидзе»), больные с острыми отравлениями наркотическими веществами составляют более 50% от всех госпитализированных в токсикологические центры, при этом более 30% из них находится в тяжелом и крайне тяжелом состоянии.
В последние годы (с 2013 по 2015 годы) сохранялась высокая частота поступления больных с острыми отравлениями наркотиками опиатной группы. Так, в 2013 году число поступивших с отравлениями опиатами составило 516 больных (умерло 8). В 2014 году из 690 поступивших с отравлениями опиатами умерло 4 больных. В 2015 году с отравлениями опиатами поступило 233 больных (умерло 2).
Эти данные свидетельствуют о том, что отравления наркотическими средствами из группы опиатов являются серьезной социальной, клинико-экономической и медицинской проблемой.
Терминология
Термин «опиоиды» используется для химических соединений, которые воздействуют на опиатные рецепторы. Под «опиатами» понимаются алкалоиды, выделяемые из опиумного мака (морфин, кодеин, тебаин). Полусинтетические опиоиды (героин, оксикодон) были созданы путем химической модификации опиатов. Синтетические опиоиды — это химические соединения, не имеющие отношения к опиатам, но способные связываться с опиатными рецепторами и оказывать сходное действие.
Производные опия или опиаты относятся к группе наркотических анальгетиков и включают обширную группу фармакологических препаратов, получаемых из разных сортов снотворного мака, а также синтетическим путем.
Название «опий» происходит от греческого слова opio, которое в переводе означает растительный сок. Опий известен человечеству с глубокой древности. Продукты переработки мака на протяжении нескольких тысячелетий использовались как болеутоляющие, успокаивающие и противодиарейные средства.
В XIX веке проведенный химический анализ опиума выявил, что большую часть его эффектов можно отнести к двум алкалоидам — кодеину и морфину.
Диацетилморфин (героин) был впервые синтезирован в 1874 году в Англии, где была произведена более сильная, ацетилированная форма морфина, названная диацетилморфином или морфина диацетатом. Широкое распространение диацетилморфин получил спустя 23 года после его синтеза Ф. Хоффманном, который занимался ацетилированием морфина с целью получения кодеина. Вследствие ацетилирования была получена более мощная форма морфина, превышающая силу наркотического действия исходного вещества в полтора-два раза. Название препарата «героин» происходит от немецкого «heroisch», что означает «героический, сильный».
Диацетилморфин (героин) использовался в медицинской промышленности как противокашлевое средство, не вызывающее привыкания, как замена морфию (морфину). Однако позже было обнаружено, что героин метаболизируется в морфин в печени.
В связи с широким распространением злоупотребления героином в течение 1913 и 1914 года в Западной Европе и Северной Америке были приняты законы, которые разрешали использование диацетилморфина только в медицинских целях. В 1924 году Конгресс США запретили его продажу, импорт и производство. Комитетом здравоохранения Лиги Наций диацетилморфин был запрещен в 1925 году, хотя потребовалось более трех лет для внедрения запрета.
В настоящее время диацетилморфин является незаконным для использования в немедицинских целях в странах, подписавших Единую конвенцию — договор о наркотических средствах. В мире с 1925 по 1930 годы было продано 34 тонны препарата. С 1920 по 1930 годы героин в ряде стран применялся в заместительной терапии для больных, страдающих морфиновой и кокаиновой наркоманиями. В немецких (ФРГ) аптеках героин можно было купить до 1971 года.
В настоящее время ни одна фирма мира не производит героин как лекарственное средство. Легально он в очень небольших количествах производится и продается только для исследовательских целей или для его использования в паллиативном лечении (для облегчения страданий безнадежно больных).
Полусинтетический опиат диацетилморфин (героин) является производным морфина. Синонимы: ацетоморфин; 3,6-диацетилморфин; (5а,6а)-7,8-дидегидро-4,5-эпокси-17-метилморфин-3,6-диолдиацетат; героин; морфин диацетат; гидрохлорид героина.
По физико-химическим свойствам это твердо-кристаллическое или твердо-порошкообразное вещество. Чистое вещество — белый кристаллический порошок. Неочищенный продукт — горьковатый, серовато-коричневый порошок в виде мелких кристалликов с неприятным запахом. Ацетилирование, связанное с замещением гидрофильных гидроксильных групп на более гидрофобные ацетильные группы, приводит к тому, что героин хуже морфина растворяется в воде, но лучше в липофильных растворителях.
Токсикокинетика и токсичность
С лечебной точки зрения диацетилморфин является прекурсором морфина, но с отличиями по фармакокинетике и клинической картине. В головном мозге героин после деацетилирования превращается в 6-моноацетилморфин и морфин. Диацетилморфин гидрохлорид в некоторых странах (но не в Российской Федерации) используется как анальгетик и имеет более сильный эффект, чем у морфина, но с более коротким периодом действия. В ряде стран диацетилморфин используется для лечения хронической боли в терминальных состояниях, в акушерстве и для лечения боли при инфарктах.
Терапевтические дозы у взрослых составляют 5—10 мг при внутримышечных, подкожных и внутривенных инъекциях. Например, при операции кесарева сечения используется в среднем 5 мг диацетилморфина. Однако у лиц, злоупотребляющих наркотическими средствами, эффективная терапевтическая доза может составлять до 200 мг в день. У детей per os доза составляет 0,6 мг/кг в сутки, при внутривенном введении доза составляет 0,01 мг/кг в сутки.
Существуют различные пути поступления диацетилморфина в организм. Пероральный путь используется относительно редко вследствие уменьшения наркотических эффектов. Ингаляционный — путем курения или вдыхания порошка. Парентеральный (инъекционный) путь введения является наиболее распространенным, однако этот путь связан с наибольшим количеством осложнений. Более редкие пути введения — ректальный или вагинальный.
По данным литературы, и по опыту нашей работы, встречаются отравления вследствие разгерметизации контейнеров внутри организмов лиц, занимающихся контрабандой наркотических средств.
Основные эффекты действия диацетилморфина определяют его метаболиты-агонисты: 6- моноацетилморфин (6-МАМ), морфин (МОР) и морфин-6-глюкуронид (M6G), поэтому при изучении токсикокинетики и токсикодинамики важно изучение механизмов их действия.
Скорость, эффекторные механизмы диацетилморфина зависят от путей его введения. При пероральном введении диацетилморфин подвергается быстрой биотрансформации (деацетилированию) и обнаруживается через 3—7 минут после введения, тогда как при внутривенном использовании диацетилморфин не проходит первого этапа (ацетильные группы делают его более липофильным нежели морфин) и сразу попадает в головной мозг через гематоэнцефалический барьер.
В головном мозге диацетилморфин деацетилируется в неактивный 3-моноацетилморфин и активный 6-моноацетилморфин (6- МАМ), а затем в морфин. И морфин и 6-моноацетилморфин являются опиоидными агонистами, которые связываются с рецепторами, расположенными практически во всех отделах головного мозга, а также присутствуют в спинном мозге и в кишечнике. Образующийся метаболит морфин-3-глюкуронид не действует на опиоидные рецепторы, однако при длительном злоупотреблении может оказывать нейротоксическое действие.
При внутривенном введении после резкого повышения концентрации диацетилморфина в крови в дальнейшем отмечается глубокое снижение, и уже через 45 мин наркотик может быть не обнаружен. Снижение концентрации диацетилморфина в плазме имеет двухфазную динамику: начальная фаза сверхбыстрого распределения, а затем фаза быстрого выведения. В течение 24 часов после введения около 80% диацетилморфина выводится из организма с мочой в виде морфин-3-глюкуронида, морфина и 6-моноацетилморфина.
Токсикодинамика
Существует несколько основных типов оплатных рецепторов, каждый из которых включает в себя несколько подтипов. Каждый состоит из семи трансмембранных сегментов с амино- и карбоксигрупами.
Отмечается сходство между трансмембранными участками рецепторов и различие между внутри- и внеклеточными частями рецептора. Эти непохожие части рецепторов отвечают за соединение с лигандом и передачей сигнала и, таким образом, определяют разницу между разными рецепторами.
Классификации опиатных рецепторов неоднократно менялись. Предыдущая номенклатура основывалась на названии лигандов (KOR — клетоциклазоцин, MOR — морфин) или на названии препарата (DOR — препарирование из мышей), которые использовались для идентификации рецепторов. Современная классификация основана на хронологи открытия рецептора и на эндогенных лимандах связанных с опиоидными рецепторами (OP) и была принята Международным союзом фармакологов. Это сделано с целью синхронизации названия с названием нейротрансмитеров.
μ (мю)-рецепторы морфинового типа (МОР- рецепторы, ОР3-рецепторы) — почти все эндогенные опиоиды, которые связываются с μ-рецепторами, но при этом действуют и на другие рецепторы. Известны 2 подтипа μ-рецепторов (μ1 и μ2), однако этот факт не имеет клинического значения. μ-опиоидные рецепторы расположены в головном и в спинном мозге, а также в кишечнике. В головном мозге они сосредоточены в сером веществе среднего мозга вокруг сильвиева водопровода, в обонятельных луковицах, прилежащем ядре, некоторых слоях коры переднего мозга, а также в некоторых ядрах миндалины и нейронах солитарного тракта. В основном они расположены пресинаптически. Они представляют собой метаботропные GPCR-рецепторы — рецепторы, сопряженные с G-белками, которые в норме активируются эндорфинами. Эндорфины являются частью противоболевой системы, призванной контролировать уровень болевых ощущений.
Метаболиты диацетилморфина связываются с опиоидными рецепторами. Они могут вызывать изменения в возбудимости нейронов, стимулируя пресинаптическое выделение гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Хотя ГАМК тормозной медиатор, конечный эффект зависит от отдела нервной системы и состояния постсинаптических нейронов. Кроме того, в случае μ-опиоидных рецепторов он зависит от конкретного агониста.
к(каппа)-рецепторы кетоциклазоцинового типа (КОР-рецепторы, ОР2-рецепторы) — находятся, главным образом, в спинном мозге, антиноцицептивных центрах головного мозга и черной субстанции. При их стимуляции развивается обезболивание на уровне спинного мозга, миоз и полиурия. В отличие от стимуляции μ-рецепторов для к-рецепторов не характерны угнетение дыхания и запоры.
δ(дельта)-рецепторы (DOP-рецепторы, ОР1- рецепторы) — об этих рецепторах известно мало. Их эндогенными лигандами являются энкефалины.
NOP-рецепторы (ORL1-рецепторы, ОР4-рецепторы) — участвуют в анксиолитическом и обезболивающих эффектах, однако клиническая значимость этих рецепторов не определена.
σ(сигма)-SKF10047 рецепторы аллилметазоцинового типа не получили обозначения Комитета по номенклатуре Международного союза фармакологов.
Токсикометрия
Токсические и летальные дозы зависят от индивидуальной толерантности к диацетилморфину. 20 мг диацетилморфина считается абсолютно смертельной дозой. Известны случаи смерти после приема 10 мг. Плазменная концентрация морфина после смертельной интоксикации варьировалась от 0,01 до 0,09 мг/л.
В экспериментальных исследованиях летальные дозы диацетилморфина на мышах: LD50 подкожно — 261,6 мг/кг, LD50 внутривенно — 21,8 мг/кг. В опытах на собаках: LDmin подкожно — 25 мг/кг; на свиньях LD min подкожно — 400 мг/кг; на кошках LDmin перорально — 20 мг/кг; на кроликах LDmin подкожно — 150 мг/кг, LDmin внутривенно — 9 мг/кг.
Химико-токсикологическая диагностика
С целью диагностики острых отравлений диацетилморфином используется проведение токсико-химического анализа. Основные метаболиты диаморфина: 6-моноацетилморфин, морфин, морфин-3-глюкуронид, морфин-6-глюкуронид могут быть определены количественно в крови, в моче и в плазме.
У большинства тестов имеется перекрестный аффинитет к этим метаболитам, а также к 6-ацетилкодеину и кодеину. При интерпретации этих тестов очень важно знание анамнеза употребления наркотиков. У длительно употребляющих лиц обычно высокое содержание метаболитов. При методах, основанных на гидролизе, показатели могут быть выше, чем при методах, которые позволяют проверить каждый метаболит по отдельности.
Механизм действия
Механизм действия диацетилморфина во многом определяется действием морфина как типичного (эталонного) опиата, обладающего высоким сродством к μ1- и μ2-опиатным рецепторам. Сам диацетилморфин обладает сравнительно низким сродством к μ-опиатным рецепторам. Однако при внутривенном введении, в отличие от гидроморфина и оксиморфина, диацетилморфин вызывает более сильный выброс гистамина, приводя к более выраженному чувству «подъема», а некоторых случаях также к зуду.
Все опиаты, в том числе и диацетилморфин, имеют определенное структурное сходство с эндорфинами. У эндогенных, то есть произведенных самим организмом опиатов, структура молекулы позволяет точно взаимодействовать с нужным рецептором. У экзогенных совпадение молекулы и рецептора относительно невелико, что значительно сказывается на селективности и эффективности их действия. Эндорфины, в зависимости от типа, действуют на строго заданную группу рецепторов, а опиаты на все сразу. По сравнению с эндорфинами для достижения одинакового эффекта необходимы более высокие дозы опиатов.
Морфин также связывается с дельта- и к-опиоидными рецепторами. Есть данные, что 6-моноацетилморфин связывается с подтипом μ-опиоидных рецепторов, с которыми связывается метаболит морфина морфин-6-в-глюкуронид, но не сам морфин.
Опиоидные рецепторы принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белком. Активация опиоидных рецепторов приводит к активации белка Gi. Активация опиоидных рецепторов ингибирует аденилатциклазу, как следствие снижается содержание клеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Электрофизиологически потенциал-зависимые Са2+-каналы блокируются, а К+-каналы внутреннего выпрямления активируются. Как следствие, при активации опиоидных рецепторов возбудимость нейронов снижается. Кроме того, опиоиды способствуют росту концентрации арахидоновой кислоты по протеин-киназному механизму, что ведет к активации свободно-радикальных процессов в клетке.
В токсикодинамическом аспекте действие диацетилморфина похоже на действие морфина и обусловлено путем поступления токсического агента, дозой и толерантностью больного. Диацетилморфин, являясь высоко липофильным аналогом морфина, вызывает более быстрое и интенсивное воздействие на ЦНС.
Диацетилморфин и 6-моноацетилморфин (6-MAM) имеют низкое сродство к опиоидным рецепторам мозга. Абсорбция диацетилморфина в 1,5 раза быстрее, чем у морфина, в 2,5 раза сильнее и он в 200 раз более растворим, нежели морфин. Эффект возникает быстрее, имеет меньшую продолжительность, метаболит меньше вызывает тошноту и рвоту, но более сильную седацию. Например, 3 мг диацетилморфина, введеного подкожно, внутримышечно или внутривенно, вызывает эффект аналогичный морфину в дозе 10 мг при внутривенном введении или 60 мг введенного перорально.
Героиновая зависимость
Значительную популярность в среде наркоманов, по сравнению с другими опиатами, диаце- тилморфин получил благодаря более выраженному наркотическому действию, чем у морфина. В клинической картине основные эффекты диацетилморфина на ЦНС обусловлены действием на опиоидные μ-рецепторы, а также в меньшей степени опиоидных дельта- и к-рецепторов.
Употребление диацетилморфина сопровождается снятием чувства тревоги, ощущением благополучия и изменениями настроения с эйфорией за счет высвобождения дофамина в мезолимбической системе путем воздействия на μ- и дельта-рецепторы. У диацетилморфина более выраженный эйфорический эффект в отличие от морфина, обладающего обезболивающим, анксиолитическим и седативным действием, что обусловлено его высокой липофильностью и разной способностью этих веществ проникать через гематоэнцефалический барьер.
При длительном злоупотреблении развивается зависимость, которая проявляется повышением толерантности, физической и психологической зависимостями, которые более выражены при злоупотреблении диацетилморфином, по сравнению с морфином. Следует отметить, что эндогенная опиоидная система считается важной и сложной формой в социальном поведении, которая участвует в формировании устойчивых, эмоционально совершенных отношений.
Закономерным следствием приема героина является формирование физической зависимости от приема средства. При невозможности своевременного получения дозы начинает развиваться абстинентный синдром. Эта особенность напрямую связана с механизмом действия диацетилморфина.
Взаимодействуя с опиоидными рецепторами, он угнетает синтез эндорфинов и, тем самым, снижает чувствительность рецепторов. В случае прекращения приема препарата происходит полное или частичное отключение противоболевой системы. После некоторого периода декомпенсации собственная противоболевая система начинает восстанавливать свою функцию. Длительность декомпенсации определяется состоянием организма, стажем наркомании и дозой наркотика. Происходит уменьшение или в некоторых случаях полное устранение физической зависимости. Выраженность психологической зависимости остается на прежнем уровне или усиливается.
В процессе нормализации состояния происходит постепенное уменьшение клинических проявлений и субъективно неприятных ощущений. По сути, наблюдаются все те же клинические проявления, что и при его развитии, только в обратном порядке. Длительность абстинентного синдрома может быть различной: при лечении от 3 до 15 дней, при его отсутствии длительность может существенно возрастать. Чем больше стаж приема и доза, тем тяжелее и длительнее абстинентный синдром.
После перенесенной абстиненции наступает период восстановления, сохраняется сильная психологическая зависимость, нарастает страх повторения подобного в дальнейшем.
Несмотря на сильно выраженную симптоматику и субъективно крайне тягостное для наркомана абстинентное состояние, оно само по себе фактически не угрожает его жизни. Опасны лишь действия, которые может совершить страдающий абстиненцией наркоман по отношению к себе или к окружающим, и возможные последствия для здоровья при наличии сопутствующей патологии (сердечно-сосудистых, неврологических, инфекционных и других заболеваний). Главным лечебным мероприятием на данном этапе является седация наркозависимого.
Клиническая картина и интенсивная терапия
Несмотря на некоторые отличия, клиническая картина острых отравлений опиоидами характеризуется как опиоидный синдром, который включает в себя угнетение сознания, нарушения функции внешнего дыхания в виде гиповентиляции, миоз и нарушения моторики кишечника.
Угнетение ЦНС является одной из характерных и обязательных особенностей острых отравлений диацетилморфином. Как правило, клинически это проявляется развитием токсико-гипоксической энцефалопатии с развитием дефицитарных нарушений сознания от легкого оглушения до атонической комы. Иногда развитие коматозного состояния может сопровождаться гипотермией. Наиболее тяжелой формой поражения ЦНС является развитие отека-набухания головного мозга, как следствие присоединения к токсическим механизмам гипоксических поражений.
Из других наиболее жизненно опасных осложнений со стороны головного мозга можно отметить развитие судорожного синдрома, зачастую развивающегося вследствие наличия примесей (стрихнин, кокаин, декстропропоксифен). Из поздних осложнений со стороны ЦНС у лиц, длительно злоупотребляющих наркотическими веществами, выявляются инфекционные осложнения, которые включают в себя бактериальный менингит, грибковую аневризму, церебральный, субдуральный или эпидуральный абсцессы, вентрикулит. Они могут быть вызваны условно-патогенной инфекцией у больных с ВИЧ-инфекцией.
После ЦНС, наиболее часто поражаемой из систем жизнеобеспечения является дыхательная система. Клинически это проявляется в виде развития острой дыхательной недостаточности — одним из основных жизнеопасных осложнений острых отравлений диацетилморфином.
В начальной стадии она носит неврогенный характер и проявляется уменьшением глубины и частоты дыхания, что обусловлено уменьшением чувствительности дыхательного центра к углекислому газу. При исследовании газового состава артериальной крови и кислотно-основного состояния у таких больных отмечаются гипоксемия, гиперкапния, респираторный и метаболический ацидоз.
Существенный вклад в нарушения газообмена вносит развитие легочной гипертензии, что ведет к усугублению гипоксии, развитию сердечной аритмии (фибрилляция предсердий), функциональной дыхательной недостаточности и повреждению легких. При длительной экспозиции яда в ряде случаев развивается пневмония, имеющая либо аспирационный, либо гипостатический характер.
В дальнейшем к центральным механизмам развития острой дыхательной недостаточности могут присоединиться легочные поражения в виде развития некардиогенного отека легких. В его патогенезе принимает участие несколько механизмов: анафилактическая реакция, бронхоспазм, артериальная гипоксемия, увеличение проницаемости капилляров и интерстициальный отек. Нельзя исключить наличие прямого токсического действия диацетилморфина и его примесей на легочную ткань.
К другим формам поражений систем жизнеобеспечения при острых отравлениях диацетилморфином относятся нарушения сердечно-сосудистой системы, клинически проявляющиеся в развитии артериальной гипотензии. Остановка сердца, как правило, носит вторичный характер и наступает вследствие прогрессирования гипоксии или вследствие гиперкалиемии.
По данным ЭКГ-исследования у больных отмечается брадикардия, тахикардия, фибрилляция предсердий, продленный интервал QT, расширение QRS, элевация зубца Т. Кроме того, наблюдаются венозная дилатация, уменьшение периферического сопротивления (связанные с высвобождением гистамина), ингибирование рефлексов барорецепторов, уменьшение ответной вазоконстрикции на увеличение парциального напряжения углекислого газа. Эти эффекты при-водят к снижению артериального давления.
У лиц с длительным наркотическим стажем острые отравления диацетилморфином могут сопровождаться развитием таких осложнений, как инфекционный эндокардит, эмболии сосудов головного мозга или сердца. Бактериальный эндокардит может быть осложнен септическими эмболиями. Спленомегалия, бактериальный перитонит, висцеральные абсцессы у больных развиваются вследствие наличия ангиогенного сепсиса.
Гастроинтестинальные эффекты связаны с воздействием диацетилморфина на μ- и дельта-рецепторы. Отмечаются уменьшение перистальтики ЖКТ, ухудшение пищеварительного рефлюкса, уменьшение выделения желчи, панкреатического и кишечного секрета. Желудочный застой может продолжаться до 12 часов. Повышение тонуса сфинктера Одди приводит к повышению давления в желчевыводящих путях до уровня давления в кишечнике. Наиболее типичными симптомами является тошнота и рвота, которые могут привести к аспирационным осложнениям. У лиц с хроническим употреблением наркотика описываются запоры, иногда приводящие к непроходимости.
Поражения печени развиваются, как правило, в результате длительного внутривенного введения наркотических веществ. Известно, что у большинства лиц, злоупотребляющих наркотическими средствами, имеет место вирусный гепатит.
Поражения мочевыделительной системы обусловлены непосредственным влиянием диацетилморфина на повышение тонуса и амплитуды сжатия. В поражении почек отмечаются острые эффекты, клинически проявляющиеся олигоурией (до анурии). Наиболее частая и тяжелая форма поражения почек при острых отравлениях диацетилморфином развивается вследствие длительно перенесенного коматозного состояния и развития синдрома позиционного сдавления с токсической нефропатией. Тяжесть состояния больного может быть значительно усугублена развитием метаболического ацидоза, гиповолемией и гипоксией. Рабдомиолиз с миоглобинурией на ранних стадиях выявляется изменениями цвета мочи до черного, при лабораторных исследованиях в виде увеличения активности КФК, гиперкалемии, и клинически в виде острой почечной недостаточности различной степени тяжести вплоть до анурии.
Помимо острых поражений почек у лиц, злоупотребляющих диацетилморфином, отмечаются и хронические поражения в виде гломерулонефрита (чаще всего вследствие иммунологического конфликта), гломерулосклероза, сегментарного гиалиноза, нефротического синдрома и почечного амилоидоза.
В ходе проведенного анализа летальных исходов у больных с острыми отравлениями веществами наркотического действия опийной природы, поступивших на лечение в специализированное токсикологическое отделение за период 2009— 2014 гг. выявлены следующие особенности: от 28 до 37% летальных исходов при острых отравлениях веществами наркотического действия опийной природы тяжелой степени наблюдались в первые 24 часа в результате токсического действия высокой дозы наркотического вещества и примесей суррогатных компонентов.
Второй пик летальности (32—46%) наблюдался на 5—9-е сутки и ассоциировался с развитием сепсиса. У пациентов с летальным исходом уже через 1 сутки были выявлены признаки системного воспаления, что в сочетании с развитием полиорганной недостаточности и наличием очагов бактериальной инфекции приводило к развитию тяжелого сепсиса.
Существенную патогенетическую значимость в клинике острых отравлений диацетилморфином имеют нарушения кислородного гомеостаза. Ведущим пусковым фактором развития гипоксии при острых отравлениях опиатами является неврогенные нарушения дыхания. В ранней стадии острого отравления непосредственной причиной смерти является несостоятельность кислородотранспортных систем.
Чаще всего при острых тяжелых отравлениях опиатами гипоксия носит комплексный характер с поражением практически всех звеньев транспорта кислорода. По мнению ведущих специалистов-токсикологов, при острых отравлениях опиатами гипоксия является одной из ведущих причин развития необратимых изменений. В литературе имеются сообщения, касающиеся нарушений звеньев системы обеспечения организма кислородом при острых отравлениях наркотическими средствами. Выявлены нарушения кислородотранспортных систем: нарушения функции внешнего дыхания, в структуре которых отмечают неврогенный, обтурационно-аспирационный, легочной и смешанный типы.
Таким образом, наиболее частым и тяжелым проявлением острых отравлений опиатами является развитие смешанной гипоксии, обусловленной гипоксической гипоксией вследствие нарушения внешнего дыхания, циркуляторной гипоксией в результате расстройств общего и регионарного кровообращения и микроциркуляции, гемической и вторичной тканевой гипоксией.
В конечном счете, гипоксия является ведущим фактором при различных нарушениях обмена веществ, проявляющихся на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях.
Ведущим фактором в лечебных мероприятиях при острых отравлениях опиатами является восстановление доставки кислорода к клетке. Однако следует отметить, что восстановление доставки кислорода при гипоксии может иметь положительное действие только в условиях сохранности дыхательной цепи. Параллельно с развитием гипоксии развиваются процессы, связанные с энергодефицитом и нарушениями внутриклеточного гомеостаза.
Принимая во внимание положение о нарушении процессов свободнорадикальных процессов как важного механизма в формировании критических состояний, а также признавая значимость угнетения систем антиоксидантной и антирадикальной защиты и активации свободнорадикальных процессов в развитии накопления токсичных интермедиатов, в частности малонового диальдегида, можно предположить, что активация процессов ПОЛ, наряду с другими механизмами, играет существенную роль в развитии метаболических расстройств при острых тяжелых отравлениях опиатами. Следует отметить, что в настоящее время общепризнано значение свободнорадикальных (СР) процессов в функционировании клеточных мембран, их роль в адаптации организма к гипоксии, в дезадаптации и прямом разрушении клеток больного организма.
Лечение острых отравлений наркотическими средствами традиционно включает в себя мероприятия по прекращению дальнейшего поступления и ускоренному выведению яда, применение антидотов, а также комплекса мер по поддержанию витальных функций и постоянства внутренней среды организма, профилактику и терапию осложнений.
По данным литературы, при острых отравлениях диацетилморфином наиболее широкое распространение получило использование антидотной терапии путем использования антагониста опиоидных рецепторов налоксона. Фармакологически налоксон является чистым антагонистом опиоидных рецепторов. Он действует по механизму конкурентного антагонизма, блокируя связывание диацетилморфина с рецептором или отмывая от него рецептор. Наибольшим сродством налоксон обладает к μ-рецепторам.
Налоксон был введен в клиническую практику в конце 1960-х гг., имелись сообщения о его побочных эффектах (увеличение частоты сердечных сокращений и артериального давления) и более серьезных осложнениях (отек легких). Известно, что снятие действия опиоидов налоксоном сопровождается гемодинамическими сдвигами, путем опосредованных механизмов, таких как боль, быстрое пробуждение и активация симпатоадреналовой системы, которое не всегда связано с болью.
Также установлено, что у больных, получавших налоксон для купирования действия опиоидов, отмечалась гипотермия из-за интраоперационных потерь тепла, при этом резко (в два-три раза) возрастало потребление кислорода и минутная вентиляция легких. Такие метаболические потребности также приводят к напряжению сердечно-сосудистой системы за счет увеличения сердечного выброса.
В связи с коротким периодом полувыведения налоксона возможно повторное центральное угнетение дыхания. «Ренаркотизация» возникает чаще после использования налоксона для снятия эффектов опиоидов длительного действия.
Описано, что введение блокаторов опиатных рецепторов может привести к обострению развития абстинентного синдрома. Иногда после введения налоксона может развиться синдром острого повреждения легких, артериальная гипертония и аритмии.
На наш взгляд, данные об эффективности налоксона в интенсивной терапии острых отравлений диацетилморфином в случаях развития критического состояния и гипоксии вызывают сомнения. При интенсивной терапии тяжелых форм острых отравлений диацетилморфином в случаях развития осложнений в виде ОДН, гемодинамических нарушений, нарушений со стороны мочевыделительной систем необходимо придерживаться общереаниматологической тактики ведения больных. При этом необходимо использовать методы по скорейшему выведению токсиканта из организма.
Следует отметить, что у большинства поступающих в реанимационные отделения больных, помимо специфических механизмов действия диацетилморфина, тяжесть состояния определяют глубина метаболических расстройств, связанных с длительностью и тяжестью гипоксических поражений, определяющих исход отравления. Поэтому терапия тяжелых осложненных форм острых отравлений диацетилморфином должна быть направлена, в том числе, на купирование универсальных механизмов поражений. О важности синдромного подхода к терапии критических состояний при острых отравлениях пишут в своих работах ведущие специалисты РФ.
Наиболее перспективным направлением в лечебных программах критических состояний при острых отравлениях наркотическими средствами становится комплексное патогенетическое воздействие, включающее в себя максимально быстрое и эффективное снижение уровня экзотоксикоза, повышение эффективности кислородотранспотных систем и снижения последствий уже имеющейся гипоксии, уменьшение проявлений эндотоксикоза, воздействие на микроциркуляцию и реологические свойства крови, использование иммуномодуляторов.
Одним из ведущих направлений интенсивной терапии острых отравлений диацетилморфином является максимально быстрая и эффективная коррекция метаболических расстройств, связанных с перенесенной и продолжающейся гипоксией. В настоящее время в клинической практике применяют субстратные антигипоксанты, содержащие сукцинат. Следует отметить, что в коррекции гипоксии наиболее быстрым альтернативаным путем коррекции является сукцинатоксидазное окисление, которое достигается через повышение активности сукцинатдегидрогеназы и улучшения проникновения экзогенного сукцината в митохондрии клетки.
Современные представления о биохимических механизмах клеточной гибели отводят острому энергетическому дефициту очень важное место. Поэтому большой интерес представляет изучение модифицирующей активности сукцината при острых отравлениях наркотическими веществами.
Наиболее широко в медицине критических состояний используется реамберин, который представляет собой сбалансированный инфузионный раствор, содержащий активное вещество — смешанная натрий N-метилглюкаминовая соль янтарной кислоты, магния хлорид, калия хлорид, натрия хлорид. Сукцинат натрия по фармакологическим свойствам относится к субстратным (метаболическим) антигипоксантам. В клинике критических состояний выявлены антигипоксантные, антитоксические, антиоксидантные свойства препарата.
Заключение
В заключение необходимо отметить, что актуальность острых отравлений диацетилморфином в настоящее время остается высокой. Глубокие знания механизмов токсического действия этого наркотического средства позволяют четко сформулировать направления интенсивной терапии: общереаниматологические меры (поддержание систем жизнеобеспечения), рациональная антидотная терапия (антагонисты морфиновых рецепторов), борьба с гипоксией и ее последствиями (обеспечение эффективной доставки кислорода и применение субстратных антигипоксантов).
А. Т. Лоладзе, Г. А. Ливанов, Б. В. Батоцыренов, А. Л. Коваленко, А. Н. Лодягин
С. И. Глушков, Д. В. Баранов, А. М. Антонова, Т. В. Харитонова
2016 г.