Проблема безопасности пациента в критическом состоянии на сегодняшний день занимает ведущее место во всех сферах интенсивной терапии и анестезиологии, поскольку зачастую не недостаточно эффективное, а именно недостаточно безопасное применение методов интенсивной терапии сводит к нулю все усилия медицинского персонала по достижению результата.
Безусловно, питание как неотъемлемый компонент интенсивной терапии также может причинять вред за счет различных факторов. Особенно это относится к парентеральному пути введения питательных веществ.
Без сомнения, с точки зрения безопасности пить и есть необходимо через рот, так как это заложено в физиологии человека, соответственно если имеется такая возможность, введение жидкости, электролитов, макро- и микронутриентов должно осуществляться естественным путем.
Существуют некоторые преимущества энтерального питания перед парентеральным:
- оно поддерживает структуру ворсин кишки;
- стимулирует секрецию ферментов щеточной каемки, эндопептидов, иммуноглобулина А, желчных кислот;
- сохраняет целостность соединений эпителия кишки;
- снижает проницаемость эпителия кишки;
- предотвращает транслокацию бактерий.
Большинство авторов, описывая проблемы, связанные с парентеральным введением нутриентов, указывают на следующие негативные моменты:
- голодание кишки;
- повышенная частота инфекционных осложнений;
- метаболические осложнения;
- иммунологические осложнения;
- органная дисфункция.
Многие авторы считают, что часто проблемы, возникающие при парентеральном питании, связаны с введением нутриентов в обход печени.
К очевидным проблемам, возникающим при проведении тотального парентерального питания (ТПП), относятся гипергликемия (до 50% случаев), гипертриглицеридемия (25—50% случаев) и септицемия, которая встречается в 2,8 раза чаще при проведении ТПП.
Согласно последним рекомендациям Европейского общества парентерального и энтерального питания (ESPEN), в состав которого входит и Россия, «голодание или недостаточное питание пациентов в клинике интенсивной терапии повышает уровень летальности (категория С), соответственно парентеральное питание может быть начато у пациентов, которым в ближайшие 24 ч не может быть начато энтеральное питание (категория В), а также у пациентов с нутритивной недостаточностью, которые не могут получать адекватное питание орально или энтерально (категория С)».
В начале XXI в. в течение нескольких лет в литературе обсуждалась тема смерти от парентерального питания. Авторы приписывали парентеральному питанию такие проблемы, как атрофия слизистой ЖКТ, избыточный рост бактерий, транслокация бактерий, атрофия лимфоидной ткани кишки, снижение уровня иммуноглобулина А в секрете дыхательных путей, снижение иммунитета, а также стеатоз печени и печеночная недостаточность.
Однако опасность парентерального питания в целом сильно преувеличена, и вот почему. В отличие от экспериментальных данных, полученных на животных, нет убедительных доказательств того, что парентеральное питание у людей приводит к атрофии слизистой ЖКТ, лимфоидной ткани кишки, избыточному росту бактерий и их транслокации даже при критических состояниях. Кроме того, наблюдаемые ранее отрицательные эффекты тотального парентерального питания могли быть следствием гиперкалорийности и избытка глюкозы, а также несовершенства технологии парентерального питания.
Следует отметить, что сравнение и тем более противопоставление парентерального и энтерального пути введения некорректно, что блестяще продемонстрировано в крупнейшем европейском эпидемиологическом исследовании, в которое было включено более 100 тыс. пациентов на парентеральном питании (в том числе детей и новорожденных) из выборки более 11 млн историй болезни за период 2005—2007 гг. Оказалось, что больные, получающие парентеральное питание, по всем параметрам имеют больше шансов умереть, чем пациенты на энтеральном питании. Следует обратить внимание и на нозологическую характеристику больных на парентеральном питании.
Вывод 1. Нельзя сравнивать парентеральное и энтеральное питание.
Представляется некорректным также при разговоре об опасности парентерального питания обращение к исследованиям, в которых использовали стратегию гипералиментации, обеспечение калоража в основном за счет глюкозы, препараты парентерального питания более «старых» поколений.
Так, в 2006 г. было проведено рандомизированное контролируемое исследование (n=326), в котором сравнивали влияние современного «иммунного» энтерального питания с современным парентеральным питанием. Согласно полученным результатам, летальность не различалась между группами, длительность лечения в ОРИТ и частота развития инфекций были меньше в группе больных с «иммунным» энтеральным питанием (17,6 vs 21,6 дня и 5 vs 13% соответственно).
Вывод 2. Говоря о вреде парентерального питания, необходимо помнить о том, что нутриенты и технологии парентерального питания совершенствуются.
Среди причин уменьшения числа осложнений парентерального питания следует выделить следующие:
- улучшенные формулы растворов;
- применение систем «все в одном»;
- применение стратегии контроля гликемии и ограничение использования глюкозы;
- улучшенный уход за сосудистым доступом.
При обсуждении проблем безопасности парентерального питания следует выделить следующие вопросы:
- Безопасность калоража: сколько калорий безопасно?
- Безопасность состава: чем кормить безопасно?
- Безопасность объема: какой объем смеси соответствует калоражу и составу?
- Осмотическая и метаболическая безопасность: каков безопасный темп введения?
- Что безопаснее: флаконы или системы «все в одном»?
- Проблемы совместимости и стабильности растворов для парентерального питания: как безопасно смешивать нутриенты?
- Каков оптимальный уровень гликемии и надо ли вводить инсулин при применении растворов для парентерального питания?
- Инфекционная безопасность: как уменьшить число инфекционных осложнений при применении растворов для парентерального питания?
Прежде чем рассмотреть по пунктам все поставленные вопросы, хочется обратиться к одному из примеров осложнений парентерального питания — дистрофии печени (Parenteral Nutrition Associated Liver Disease, PNALD). Среди ее причин выделяют:
- гиперкалорическое питание (безопасность калоража);
- избыток углеводов (безопасность состава);
- недостаток жиров (безопасность состава);
- дисбаланс аминокислот (избыток метионина) (безопасность состава);
- избыток фитостеролов (безопасность состава);
- нарушение циркуляции желчных кислот при проведении парентерального питания.
Безопасность калоража: изокалорическое или гипокалорическое питание?
Одним из ярких примеров опасного применения гиперкалорического питания является так называемый синдром возобновления питания («рефидинг-синдром»), который был описан еще у освобожденных узников концлагерей при активном начале и избытке энтерального питания. Этот синдром характеризуется развитием тяжелой полиорганной недостаточности, прежде всего сердечно-сосудистой недостаточности с развитием шока, острой дыхательной недостаточности, ацидозом, рабдомиолизом, отеком головного мозга, неврологическими нарушениями, мышечной дистрофией, тромбоцитопенией и т. д.
Поэтому основной принцип безопасности калоража звучит так: start low go slow, то есть начинать следует с неполного рассчитанного калоража и наращивать его постепенно до расчетного в течение 2—3 сут.
На сегодняшний день достоверно установлен вред от гиперкалорического питания. Например, J. P. Barret и соавт., изучая данные аутопсии 37 детей, умерших в результате ожоговой болезни, у которых применяли гиперкалорическое питание, в 80% случаев обнаружили жировую инфильтрацию печени и увеличение ее массы в 2 раза выше нормы, а также увеличение частоты развития сепсиса (р<0,001).
В исследовании S. Dissanaike и соавт. установлено, что гиперкалорическое парентеральное питание приводит к значительному росту частоты инфекций кровотока, причем чем больше калораж, тем выше процент осложнений. При этом при обеспечении нормокалорийности (менее 25 ккал/кг) частота инфекций кровотока невелика (менее 10%).
До сих пор нет единого мнения по некоторым вопросам безопасности калоража: надо ли ежедневно мониторировать метаболические потребности и обеспечивать калораж в соответствии с ними или достаточно расчетных уравнений? Надо ли обеспечивать 100% потребности (расчетной или измеренной?) или достаточно дать некоторый меньший объем питания, и если меньше, то сколько (50, 60, 80%?).
Как это ни парадоксально, наиболее приемлемым с точки зрения безопасности калоража выглядит тотальное парентеральное питание: по сравнению с естественным способом питания, энтеральным питанием и различными комбинациями (включая комбинации с парентеральным питанием) при его использовании частота «недокорма» и «перекорма» минимальная.
Наибольший «недокорм» наблюдался при питании пациентов через рот (до 80% пациентов получают менее 80% основного обмена), а наибольший «перекорм» — при комбинации питания через рот и энтерального питания (до 70% пациентов получили более 110% основного обмена).
Не только «недокорм», но и «перекорм» представляет опасность для пациента, поэтому желательно использовать жесткий контроль калоража, в отсутствии контроля калоража — 20—30 ккал/кг/сут (при ожирении — расчет на идеальную массу тела), для обеспечения изокалорийного режима часто необходимо применение парентерального питания или комбинации парентерального и энтерального питания.
Безопасность объема
В нескольких хорошо спланированных исследованиях продемонстрировано, что выбор объема инфузионной терапии при лечении шока и в последующие дни лечения значимо влияет на прогноз. Недостаточная инфузия при лечении шока и избыток жидкости в последующие дни приводят к наихудшему исходу.
С точки зрения безопасности объема парентерального питания есть некоторые моменты, которые следует помнить:
- Ограничительная стратегия инфузионной терапии диктует необходимость снижения объема парентерального питания.
- Системы «все в одном» предпочтительнее при ограничении объема инфузии.
- Коммерческие системы «все в одном» имеют разный объем и разное соотношение калорий и нутриентов в одном объеме!
Осмотическая безопасность
В соответствии с рекомендациями ESPEN 2009 г. для введения высокоосмолярных растворов парентерального питания, предназначенных для полного обеспечения организма нутриентами, требуется установка центрального венозного доступа (категория С); установку периферического венозного доступа рассматривают в том случае, если предполагается введение низкоосмолярных (<850 мосмоль/л) растворов, предназначенных для проведения парентерального питания с целью частичного удовлетворения нутритивных потребностей и предотвращения возникновения отрицательного баланса энергии (категория С).
Смеси растворов с конечной осмолярностью более 850 мосмоль/л должны вводиться в центральные вены в течение 12—24 ч!
Безопасность состава: глюкоза и контроль гликемии
Глюкоза является незаменимым макронутриентом, и без нее адекватное питание невозможно. Тем не менее гипергликемия, которая часто возникает у больных в критических состояниях и, естественно, часто наблюдается при парентеральном введении, характеризуется целым рядом негативных воздействий, большинство из которых изучено у больных сахарным диабетом: нарушение заживления ран, анастомозов, ингибирование агрегации тромбоцитов, тромбоцитопения, гликирование иммуноглобулинов, снижение фагоцитоза, катаболизм белка и глюконеогенез, имеющие ключевое значение в нарушении метаболизма при гипергликемии.
Следует помнить об основных метаболических последствиях гипергликемии, которые в итоге приводят к осложнениям и неблагоприятному исходу. К этим последствиям относят катаболизм белка, увеличение печеночного глюконеогенеза из аминокислот распадающихся мышц, резистентность к инсулину, снижение эффекта инсулина как мышечного анаболика.
В связи с отрицательными эффектами гипергликемии на организм в целом и, в первую очередь, на синтез белка для обеспечения безопасного применения растворов парентерального питания необходимо помнить следующее:
- при проведении парентерального питания следует мониторировать концентрацию глюкозы крови;
- для поддержания нормогликемии необходимо использовать инфузию инсулина;
- количество глюкозы не должно превышать 4—5 г/кг/сут, а темп введения — 0,5 г/кг/ч;
- коммерческие системы «все в одном» имеют разное количество глюкозы (различная скорость утилизации, различный риск гипергликемии, липонеогенеза и катаболизма белка).
Безопасность состава: аминокислоты и белок
В соответствии с рекомендациями ESPEN 2009 г., «если пациенту показано проведение парентерального питания, сбалансированный раствор аминокислот должен вводиться ему со скоростью, обеспечивающей поступление аминокислот в количестве 1,3—1,5 г/кг идеальной массы тела в сутки, в сочетании с введением адекватного количества энергетических субстратов (класс В)».
Сбалансированность раствора аминокислот предполагает наличие 19 аминокислот, в том числе всех незаменимых аминокислот, при этом коэффициент незаменимые/заменимые — около 1, коэффициент незаменимые/общий азот — около 3, коэффициент лейцин/изолейцин — больше 1,6; также важно наличие глутаминовой кислоты.
Применение сбалансированного раствора аминокислот, содержащего глутаминовую кислоту (глутамат), позволяет увеличить плазменную концентрацию условно-незаменимой аминокислоты глутамина и уменьшить катаболизм белка.
Согласно рекомендациям ESPEN 2009 г., «если пациенту ОРИТ показано проведение парентерального питания, раствор аминокислот должен содержать L-глутамин в таком количестве, чтобы пациент получал 0,2—0,4 г/кг глутамина в сутки». Поскольку L-глутамин является плохорастворимой аминокислотой и в растворе аминокислот выпадает в осадок, возможно либо применение сбалансированного раствора аминокислот, содержащего глутаминовую кислоту, либо добавление к раствору аминокислот дипептидов глутамина.
Кроме того, как было отмечено выше, обеспечение нормогликемии, положительного азотистого баланса и достаточного количества основных нутриентов также может избавить от необходимости введения экзогенного глутамина.
Безопасность состава: жировые эмульсии
Парентеральное питание больных в критических состояниях невозможно без применения жировых эмульсий. Этому есть несколько причин.
- Во-первых, жировые эмульсии являются единственным источником незаменимых жирных кислот и фосфолипидов, которые служат строительным материалом для клеточных мембран, предшественниками медиаторов и гормонов.
- Во-вторых, будучи высокоэнергетическим субстратом, позволяют избежать избытка глюкозы, таким образом препятствуя росту гликемии и снижая дыхательный коэффициент (RQ).
- В-третьих, некоторым классам жирных кислот (омега-3) приписывают ряд «целебных» свойств.
Однако у больных в критических состояниях (особенно при сепсисе) следует обратить внимание на следующие особенности метаболизма: увеличение окисления липидов по сравнению с больными после плановых операций, у которых преобладает окисление глюкозы.
Все это нашло отражение в рекомендациях ESPEN 2009 г.: «Липиды должны быть неотъемлемой составляющей парентерального питания в качестве источника энергии и гарантированного обеспечения незаменимыми жирными кислотами у пациентов в критических состояниях (категория В)».
Врачи со стажем работы более 30 лет помнят, какие побочные эффекты сопровождали парентеральное применение жировых эмульсий: пирогенные реакции, жировая эмболия, респираторный дистресс-синдром, поэтому часто отказываются от назначения препаратов данного класса.
В связи с этим во врачебной среде бытует целый ряд мифов о вреде жировых эмульсий — мифы о жировой перегрузке, термогенезе, кетоацидозе. Жировая перегрузка, которая может возникнуть при избытке линолевой кислоты, наблюдалась при использовании первых жировых эмульсий на основе хлопкового масла, при использовании же жировых эмульсий 2-го (MCT/LCT) и 3-го (LCT/MCT/омега-3) поколений этих проблем не возникает.
Пирогенная реакция может возникать при введении эмульсий всех поколений в случае нарушения скорости введения или нарушения метаболизма жирных кислот (дефицит углеводов, гипоксия, шок), когда темпы введения превышают темпы утилизации в организме. Следует отметить, что при соблюдении всех правил безопасного введения жировых эмульсий этих и многих других проблем не возникает.
Некоторые врачи считают, что кетоацидоз возникает при применении среднецепочечных триглицеридов (МСТ), однако исследования кислотно-основного состояния при применении МСТ-эмульсий во всех возрастных группах, включая недоношенных детей, не обнаружили изменения кислотно-основного состояния. Увеличение в крови кетоновых тел при применении жировых эмульсий — естественная фаза их метаболизма.
Для безопасного введения жировых эмульсий необходимо помнить о максимальной дозе и максимальном темпе их введения, который не должен превышать скорость утилизации из сосудистого русла.
В соответствии с рекомендациями ESPEN 2009 г. «внутривенные жировые эмульсии (MCT, LCT или смеси эмульсий) могут быть назначены в дозе 0,7—1,5 г/кг в течение 12—24 ч», то есть темп введения эмульсии не должен превышать 100 мл/ч! Вторым ключевым аспектом безопасного применения жировых эмульсий является стабильность раствора при смешивании с другими компонентами парентерального питания.
Следует также помнить о некоторых недостатках первого поколения жировых эмульсий, содержащих только длинноцепочечные триглицериды (LCT) (на основе соевого масла), — это медленная утилизация из кровеносного русла, избыточная нагрузка на мононуклеарные фагоциты, перегрузка ретикулоэндотелиальной системы, перегрузка малого круга кровообращения у больных с острым респираторным дистресс-синдромом, приводящая к увеличению давления в малом круге кровообращения и снижению индекса оксигенации, поражение печени, приводящее к увеличению трансаминаз, билирубина, а также провоспалительное действие и нарушение функций мембран клеток за счет доминирования омега-6 жирных кислот. Несмотря на эти недостатки, основная роль LCT — обеспечение организма незаменимыми жирными кислотами.
По сравнению с LCT у среднецепочечных триглицеридов (MCT) (источник, например, кокосовое масло) растворимость в воде в 100 раз выше, они более резистентны к процессам перекисного окисления липидов, не требуют карнитина и транспортных белков для попадания в клетку, поэтому они в 2 раза быстрее потребляются из кровеносного русла, не вызывают липидную перегрузку, не нарушают функций ретикуло-эндотелиальной системы и не создают дополнительную нагрузку на систему мононуклеаров, не вызывают повреждение эндотелия легких и обладают протеинсберегающим эффектом.
Основная роль МСТ — энергетический субстрат. Изолированное введение MCT-эмульсий невозможно, так как, несмотря на все их преимущества, LCT-эмульсии являются источником незаменимых жирных кислот.
Рекомендации ESPEN 2009 г. гласят: «Жировые эмульсии MCT/LCT рекомендованы для пациентов в критических состояниях наряду с LCT, препаратами, содержащими оливковое масло и рыбий жир (категория В); имеются данные о лучшей клинической переносимости MCT/LCT-жировых эмульсий по сравнению с чистыми LCT-эмульсиями (категория С)».
В рекомендациях Германского общества нутритивной медицины (DGEM) большее предпочтение отдается эмульсиям 2-го (MCT/LCT) и 3-го (MCT/LCT/рыбий жир + оливковое масло) поколений: «У больных в критических состояниях рекомендовано введение MCT/LCT; у пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком 30—50% небелковых калорий следует вводить за счет липидов, для этого следует использовать жировые эмульсии, представляющие собой смесь LCT и MCT, LCT и оливкового масла, MCT + оливковое масло и рыбий жир».
Несмотря на то что омега-3 жирные кислоты обладают целым рядом положительных эффектов, необходимо отметить, что изолированное введение омега-3 (без LCT, LCT/MCT или LCT/оливкового масла) небезопасно, поскольку они плохо гидролизуются липопротеин-липазой и, соответственно, могут накапливаться в системе кровообращения.
Более того, сочетание омега-3 и LCT-эмульсий также небезопасно ввиду ингибирования высвобождения эмульсии жирных кислот из соевого масла омега-3 кислотами, что может приводить к накоплению эмульсии в сосудистом русле. Сочетание омега-3 жирных кислот и MCT обусловливает нормализацию гидролиза липопротеинов, повышает скорость утилизации жирных кислот и предотвращает развитие жировой перегрузки.
Именно поэтому 3-е поколение жирных кислот обязательно включает три компонента: LCT как источник незаменимых жирных кислот, MCT как быстро метаболизирующийся энергетический субстрат, улучшающий гидролиз липопротеинов при сочетании с LCT, и омега-3 жирные кислоты, обладающие иммуномодулирующим эффектом.
Безопасность жировых эмульсий при смешивании: проблема стабильности
Одним из основополагающих моментов с точки зрения безопасности применения жировых эмульсий и применения их комбинации с другими компонентами парентерального питания является стабильность жировой эмульсии.
Согласно одной из самых строгих фармакопей мира — американской (USP), средний размер глобулы жира в растворе для парентерального введения не должен превышать 0,5 мкм (1/10 диаметра легочного капилляра), а доля крупных глобул — более 5 мкм (PFAT 5) (что сопоставимо с диаметром эритроцита и диаметром легочного капилляра!) — не более 0,05%.
Известно, что применение «нестабильных» липидов, то есть липидов с нарушением структуры эмульсии и агрегацией глобул жира, приводит к закупорке легочных капилляров, повреждению эндотелия легких, выраженной лейкоцитарной инфильтрации легочной ткани с развитием острого повреждения легких.
Есть несколько факторов, влияющих на дестабилизацию жировой эмульсии. Во-первых, дестабилизация эмульсии начинается при нарушении целостности заводской упаковки во время установки инфузионной системы (капельницы) и с течением времени прогрессирует.
При этом время развития нестабильной жировой эмульсии зависит от качественного состава эмульсии. Так, эмульсии на основе соевого масла (первое поколение — LCT-эмульсии) или сочетания соевого и сафлорового масел становятся нестабильными через 12 ч и через сутки доля крупных глобул достигает 1%, что в 20 раз превышает допустимые значения. А эмульсии на основе сочетания МСТ и соевого масла или оливкового и соевого масел остаются стабильными и через 30 ч после начала инфузии!
Во-вторых, стабильность жировых эмульсий в стеклянных флаконах и пластиковых пакетах «все в одном» может быть принципиально различной. Так, в исследовании D. F. Driscoll и соавт. все заявленные эмульсии в стеклянных флаконах (Intralipid 10%, ClinOleic 20%, Structolipid 20%, Lipoplus 20%, Lipofundin MCT/LCT 10%, Lipofundin MCT/LCT 20%) были стабильны (PFAT 5 менее 0,05%), однако стабильность жировых эмульсий в пластиковом пакете или при смешивании эмульсий в системах «все в одном» превышала допустимые значения, если в их основе было соевое масло, но оставалась нормальной, если они содержали сочетание MCT/LCT (кокосовое и соевое масла).
В-третьих, стабильность жировой эмульсии во флаконе не означает ее стабильности при смешивании с другими компонентами парентерального питания. Это касается как смешивания в системах «все в одном», так и смешивания во время инфузии при применении флаконной методики парентерального питания.
Основными факторами, влияющими на стабильность готовой смеси парентерального питания, являются:
- pH;
- двухвалентные катионы (кальций, магний);
- растворенный кислород;
- дневной свет;
- микроэлементы.
Для безопасного использования парентерального питания необходимо соблюдать следующий порядок смешивания в системах «все в одном»:
- сначала добавлять электролиты (при необходимости водорастворимые витамины и микроэлементы) в раствор аминокислот;
- затем добавить глюкозу;
- потом добавить жировую эмульсию (при необходимости с добавленными в нее жирорастворимыми витаминами, которые безопаснее вводить отдельно).
Применение систем «все в одном» является более безопасным при использовании жировых эмульсий 2-го и 3-го поколений и соблюдении правил смешивания растворов, чем «флаконная методика».
К серьезным осложнениям парентерального питания относятся инфекции кровотока. Системы «все в одном» позволяют снизить риск развития инфекций кровотока. Так, P. Wischmeyer и соавт. в своем исследовании сравнили применение систем «все в одном» с «флаконной методикой» парентерального питания у 31 129 больных в 182 госпиталях: частота инфекций кровотока при использовании «флаконной методики» была на 8,1% выше, чем при использовании систем «все в одном» (35,1 vs 43,2%, p<0,001).
По данным рандомизированных контролируемых исследований, до 80% пациентов, получающих парентеральное питание, может быть осуществлено стандартное парентеральное питание с использованием систем «все в одном», и только 20% пациентов нуждаются в проведении метаболически ориентированного питания по индивидуальной модульной схеме.
Согласно рекомендациям ESPEN 2009 г., «смеси для парентерального питания следует вводить с использованием контейнеров типа „все в одном‘‘ (категория В)».
Заключение
Проблема безопасности парентерального питания должна рассматриваться несколько шире, нежели применение тех или иных растворов для парентерального питания, а также использование специальных фармаконутриентов.
Эта проблема должна затрагивать калораж, качественный и количественный состав парентерального питания, влияние на метаболизм, правила хранения, смешивания и инфекционную безопасность.
Использование современных систем «все в одном» при условии соблюдения правил хранения, смешивания и введения препаратов для парентерального питания и инфекционного контроля безопасно для пациента.
Б. Р. Гельфанд, А. И. Ярошецкий, О. А. Мамонтова, О. В. Игнатенко, И. Ю. Лапшина, Т. Ф. Гриненко
2012 г.