Проблема послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР) в течение длительного времени привлекает внимание специалистов разных областей хирургии и на сегодняшний день не утратила своей актуальности, являясь предметом активного обсуждения в отечественной и зарубежной литературе.
ПОТР не только одна из самых основных причин неудовлетворенности пациентов лечением. Помимо негативной эмоциональной окраски, ПОТР нередко приводит к увеличению сроков реабилитации пациентов. Возрастает время пребывания их в стационаре, продолжительность листа нетрудоспособности, а также нагрузка на медицинский персонал и расходы на лечение в целом.
Кроме того, ПОТР может стать причиной весьма серьезных осложнений послеоперационного периода, таких как аспирация, гемодинамические расстройства у пациентов со скомпрометированной сердечно-сосудистой системой, расхождение хирургических швов, кровотечение, дегидратация и нарушения электролитного баланса. К счастью, частота развития тяжелых случаев рвоты невелика и составляет 1 на 1000 случаев ПОТР (0,1%).
В настоящее время установлено, что локализация оперативного вмешательства, его продолжительность и травматичность, а также индивидуальные особенности пациентов влияют на частоту развития ПОТР.
Современная онкохирургия, руководствуясь стремлением к радикализму оперативных вмешательств, характеризуется весьма высокой агрессией. Расширенные зоны лимфодиссекции, удаление больших массивов тканей и прилежащих к опухоли органов приводят к увеличению продолжительности операций и их травматичности, необходимости мощного и длительного обезболивания, в том числе опиоидными анальгетиками.
Пациенты часто подвергаются предоперационной химиолучевой терапии, которая способствует возникновению гастроинтестинальных мукозитов и спаечного процесса в брюшной полости. Эти и ряд других причин существенно увеличивают риск развития ПОТР у онкологических больных, что делает очевидной необходимость поиска эффективных схем ее профилактики в онкохирургии.
Факторы, провоцирующие возникновение тошноты и рвоты в послеоперационном периоде
Вероятность развития ПОТР зависит от совокупного влияния многочисленных факторов, которые можно разделить на три группы: анестезиологические, хирургические и общеклинические. К последним традиционно относят женский пол, молодой возраст, некурящий статус, наличие морской болезни.
Анестезиологические факторы риска развития ПОТР
Со стороны анестезиологического пособия развитию ПОТР способствует применение препаратов с потенциально эметогенным эффектом. Это, прежде всего, касается опиоидных анальгетиков, кетамина, закиси азота.
Применение опиоидных анальгетиков провоцирует ПОТР, вероятно, из-за угнетения моторики кишечника и воздействия на рвотный центр через опиоидные рецепторы. По данным ряда авторов, частота ПОТР находится в прямой зависимости от дозы препаратов, использованных не только на этапе операции, но и в послеоперационном периоде. Однако полный отказ от препаратов этой группы в послеоперационном периоде может спровоцировать появление висцерального болевого синдрома, а тот, в свою очередь, приведет к развитию ПОТР. Поэтому, в клинической практике следует отдавать предпочтение мультимодальному подходу к защите пациента от боли.
Кетамин обладает анальгетической активностью преимущественно за счет блокады NMDA-рецепторов. К классическим побочным эффектам кетамина принято относить: нарушения психики, повышение АД и ЧСС, тошноту и рвоту. Известно, что большинство нежелательных воздействий кетамина дозозависимы и нивелируются как за счет минимизации доз препарата, так и применения бензодиазепинов.
Механизм потенцирования ПОТР, как и других побочных эффектов, основан на стимуляции кетамином высвобождения эндогенных катехоламинов и сдерживании поглощения допамина и 5-HT, что приводит к увеличению центральной допаминергической и серотонинергической активности. Вместе с тем, в ряде исследований показано, что использование микродоз кетамина (0,1—0,5 мг/кг) позволяет снизить частоту развития этого синдрома. Объясняется этот феномен уменьшением потребности в опиоидных анальгетиках после операции в результате так называемого упреждающего обезболивания и подавления «памяти» о боли в ЦНС.
Закись азота по результатам большинства исследований эметогенна, и ее использование во время анестезии приводит к повышению частоты развития ПОТР. Благодаря своим уникальным физико-химическим свойствам она легко проникает из кровеносного русла в замкнутые пространства организма (полость кишечника, среднее ухо), активирует медуллярную допаминергическую систему, приводит к росту количества цереброспинальных опиоидных пептидов, что и определяет эметогенную активность.
Современные газовые анестетики (севофлуран, изофлуран и десфлуран) собственной антиэметической активностью не обладают, поэтому при вмешательствах сопровождающихся высоким риском развития ПОТР от их применения, по мнению ряда авторов, целесообразно отказаться.
Грубые манипуляции в области верхних дыхательных путей при применении ларингеальной маски и интубации трахеи, а также растяжение желудка воздухом во время масочной вентиляции способствуют учащению случаев развития ПОТР вследствие развития рефлекторных реакций.
Ингибиторы холинэстеразы, по данным ряда исследователей, не лишены влияния на частоту развития ПОТР, обусловленного их мускариноподобным воздействием на ЖКТ. Наиболее распространенным из этого ряда препаратов является неостигмина метилсульфат (прозерин), действие которого носит дозозависимый характер. Так, применение фиксированной дозы 1,5 мг приводит к развитию ПОТР более чем в два раза реже, чем при использовании 2,5 мг.
Современные авторы указывают на необходимость отказа от рутинного применения зондирования желудка за исключением случаев, когда у пациента имеют место выраженный спаечный процесс и отек кишечной стенки, в предоперационном периоде проведено химиолучевое лечение, или хирургическое вмешательство сопровождается наложением анастомозов.
Из вышесказанного следует, что анестезиологическое обеспечение хирургических вмешательств включает средства и методы способные провоцировать развитие послеоперационной тошноты и рвоты. Они воздействуют на различные локусы центральной и периферической нервной системы и затрагивают гуморальные механизмы возникновения синдрома. Ограничение эметогенных составляющих анестезиологического пособия должно способствовать снижению частоты возникновения ПОТР.
Хирургические факторы риска развития ПОТР
Авторы целого ряда публикаций выделяют зону оперативного вмешательства в отдельный фактор риска ПОТР, считая с этой точки зрения наиболее опасными гинекологические, офтальмологические, оториноларингологические и нейрохирургические операции.
Частота развития ПОТР в гинекологической практике составляет по разным данным от 27 до 70%, что существенно выше, чем в абдоминальной хирургии, где она колеблется от 20 до 40%. Столь высокие цифры ПОТР при лапаротомных хирургических вмешательствах обусловлены скорее всего травматизацией тканей ЖКТ. Повреждение энтерохромаффинных клеток и выброс в кровь серотонина, нарушение оттока желчи и панкреатического сока при оперативных вмешательствах в панкреатодуоденальной зоне и на желчевыводящих путях приводит к возрастанию импульсации от висцеральных чувствительных окончаний блуждающего нерва и болевых рецепторов к рвотному центру, что провоцирует развитие синдрома.
Особого внимания заслуживают операции онкогинекологического профиля. Их характеризует:
- обширный объем радикальных вмешательств, включающий расширенную лимфодиссекцию, резекцию большого сальника, иногда прилежащих отделов кишечника, мочевого пузыря;
- часто предшествующая операции химиолучевая терапия, способствующая формированию спаечного процесса, развитию гастроинтестинальных мукозитов;
- высокая рефлексогенность зоны вмешательства, обусловленная интенсивной висцеральной вегетативной иннервацией;
- высокое психоэмоциональное напряжение больных, ввиду осведомленности о наличии онкозаболевания и предстоящей операции.
Все вышеперечисленные аспекты существенно увеличивают продолжительность анестезии и операции, повышают ее травматичность по сравнению с традиционными вмешательствами по поводу неопухолевых гинекологических заболеваний. Следовательно, увеличивается расход анестетиков и опиоидных анальгетиков во время и после операции, возрастает патологическая импульсация в ЦНС и, в частности, к рвотному центру.
По имеющимся данным, предоперационное химиолучевое лечение снижает защитные свойства слизистой оболочки кишки, усиливает апоптоз клеток, что нарушает нормальную функцию кишечника и сопровождается расстройствами. Полноценное восстановление кишечной стенки и состава микрофлоры происходит не ранее, чем через 15 суток после прекращения химиолучевой терапии.
Таким образом, онкогинекологические операции можно отнести к высокоугрожаемым по риску развития ПОТР.
При обсуждении проблемы ПОТР следует выделить лапароскопические вмешательства. Существуют убедительные данные о том, что даже на фоне проводимой профилактики, частота ПОТР при лапароскопических операциях составляет от 22 до 60%. Подъем внутрибрюшного давления (ВБД) приводит к раздражению энтерохромафинных клеток кишечника и выбросу серотонина в кровоток, который, связываясь с 5-НТз-рецепторами триггерной зоны рвотного центра, активирует его. Кроме того, имеет место прямопропорциональное влияние роста ВБД на внутричерепное давление: адаптация к новым условиям кровообращения может сопровождаться ишемизацией участков головного мозга, в том числе рвотного центра и провоцировать развитие ПОТР.
В МНИОИ им. П. А. Герцена в течение последних лет ведется собственное исследование, по предварительным результатам которого можно говорить о снижении частоты ПОТР при лапароскопических операциях у пациенток онкогинекологического профиля по сравнению с открытыми полостными вмешательствами (9,1 и 24,2% соответственно). Однако анализ продолжается, и окончательные сведения будут опубликованы позже.
Современное состояние проблемы профилактики ПОТР
Существующие на сегодняшний день инструменты профилактики ПОТР условно можно разделить на специфические и неспецифические. Специфическая профилактика ПОТР традиционно осуществляется при помощи противорвотных препаратов и их комбинаций, не оказывающих влияния на течение анестезии и дозы используемых для нее средств. Неспецифическая профилактика ПОТР подразумевает концепцию, направленную на осуществление анестезии и послеоперационной терапии с антиэметогенных позиций.
Такая концепция включает не только применение антиэметиков, но и исключение известных препаратов и манипуляций, способных провоцировать развитие синдрома, а также использование в рамках анестезиологического обеспечения адъювантных средств, не обладающих прямым влиянием на рвотный центр, но способных целенаправленно модулировать течение анестезии и посленаркозной реабилитации.
Специфическая профилактика ПОТР
На современном этапе мировым стандартом в профилактике и лечении ПОТР являются препараты группы антагонистов серотонина, механизм действия которых основан на прямой блокаде периферических и центральных 5-НТз-рецепторов. Популярность препаратов во многом обусловлена отсутствием взаимодействия с дофаминергическими рецепторами, и, следовательно, возможностью избежать неприятных побочных эффектов, таких как сонливость, дисфория и экстрапирамидные нарушения.
Высокая эффективность блокаторов 5-HTз-рецепторов в профилактике и лечении ПОТР подтверждена большим количеством проведенных исследований по изучению анитиэметической активности ондансетрона, гранисетрона, трописетрона, доласетрона. Сравнительный анализ свойств разных препаратов показал их высокую селективность и примерно одинаковый индекс ингибирования 5-HTз-рецепторов: для гранисетрона — 8,42; ондансетрона — 8,07; трописетрона — 8,81. Согласно имеющимся данным, назначение антагонистов сератонина с целью профилактики, приводит к снижению частоты ПОТР до 20—35% у пациетов высокого риска.
Довольно новой группой препаратов с выраженным противорвотным действием являются антагонисты NK-1 рецепторов. Наиболее известным представителем группы является апрепитант — селективный высокоаффинный антагонист рецепторов субстанции Р/нейрокинина-1 (NK1) головного мозга. Существует предположение, что апрепитант имеет низкую аффинность или не взаимодействует с другими рецепторами. Конкурируя с субстанцией Р, блокирует рецепторы на area postrema и nucleus tractus solitarii,которые, как считается, являются проводящими путями для рвотных импульсов. По некоторым данным, его применение снижает частоту ПОТР на 50%, вплоть до 2—5%. Однако на настоящий момент зарегистрированы только оральные формы препарата, что делает затруднительным применение его в качестве средства для борьбы и профилактики ПОТР. Появление на рынке иньекционных форм должно способствовать максимальному раскрытию потенциала данной группы препаратов.
Широко распространенным и часто применяемым средством для борьбы с ПОТР является метоклопрамида гидрохлорид, хорошо известный как церукал. В высоких дозах препарат блокирует серотониновые (5-НТ3) рецепторы, однако противорвотная активность обусловлена, прежде всего, блокадой центральных и периферических D2-дофаминовых рецепторов, следствием чего является торможение триггерной зоны рвотного центра и уменьшение восприятия сигналов с афферентных висцеральных нервов. Ряд авторов показали, что в профилактике ПОТР метоклопрамид оптимально эффективен в дозе 10 мг внутривенно. При использовании данной дозы происходит снижение частоты ПОТР на 15% по сравнению с плацебо.
В ряде современных исследований показана достаточно высокая эффективность антигистаминных препаратов в профилактике ПОТР, их применение способствует снижению частоты ПОТР до 34,5% у пациентов высокого риска. С этой целью описано использование циклизина и димендгидрината, блокирующих гистаминовые H1-рецепторы и м-холинорецепторы ЦНС, угнетающих гиперстимулированную функцию лабиринта и оказывающих воздействие как на рвотный центр, так и на проводящие нервные пути вестибулярного тракта.
Поскольку триггерная зона рвотного центра содержит различные виды холинергических, в частности мускариновых рецепторов, патогномоничным в профилактике ПОТР принято считать использование холинолитиков (атропин, скополамин). По мнению авторов, включение последних в премедикацию позволяет снизить частоту развития ПОТР более чем в 2 раза.
Неспецифическая профилактика ПОТР
На сегодняшний день известно, что снижение доз опиоидных анальгетиков и кетамина, отказ от использования ингаляционных анестетиков и неостигмина для декураризации позволяют снизить частоту развития ПОТР. Однако, кроме того, существует ряд препаратов, использование которых в рамках анестезиологического пособия с этой целью также оказывает положительное действие. В частности, показано, что применение пропофола позволяет снизить частоту ранней ПОТР в 2 раза. Описан также антиэметогенный эффект некоторых гипнотиков бензодиазепинового ряда. Он имеет место у мидазолама и в меньшей степени у диазепама.
Выраженной антиэметической активностью за счет блокады дофаминовых рецепторов ХТЗ обладают бутирофеноны, среди которых наиболее широко распространены галоперидол и дроперидол. Продолжительность противорвотного действия дроперидола весьма существенна — около 24 часов, что позволяет, применяя его в низких дозах (10—25 мкг/кг), значимо снижать частоту послеоперационной тошноты и рвоты. Однако использование более высоких доз может способствовать развитию состояния минерализации и замедлить пробуждение после анестезии, а также вызвать экстрапирамидные нарушения и возбуждение. Эти неблагоприятные эффекты ограничивают применение препарата с антиэметогенной целью.
В ряде исследований доказано наличие противорвотной активности галоперидола, эффективность которого сопоставима с ондансетроном и особенно высока в их комбинации. Недостатком является кратковременность действия — 3 часа.
Имеются весьма противоречивые сведения о том, что дополнительное насыщение крови кислородом до уровня 80% за счет увеличения FiO2 во время интраоперационной ИВЛ, снижает частоту ПОТР. Попытки объяснить это обстоятельство сводятся к уменьшению в условиях гипероксигенации ишемии энтерохромаффинных клеток стенки кишечника, что приводит к снижению выброса серотонина, стимулирующего рвотный центр ХТЗ. Однако существует целый ряд исследований опровергающих этот факт на основании отсутствия значимого снижения частоты ПОТР при выполнении вышеозначенных условий ИВЛ.
До недавнего времени многие исследователи склонялись к мнению о том, что регионарные методы обезболивания наиболее безопасны с точки зрения риска развития ПОТР. Основой для этого послужила возможность при использовании регионарной анестезии существенно снизить потребность в опиоидных анальгетиках, являющихся ведущим анестезиологическим фактором риска ПОТР. Кроме того, уменьшение дозы опиоидов и симпатическая блокада позволяют оказывать стимулирующее влияние на моторику ЖКТ, что также благотворно сказывается на снижении ПОТР.
Однако, при всех положительных аспектах, на фоне нейроаксиальной блокады нередко имеют место относительная гиповолемия и гипотензия, которые часто нуждаются в коррекции вазопрессорами. Вместе с тем, на сегодня является неопровержимым тот факт, что снижение АД ниже 80 мм рт. ст. и использование вазопрессоров увеличивает частоту развития ПОТР.
По мнению некоторых ученых, одним из условий, позволяющих снизить риск развития ПОТР, является раннее начало инфузии растворов и поддержание нормоволемии (или умеренной гиперволемии). Кроме того, преобладание влияний парасимпатического компонента нервной системы у ряда пациентов приводит к гиперактивации ЖКТ, что также увеличивает частоту развития ПОТР. Совокупность вышеперечисленных причин не дает регионарным методам анестезии преимуществ в профилактике ПОТР по сравнению с системным обезболиванием. Анализ результатов собственных исследований не показал положительного влияния эпидурального компонента анестезии и аналгезии на частоту ПОТР при онкогинекологических операциях.
Адъювантные препараты анестезиологического пособия
С целью потенцирования эффекта анестетиков и анальгетиков в стандартную схему анестезиологического пособия нередко включают адьювантные препараты, позволяющие снизить дозы основных агентов и избежать развития нежелательных эффектов.
Собственными антиэметогенными свойствами они, как правило, не располагают ввиду отсутствия прямого влияния на рвотный центр и ХТЗ, поэтому при монотерапии их противорвотная активность ничтожно мала. Однако в комбинации с традиционными антиэметиками и при соблюдении концепции ведения анестезии с антиэметогенных позиций, они способны влиять на частоту ПОТР, значимо снижая ее возникновение.
Существуют работы, результаты которых подтверждают эффективность в профилактике ПОТР антипсихотических препаратов, относящихся к производным фенотиазина — перфеназин, прохлорперазин. Противорвотная активность их, также как и у бутирофенонов, связана с торможением ХТЗ вследствие блокады D2-дофаминовых рецепторов. Влияние на эту группу рецепторов определяет и высокую частоту развития экстрапирамидных нарушений во время терапии производными фенотиазина, что ограничивает возможность применения данных препаратов в качестве противорвотных средств в рамках анестезии.
Как известно, в формировании механизма тошноты и рвоты большую роль играет вегетативная регуляция, осуществляемая посредством моноаминов, активирующих одноименные адренергические, дофаминергические и серотонинергические рецепторы, вызывая возбуждение рвотного центра. При пресинаптической активации а2-адренорецепторов происходит снижение выделения в кровоток норэпинефрина, соответственно замедляется скорость передачи нервного импульса к центральным адренорецепторам.
Физиологическим эквивалентом этой реакции является подавление чувства тошноты и рвоты, что в последние годы привлекло внимание исследователей к а2-адреноагонистам как потенциальным антиэметикам. В частности, большое количество исследовательских работ посвящено клонидину, хотя до недавнего времени считалось, что препарат способствует развитию тошноты и рвоты.
В эксперименте на животных клонидин вводили в желудочки мозга, тем самым оказывая прямое воздействие на альфа-адренорецепторы area postrema, что вызывало неукротимую рвоту. Однако при внутривенном введении клонидина, напротив, было отмечено значимое снижение ее частоты. Выявленные антиэметогенные свойства клонидина повлекли за собой ряд исследований, результаты которых позволили некоторым ученым позиционировать его как средство выбора для премедикации у больных с высоким риском развития ПОТР. Таким образом, можно предположить, что характер влияния клонидина на рвотный центр через рецепторный аппарат зависит от способа доставки препарата к рецепторам. Представляет интерес дальнейшее изучение возможности применения клонидина для профилактики ПОТР.
В этой связи особого внимания заслуживает исследование возможных антиэметогенных свойств у недавно появившегося в России селективного агониста а2-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств — дексмедетомидина. Препарат обладает симпатолитическим эффектом, реализующимся за счет снижения высвобождения норадреналина симпатическими нервными окончаниями. Седативный эффект опосредован снижением возбуждения в голубоватом пятне — ядре с преобладанием норадренергических нейронов, расположенном в стволе головного мозга. Дексмедетомидин обладает анальгезирующим действием и способен снижать потребность в анестезирующих и анальгезирующих средствах.
Учитывая механизм действия, можно предположить, что дексмедетомидин обладает антиэметогенной активностью, наличие и выраженность которой предстоит изучить.
За последнее время опубликовано большое количество работ, свидетельствующих о том, что селективные бета-адреноблокаторы также не лишены антиэметогенных свойств. В анестезиологичекой практике наибольшей популярностью, в силу короткого действия и хорошей управлемости эффектом, поль-зуется эсмолол. Механизм антиэметогенных влияний эсмолола пока точно не определен, однако в исследованиях показано, что применение инфузии эсмолола во время анестезии вплоть до экстубации снижает частоту ПОТР.
Предположительно противорвотную активность препарата связывают с наличием у него антиноцицептивных свойств или способности снижать развивающуюся интраоперационно толерантность к опиоидным анальгетикам, что позволяет уменьшить дозы опиоидов как во время операции, так и в послеоперационном периоде.. Таким образом, представляет интерес определение места бета1-адреноблокаторов короткого действия в схемах профилактики ПОТР.
На сегодняшний день большой популярностью в профилактике ПОТР пользуется глюкокортикостероидный препарат дексаметазон, антиэметогенная активность которого подтверждена результатами многочисленных испытаний. Однако, дексаметазон редко используется как моноагент анитиэметогенной защиты, чаще являясь компонентом коплексной профилактики совместно с дроперидолом и антагонистами 5HT3— рецеторов . Точно механизм его действия на рвотный центр неизвестен. Существуют данные, что глюкокортикоиды регулируют концентрацию нейротрансмиттеров, плотность рецепторов, передачу сигналов и нейронную конфигурацию, что косвенно может повлиять на передачу сигналов к рвотному центру.
В профилактике ПОТР отдельно можно выделить блокатор кальциевых каналов бенциклан, эффективность которого подтверждена рядом работ отечественных ученых под руководством профессора И. Б. Заболотских. По мнению исследователей, препарат устраняет уже развившийся периферический спазм сосудов за счет расширения концевых артериол и снятия спазма прекапилярных сфинктеров. Использование бенциклана позволяет снизить энергодефицит и улучшить проведение медленных волн в мышечной оболочке желудка, что проявляется в способности корригировать некоторые виды двигательных нарушений ЖКТ. Противорвотная эффективность препарата связана, по-видимому, с вышеописанными механизмами.
Таким образом, на сегодняшний день нет единого мнения о преимуществах того или иного фармакологического средства или схемы анестезии в профилактике ПОТР. Описанные препараты и подходы позволяют лишь в той или иной мере воздействовать на это неприятное осложнение, связанное с хирургическим вмешательством, и снижать частоту его возникновения.
Однако очевидно, что комбинации антиэметиков, анестетиков и адъювантных препаратов, не потенцирующих послеоперационную тошноту и рвоту, действуют в достижении цели снижения ПОТР более эффективно. Доказано, что сочетанное использование блокаторов 5НТз-рецепторов и дексаметазона, блокаторов 5НТз-рецепторов и дроперидола, дроперидола и дексаметазона позволяет значительно в большей степени снизить частоту развития ПОТР, чем их одиночное применение, что делает целесообразным дальнейший поиск оптимальных комбинаций.
Д. С. Баскаков, В. Э. Хороненко
2013 г.