Для обезболивания в раннем послеоперационном периоде наиболее часто применяются опиоидные препараты. Однако для адекватного обезболивания у 30—60% больных необходимо применение опиоидов в дозах, значительно превышающих рекомендуемые. Увеличение дозы опиоидных препаратов сопровождается ростом нежелательных явлений, что приводит к ограниченному использованию опиоидов и снижению эффективности обезболивания.
В рамках мультимодальной анальгезии, предполагающей параллельное применение нескольких обезболивающих препаратов с разными механизмами действия, широко применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и парацетамол.
Поиск фармакологически активных веществ, избирательно блокирующих активность циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) для снижения негативного влияния НПВП на слизистую желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), почки и тромбоциты, привел к созданию класса препаратов в структуре НПВП селективных ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов). Понятие специфичности ингибирования ЦОГ-2 является относительным и определяется соотношением селективности ЦОГ-1/ЦОГ-2. В настоящее время общепринятым является определение соотношения специфичности ЦОГ-1/ЦОГ-2 в цельной крови.
Механизм действия коксибов реализуется главным образом через подавление активности ЦОГ-2 — фермента, синтез которого активируется в условиях воспаления. Степень ингибирования ЦОГ-2 прямо коррелирует с биосинтезом простациклина, играющего важную роль в воспалении и являющегося антагонистом другого соединения — тромбоксана А2.
Дисбаланс активности простациклина и тромбоксана участвующих в процессах свертывания крови является фактором, требующим пристального внимания клинициста при проведении обезболивающей терапии.
Клиническое применение коксибов
Эффективность коксибов для обезболивания в клинической практике представлена достаточной доказательной базой. В результатах метаанализа кокрановского сообщества, в которое вошли 880 пациентов, сообщается, что эторикоксиб в дозе 120 мг в сутки дает значительно больший обезболивающий эффект по сравнению с плацебо.
Эффективность коксибов при проведении упреждающей анальгезии сомнительна. По результатам исследования, основанного на анализе данных 41 пациента, применение парекоксиба в дозе 40 мг внутривенно до и через 30 мин после кожного разреза не отличается по эффективности от послеоперационного обезболивания.
Понятие “качество послеоперационного обезболивания” включает не только эффективность анальгезии, но и количество нежелательных явлений у пролеченных больных. В метаанализе R. Lloyd и соавт., включающем 1446 пациентов, проводилась оценка эффективности и безопасности разовой дозы парекоксиба. Показано, что в раннем послеоперационном периоде у взрослых пациентов 40 мг парекоксиба эффективнее дозы 20 и 10 мг и плацебо, а количество нежелательных явлений не отличается от плацебо.
Эффективность коксибов определяется не только снижением интенсивности послеоперационной боли, но и значительным опиоидсберегающим эффектом. Исследования опиоидсберегающего действия коксибов проводились после различных хирургических вмешательств. Назначение целекоксиба в дозе до 400 мг/ сут в течение 10 дней после протезирования коленного сустава в сравнении с плацебо приводит к уменьшению таких побочных эффектов, как тошнота, рвота и кожный зуд, за счет снижения количества потребляемых опиоидов. В хирургии позвоночника назначение парекоксиба парентерально в дозе 40 мг/сут также позволяет значительно уменьшить интенсивность боли и потребление морфина, при этом количество нежелательных явлений не отличается от плацебо. После больших общехирургических операций парекоксиб и вальдекоксиб улучшают качество обезболивания за счет повышения эффективности анальгезии и снижения количества опиоид-обусловленных нежелательных явлений по сравнению с плацебо.
Значительное количество клинических исследований посвящено сравнительной оценке эффективности коксибов и препаратов, традиционно применяемых для лечении острой послеоперационной боли, таких как НПВП и парацетамол. Парекоксиб в дозе 80 мг/сут по эффективности и профилю безопасности не уступает 4 г парацетамола, а у пациенток после гистерэктомии в той же дозе сравним с 8 г метамизола в течение 48 ч после операции. В стоматологии 400 мг целекоксиба по эффективности сопоставимы с 400 мг ибупрофена и по количеству нежелательных явлений не отличаются от плацебо. После операции на коленном суставе пациенты, получавшие 400 мг целекоксиба, отмечали меньшую интенсивность боли и потребление опиоидов по сравнению с больными, которые принимали 4 г ацетаминофена в день. Опиоидсберегаюгцее действие сопровождалось снижением опиоид-обусловленных нежелательных явлений.
По результатам метаанализа, S. Derry и соавт. обобщили 8 исследований (1380 больных) эффективности 200 мг целекоксиба при лечении умеренной и сильной послеоперационной боли при сопоставлении с 1 г парацетамола, а 400 мг целекоксиба — с 400 мг ибупрофена.
При сравнении опиоидсберегающего действия наиболее часто применяемых для обезболивания препаратов после больших оперативных вмешательств ингибиторы ЦОГ-2 не уступают НПВП и превосходят парацетамол. Назначение НПВП или селективных ингибиторов ЦОГ-2 позволяет сократить потребление морфина в среднем на 10 мгв сутки по сравнению с плацебо.
Применение коксибов в рамках концепции мультимодальной анальгезии продолжает активно обсуждаться. Данные исследований позволяют сделать вывод о низкой эффективности комбинации коксибов и парацетамола. В клиническом исследовании совместное назначение эторикоксиба и парацетамола после лапароскопической холецистэктомии не увеличивает опиоидсберегающее действие по сравнению с монотерапией эторикоксибом. После операций на щитовидной железе комбинация ацетаминофена и парекоксиба не отличается по опиоидсберегающему действию от каждого из этих препаратов в отдельности.
Иные результаты получены при комбинации препаратов группы коксибов с агонистами опиатных рецепторов. После воздействия слабым раствором уксусной кислоты на брюшину лабораторных мышей синергизма анальгетического эффекта при совместном применении коксибов с кодеином в отличие от ибупрофена и парацетамола не происходит. В другом эксперименте комбинация рофекоксиба и морфина усиливает эффект анальгетической терапии. Также в исследовании на крысах отмечен синергический эффект при одновременном назначении эторикоксиба и трамадола. В клинической практике после операции кесарева сечения парекоксиб в комбинации с КПО морфином на отдельных этапах превосходит комбинацию кеторолака с морфином по эффективности и опиоидсберегающему эффекту.
Эпидуральная анальгезия является одной из наиболее часто применяемых методик послеоперационного обезболивания в том числе после обширных хирургических вмешательств. Целекоксиб в комбинации с грудной эпидуральной анальгезией после торакотомии в течение 48 ч улучшает эффективность и качество обезболивания по сравнению с плацебо.
Влияние коксибов на течение раннего послеоперационного периода является важным аспектом обезболивающей терапии Актуальным для практического врача остается проблема снижения количества потребляемых опиоидов после операции После резекции толстой кишки добавление вальдекоксиба в дозе 40 мг/сут в течение 5 дней к терапии морфином методом контролируемой пациентом анальгезии приводит к уменьшению потребления морфина на 30% и более раннему восстановлению перистальтики и реабилитации пациентов по сравнению с плацебо. У пациенток после абдоминальной гистерэктомии рофекоксиб в дозе 50 мг/сут по сравнению с плацебо также уменьшает потребление морфина на 42%, ускоряя сроки восстановления перистальтики. Целекоксиб в малых (100 мг) дозах после больших абдоминальных операций снижает частоту развития пареза кишечника, но не ускоряет сроки восстановления перистальтики по сравнению с диклофенаком и плацебо.
Таким образом, препараты группы коксибов можно рассматривать как эффективное средство для лечения послеоперационной боли с доказанным анальгетическим и опиоидсберегающим эффектом. В составе мультимодальной анальгезии препараты этой группы могут улучшить качество обезболивания больных после травматичных оперативных вмешательств.
Безопасность терапии коксибами
В исследованиях на крысах назначение целекоксиба в дозе 20 мг/кг/сут в течение 6 нед не приводило к изменению протромбинового времени и АЧТВ, но увеличивало среднее АД и агрегацию тромбоцитов. Сравнительная оценка безопасности терапии коксибами проводилась в масштабных исследованиях для рофекоксиба с напроксеном (VIGOR), целекоксиба с ибупрофеном и диклофенаком (CLASS), лумиракоксиба, напроксена и ибупрофена (TARGET). Два исследования — VIGOR и CLASS были посвящены влиянию длительной терапии коксибами (в среднем 9 и 6 мес соответственно) на состояние верхних отделов ЖКТ.
В обоих исследованиях было продемонстрировано значительно меньшее влияние специфических ингибиторов ЦОГ-2 на частоту желудочно-кишечных событий. Однако в исследовании VIGOR у пациентов, получающих терапию напроксеном, отмечено достоверно меньшее количество случаев развития инфаркта миокарда. Авторы связали это с отсутствием у специфических ингибиторов ЦОГ-2 эффектов торможения агрегации тромбоцитов, типичных для неселективных ингибиторов ЦОГ.
В обоих исследованиях летальность между группами пациентов была сопоставима, однако риск развития инфаркта миокарда поставил под вопрос безопасность применения коксибов, поэтому следующее большое исследование у больных артритом (TARGET) было посвящено безопасности лумиракоксиба. В этом исследовании, включившем 18 325 пациентов, после терапии лумиракоксибом, напроксеном и ибупрофеном в течение года частота развития инфаркта миокарда не различалась между группами испытуемых. Причем на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений не оказывал влияние прием низких доз аспирина.
Результаты этих исследований обобщил W. Bolten в своем обзоре и пришел к мнению, что применение специфических ингибиторов ЦОГ-2 оправдано у пациентов с низким риском сердечно-сосудистых осложнений, особенно выделяя из них больных с язвенным анамнезом на фоне приема НПВП.
В результате проведенного метаанализа 40 исследований, посвященных влиянию ингибиторов ЦОГ на риск желудочно-кишечного кровотечения, установлено, что монотерапия ингибиторами ЦОГ-2 по риску рецидивов кровотечения из индуцированных НПВП-язв сопоставима с комбинацией НПВП и ингибиторов протонной помпы, поэтому у пациентов высокого риска рецидива кровотечения наиболее оптимальным является сочетание ингибиторов ЦОГ-2 с ингибиторами протонной помпы.
Для сравнения риска развития желудочно-кишечных осложнений при терапии коксибами и комбинацией диклофенака с омепразолом было проведено исследование, в котором приняли участие 4484 пациента, страдающих остеоартрозом и ревматоидным артритом. Длительность лечения составила в среднем 175 дней, а максимальная длительность терапии — до 318 дней. В этом исследовании особое внимание было уделено влиянию терапии на состояние слизистой оболочки отделов ЖКТ, расположенных дистальнее двенадцатиперстной кишки, эндоскопическая диагностика патологии которых затруднена. Частота развития кровотечений из верхних отделов ЖЕСТ не различалась между группами, тем не менее были отмечены существенные различия в вероятности возникновения клинически значимой кровопотери из ЖКТ.
При комплексной оценке в группе пациентов, принимавших целекоксиб, возникало меньше осложнений, чем в группе пациентов, принимавших диклофенак с омепразолом. Большее число пациентов, принимавших диклофенак, досрочно прекратили лечение из-за появления осложнений со стороны ЖКТ. Таким образом, данные последних исследований позволяют сделать вывод о том, что у пациентов, относящихся к группе риска развития осложнений со стороны ЖКТ, но не относящихся к группе риска со стороны сердечнососудистой системы, препараты, селективно ингибирующие ЦОГ-2, являются более безопасными, чем комбинация НПВП с ингибиторами протонной помпы.
Не обладая перекрестной реактивностью с аспирином и НПВП, коксибы могут быть рекомендованы пациентам с аспириновой астмой и ассоциированными заболеваниями.
Исследования безопасности парекоксиба и вальдекоксиба в кардиохирургии показали более высокий риск развития острых сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с плацебо и более высокую частоту развития раневой инфекции после стернотомии. Авторы связывают повышенный риск тромбообразования с подавлением секреции простациклина в отсутствие влияния на продукцию тромбоксана А2, а высокую частоту раневой инфекции — с подавлением ферментов, участвующих в репаративных процессах, и поздней диагностикой инфекции на фоне анальгетического и противовоспалительного действия коксибов, указывая, однако, что у пациентов этой группы высокий риск осложнений может быть связан с атеросклерозом и искусственным кровообращением. Результаты исследовании того же коллектива авторов, опубликованные позже, описывают хороший анальгетический и опиоидсберегающий эффект парекоксиба и вальдекоксиба после большой некардиальной хирургии, а частота развития сердечно-сосудистых осложнений, в том числе тромботических, от плацебо не отличалась. Схожие результаты после больших некардиохирургических операций для парекоксиба получены и другими исследователями.
К сожалению, из препаратов группы коксибов в настоящее время в нашей стране прошли регистрацию и доступны для применения только целекоксиб и эторикоксиб.
Имеются данные о том, что после включения целекоксиба в протокол мультимодального обезболивания после резекции толстой кишки увеличивается частота несостоятельности межкишечного анастомоза, что требует дальнейшего изучения, однако схожие результаты получены при использовании диклофенака, который значительно снижает содержание ЦОГ-2 в тканях анастомоза. Кроме того, назначение специфических ингибиторов ЦОГ-2 способно тормозить образование спаек после лапаротомии, подавляя пролиферацию сосудов. Наибольшей активностью в подавлении ангиогенеза при образовании спаек обладает целекоксиб, превосходя по этому показателю рофекоксиб и традиционные НПВП.
Предполагается, что ингибиторы ЦОГ-2 могут подавлять фактор роста сосудистого эндотелия опухоли и, таким образом, тормозить ангиогенез солитарных опухолей и метастазов, не оказывая влияния на клетки нормального эндотелия. Однако применение коксибов для профилактики полипоза толстой кишки при сравнении с плацебо сопровождалось увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Необходимо отметить, что препараты в этих исследования сравнивались с плацебо и применялись в дозах, превышающих рекомендуемые на протяжении 3 лет. В настоящее время селективные ингибиторы ЦОП-2, в частности целекоксиб, рассматриваются как перспективные препараты для химиотерапии рака.
Таким образом, на сегодняшний день коксибы не уступают по эффективности отдельным опиоидным анальгетикам и обладают улучшенным профилем безопасности по сравнению с традиционными НПВП. Такие свойства позволяют рассматривать их в качестве группы неопиоидных анальгетиков для послеоперационного обезболивания.
А. Г. Волошин, В. В. Никода
2012 г.