Более 100 лет назад Уильям Ослер отметил, что «пневмония остается… самым серьезным острым заболеванием, с которым врачи имеют дело». И в настоящее время пневмония является основной причиной летальности среди всех инфекционных осложнений во всех возрастных группах и шестой ведущей причиной смерти у подобной категории больных старше 65 лет.
А если учесть, что к 2050 году 20 % населения земного шара будет старше 65 лет, то роль пневмонии, связанной с летальностью у пожилых пациентов, приобретает особое значение.
Lozano и соавт. в рамках исследования Global Burden of Disease Study сообщают, что инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию, являются четвертой, наиболее распространенной причиной смерти во всем мире, уступая лишь ишемической болезни сердца, стенокардии и хронической обструктивной болезни легких, и второй по частоте причиной потерянных лет жизни.
По оценкам Всемирной организации здравоохранения, инфекция нижних дыхательных путей является причиной смерти у 3,5 млн человек ежегодно. В Соединенных Штатах среди инфекционных заболеваний пневмония является основной причиной госпитализации, а медицинские расходы на лечение данной патологии в 2011 г. превысили $ 10 млрд.
Этиопатогенез внебольничных пневмоний
С каждым годом клинические проявления пневмонии и этиологические факторы ее возникновения изменяются и становятся более разнообразными и сложными.
Так, в 1977 году этиология внебольничных пневмоний состояла в основном из атипичной пневмонии, аспирационной пневмонии и классических бактериальных пневмоний, вызванных Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, реже Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Streptococcal species и Enterobacteriaecae.
В настоящее время особое место начинают занимать пневмонии, связанные с ослаблением иммунитета (у пациентов с ВИЧ/СПИД), пневмонии у пациентов со злокачественными опухолями на фоне приема цитостатической терапии.
Кроме того, появление тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), вызванного вирусом птичьего гриппа A (H5N1), и пандемия гриппа А в 2009 р. (H1N1) подчеркивают определяющую роль вирусной этиологии внебольничных пневмоний.
Согласно данным Andrew Т. Pavia, респираторные вирусы обнаруживались в 45—75 % случаев у детей и в 15—54 % случаев — у взрослых, госпитализированных с внебольничной пневмонией. Коинфекция вирусов и бактерий верифицировалась в 22—33 % посевов у детей и в 4—30 % случаев у взрослых.
В конце 2009 — начале 2010 г. ведущей инфекционной причиной ОРДС были пневмонии, вызванные вирусом гриппа A (H1N1). В течение недели, с 27 сентября по 3 октября 2009 г., в общей сложности 28 национальных центров гриппа сообщили в ВОЗ о 6378 случаях выявления вируса гриппа. Из этого числа 6250 (98 %) были вирусами гриппа А и 128 (2 %) — вирусами гриппа В. В 1785 случаях (29 %) подтип вируса гриппа А не определялся.
По состоянию на 11 октября 2009 г. в мире было зарегистрировано свыше 399 000 лабораторно подтвержденных случаев пандемического гриппа A (H1N1), большинство из которых имели легкое течение с обычными симптомами острой респираторной вирусной инфекции. Однако регистрировались и тяжелые случаи заболевания, сопровождавшиеся летальными исходами.
По сообщениям Американского центра по оценке, контролю и профилактике заболеваний (US Centers for Disease Control and Prevention estimated), с апреля 2009 по 10 апреля 2010 г. было зарегистрировано 12 470 смертельных случаев, вызванных гриппом А (H1N1).
Лишь в небольшой части обширной научной литературы, посвященной гриппу А (H1N1), анализируются патологоанатомические находки. При этом авторы подобных работ приходят к выводу, что по показателю летальности грипп А (Н1N1) существенно менее агрессивен, чем грипп 1918 г., но опаснее гриппа других пандемий двадцатого столетия.
Трудности в лечении тяжелых случаев гриппа А (H1N1) и нередко безуспешность мероприятий интенсивной терапии привлекают особое внимание лечащих врачей к патологоанатомическим и патоморфологическим исследованиям этого заболевания.
Исследователи из США (Нью-Йорк), проводя клинико-анатомический анализ группы умерших от гриппа A (H1N1) (34 случая), выявили среди факторов, предрасполагающих к более тяжелому течению болезни, такие как наличие ожирения — у 72 % умерших пациентов, кардио-респираторные заболевания и иммунодепрессия — у 91 % погибших.
О.В. Зайратьянц и соавт. в своих работах отмечают, что среди фоновых и сопутствующих заболеваний в группе с летальным исходом в г. Москве наиболее часто встречалось ожирение 2-4-й ст. (43 %), алкоголизм (35 %), а также вторичный иммунодефицит (5 %), беременность (5 %), сахарный диабет 2-го типа (5 %) и гипертоническая болезнь (5%).
При этом патоморфологические изменения легких, согласно описаниям, приведенным в различных публикациях, представляли собой следующее:
- легкие увеличены в размерах, тяжелые, вишнево-синюшного цвета (геморрагическая индурация легких), безвоздушны;
- в бронхах всех калибров отмечались десквамативные изменения;
- на разрезе отмечалась резкая гиперемия, сетчатость, подплевральные геморрагические инфаркты;
- микроскопически обнаруживалось диффузное повреждение альвеол с десквамацией альвеолярного эпителия и формированием гиалиновых мембран, что является морфологической картиной ОРДС;
- на внутренних стенках бронхиол определялись фибриновые гомогенные массы — гиалиновые мембраны.
Причина гибели альвеолярного эпителия, очевидно, вирусы, попадающие в альвеолы из воздухоносных путей. В частности, J. Guarner и соавт., проводя иммуногистохимические исследования легочной ткани больных, умерших от пневмонии вирусной этиологии, показали, что вирус гриппа А (H1N1) поражает эпителий не только верхнего респираторного тракта, бронхов и бронхиол, но и альвеолярный эпителий и альвеолярные макрофаги с развитием диффузного альвеолярного поражения, тогда как сезонный грипп повреждает альвеолярный эпителий в значительно меньшей степени, очаги серозно-геморрагического экссудата в альвеолах и бронхиолах как проявление вирусной бронхопневмонии или микроскопические признаки бактериальной инфекции.
Изучение публикаций, посвященных патоморфологии гриппа А (Н1N1), показало, что внимание исследователей концентрируется в основном на гистологической картине альвеол и альвеолярного эпителия. При этом развитие повышенной проницаемости капилляров межальвеолярных перегородок связывают преимущественно с гипоксическим и токсическим повреждением эндотелия, хотя прямое вирусное повреждение эндотелиоцитов при гриппе — известный факт.
В работе О.В. Зайратьянца и соавт. высказано мнение, что диффузное повреждение альвеол в сочетании с цитотоксическим действием вируса на эпителий трахеи, бронхов, альвеол, а также эндотелий сосудов является ведущим звеном в патогенезе вирусного поражения А(НШ1), с последующим развитием шока в результате децентрализации кровотока, скоплением крови в микроциркуляторном русле, развитием ДВС- синдрома.
Как показала эпидемия гриппа сезона 2009— 2010 гг., вирус A (H1N1) относится к инфекциям, которые нередко могут приобретать тяжелое течение и требовать проведения интенсивной терапии. К сожалению, все еще бытует мнение о том, что интенсивная терапия — это прежде всего большое количество препаратов, назначаемых больному.
Однако, как подчеркивал профессор А.И. Трещинский, суть интенсивной терапии определяется прежде всего своевременным выявлением ведущих нарушений функций органов и систем, которые требуют коррекции. По его мнению, проведение этой коррекции всегда должно осуществляться с помощью минимального количества медикаментозных препаратов и различных методик интенсивной терапии.
Проведение антивирусной терапии следует начинать на раннем этапе заболевания, основываясь на клинической картине течения болезни, не дожидаясь лабораторного подтверждения гриппа, т.к. разброс чувствительности к экспресс-тестам может составлять от 10 до 70 %.
У больных гриппом А (H1N1) существует прямая корреляция между началом специфической антивирусной терапии и количеством, а также тяжестью осложнений.
Наименьшее количество осложнений отмечается у пациентов, которым антивирусная терапия начата в течение первых 48 часов от начала заболевания. Однако следует отметить, что антивирусную терапию можно использовать на любой активной стадии заболевания, когда предполагается или документально подтверждена возможность репликации текущей вирусной инфекции.
В некоторых случаях репликация вируса возможна в течение продолжительного времени вследствие предшествующего нарушения иммунитета. Такие пациенты нуждаются в более длительном приеме антивирусных препаратов.
Противовирусная и антибактериальная терапия
Ингибиторы нейраминидазы являются одними из основных препаратов для лечения вирусных пневмоний и гриппоподобных заболеваний как у взрослых, так и у детей.
Препараты данной группы высокоселективно ингибируют нейраминидазу — поверхностный фермент вируса гриппа, в т.ч. все известные подтипы нейраминидазы вируса гриппа А, блокируя репликацию вирусов гриппа А и В, препятствуют высвобождению новых вирусных частиц из инфицированных клеток, взаимодействию вирусов с поверхностью эпителиальных клеток дыхательных путей и их инфицированию.
Как подчеркивает в своих публикациях Andrew Т. Pavia, ингибиторы нейраминидазы снижают процент возможных осложнений и смертности среди пациентов, госпитализированных с гриппом, в том числе и с пневмонией, и должны быть использованы даже при подозрении на грипп.
В других исследованиях указывается, что у пациентов с лабораторно подтвержденной гриппозной инфекцией назначение осельтамивира по сравнению с плацебо значительно уменьшало продолжительность заболевания — на 25—32 % и снижало тяжесть клинических проявлений болезни в среднем на 18-38 %.
В то же время в исследованиях Barbara Michiels и соавт. указывается, что использование ингибиторов нейраминидазы не оказывало какого-либо значимого влияния на развитие осложнений у подобного контингента больных. Однако авторы данной работы отмечают, что «…занамивир и озельтамивир эффективны в качестве профилактического средства у пациентов с лабораторно подтвержденным сезонным гриппом и гриппом А (H1N1) независимо от модальности использования (до контакта или после контакта)».
В работе Т. Jefferson и соавт. подчеркивается, что при использовании ингибиторов нейраминидазы не наблюдалось улучшения клинических результатов, но их профилактическое применение снижало риск развития симптоматики гриппа. В этой же работе авторы делают вывод, что при принятии решения об использовании ингибиторов нейраминидазы для профилактики или лечения гриппа и его осложнений следует найти баланс между пользой и возможным вредом, который может возникнуть при использовании данных препаратов.
Важным компонентом в комплексном лечении больных с гриппозной пневмонией, осложненной бактериальной инфекцией, является своевременное назначение адекватной антибактериальной терапии.
Американскими исследователями было проведено тщательное патоморфологическое обследование образцов легочной ткани, взятых у 77 умерших с подтвержденным диагнозом гриппа A (H1N1), с использованием наиболее современных методов выявления возбудителей. В результате бактериальные возбудители, которые могли вызывать очаги пневмонии, были выявлены только у 22 пациентов, что составляло 29 %. По данным других исследований, у больных с фатальным течением гриппа А (H1N1) частота сопутствующей бактериальной инфекции составляла от 26 до 38 %.
Среди наиболее часто регистрируемых бактерий отмечались Strept. pneumoniae и S. aureus (включая в некоторых случаях штаммы, устойчивые к метициллину), St. pyogenes, St. mitis и Haemophilus influenzae.
Таким образом, проведение ранней эмпирической антимикробной терапии целесообразно у больных с признаками вирусного поражения легких при наличии у них сопутствующих гнойно-воспалительных процессов, таких как:
- воспаление нижних дыхательных путей;
- гнойный тонзиллит;
- затылочная лимфаденопатия или лимфаденит;
- гнойный отит;
- синусит;
- хронические обструктивные заболевания легких;
- бронхиальная астма.
Рекомендовано назначение антибактериальных препаратов при сопутствующей кардиальной патологии:
- после протезирования клапана (-ов) сердца и больным с перенесенным инфекционным эндокардитом;
- при наличии сложного цианотического врожденного порока сердца (напр.: общий желудочек, транспозиция магистральных сосудов, тетрада Фалдо и т.д.);
- больным, имеющим искусственный аортолегочный шунт или кондуит;
- больным с врожденной клапанной патологией (особенно пациентам, имеющим двухстворчатый аортальный клапан) и больным с приобретенной клапанной дисфункцией (напр., ревмокардит);
- пациентам, перенесшим пластику клапана (- ов) сердца;
- пациентам с гипертрофической кардиомиопатией;
- больным с гемодинамически значимым пролапсом митрального клапана и утолщением клапанной створки (по данным эхокардиографии).
Проведение ранней эмпирической антибактериальной терапии также целесообразно при следующих состояниях:
- заболевания с нарушением нейромышечной проводимости;
- больным с иммуносупрессией;
- с хронической почечной недостаточностью;
- с хронической печеночной недостаточностью;
- с сахарным диабетом;
- ослабленным, часто болеющим пациентам, а также больным, принимающим глюкокортикоиды;
- при ухудшении клинической симптоматики на фоне проводимой терапии (возобновляющаяся лихорадка, нарастание острой дыхательной недостаточности и т.д.).
Проводить антибактериальную терапию у подобного контингента больных нужно с учетом следующих основных положений:
- у пациентов с подозрением на внебольничную пневмонию антибактериальную терапию следует начинать как можно раньше после взятия соответствующих образцов материала для посева и верификации возбудителя;
- в настоящее время практические рекомендации Американского общества инфекционных болезней и Американского торакального общества (IDSA-ATC) не определяют четкое время для начала антибактериальной терапии, но отмечают, что она должна быть назначена сразу после установления диагноза. Исключение сделано для пациентов, находящихся в состоянии септического шока, когда антибиотики должны быть назначены в течение первого часа после начала гипотензии. Исследование, проведенное A. Kumar и соавт., показало, что выживаемость у пациентов с септическим шоком снижается каждый час на 8 % при промедлении в назначении антибактериальной терапии;
- рекомендуемая схема антибактериальной терапии представляет собой комбинацию из бета-лактамного антибиотика (амоксициллин/клавуланат или ампициллин/сульбактам) в сочетании с антибиотиком макролидового ряда (как альтернативу бета-лактамным антибиотикам можно использовать цефподоксим и цефуроксим);
- в случаях непереносимости бета-лактамного антибиотика предпочтительно назначение антибиотика фторхинолонового ряда (моксифлоксацин в дозе 400 мг в сутки или левофлоксацин 750 мг в сутки);
- решение о способе введения антибиотика (перорально или парентерально) должно приниматься, исходя из клинического состояния пациента;
- критериями достаточности антибактериальной терапии следует считать:
- аксиллярную температуру тела < 37,5 °С (не менее чем в двух последовательных измерениях с интервалом 8 ч);
- снижение индекса интоксикации;
- снижение степени выраженности дыхательной недостаточности;
- повышение оксигенации крови и респираторного индекса (PaО2/FiО2);
- уменьшение количества мокроты и изменение ее характера;
- снижение количества бактерий в мокроте или аспирате трахеи;
- отсутствие в мокроте или аспирате трахеи новых микроорганизмов;
- отсутствие отрицательной динамики на рентгенограмме (отсутствие поражения новых долей легких, уменьшение размеров инфильтрата, отсутствие новых очагов деструкции, уменьшение или отсутствие плеврального выпота);
- положительную динамику развернутой клинической картины крови (количество лейкоцитов в развернутом клиническом анализе крови менее 10 • 10х9/л, нейтрофилов < 80 %, юных форм < 6 %);
- снижение уровня С-реактивного белка и прокальцитонина на 90 % по сравнению с исходным значением;
- при контрольных ЭхоКГ-исследованиях — отсутствие вегетаций на клапанах сердца;
- если отсутствует положительная клиническая динамика при проведении антибактериальной терапии в течение 48-72 ч, необходимо провести исследования на выявление атипичных возбудителей, лекарственной устойчивости и т.д.;
- хотя в настоящее время отсутствуют достоверные свидетельства того, что комбинированная антибактериальная терапия превосходит ионотерапию, все же лечение рекомендуется начинать, используя комбинацию антибиотиков;
- в случае верификации возбудителя и/или улучшения клинического состояния пациента антибактериальную терапию следует продолжать в течение последующих 7 дней с дальнейшей оценкой посевов и клинического состояния;
- у пациентов с сохраняющимся индексом тяжести состояния по MODS > 13 баллов или SOFA > 5 баллов курс терапии антибиотиками продлевается до 10 дней, при этом к проводимой терапии целесообразно добавление препарата из класса гликопептидов (ванкомицин, тейкопланин);
- в случаях неэффективности начальной эмпирической антибиотикотерапии и верификации штаммов MRSA или при выявлении мультирезистентной грамотрицательной флоры курс антибактериальной терапии продлевается до 14—21 дня;
- у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, иммуносупрессией или нейтропенией при продлении курса антибактериальной терапии (более 5 дней) и/или верификации грибковой флоры целесообразно параллельное назначение антимикозных препаратов (флуконазол или вориконазол). В других случаях антимикотическая терапия назначается, только если течение пневмонии осложняется инвазивными микозами.
Заключение
Таким образом, важным компонентом в комплексном лечении больных с гриппозной пневмонией, осложненной бактериальной инфекцией, является своевременное назначение адекватной антивирусной и антибактериальной терапии.
Противовирусная терапия основана на использовании ингибиторов нейраминидазы, которые являются одними из основных препаратов для лечения вирусных пневмоний и гриппоподобных заболеваний как у взрослых, так и у детей. А проведение ранней эмпирической антимикробной терапии целесообразно у больных с признаками вирусного поражения легких при наличии у них сопутствующих гнойно-воспалительных процессов.
Однако следует отметить, что успех интенсивной терапии подобного контингента больных должен базироваться на комплексном патофизиологическом подходе, не ограничиваться только антивирусной и антибактериальной терапией, учитывать такие ключевые повреждающие факторы, как нерегулируемая активация комплемента и медиаторов воспаления. Данные положения, с нашей точки зрения, должны стать в настоящее время предметом активного научного изучения и сыграть решающую роль в терапии ОРДС.
Лоскутов О.А., Дружина А.Н., Колесников В.Г.
2016 г.