Острый инфаркт миокарда
В 2012 г. исполнилось 100 лет с момента публикации оригинальной статьи Джеймса Херрика: «Некоторые клинические признаки острой окклюзии коронарных артерий». Он описал клинические особенности двух пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ), у одного из которых при посмертном обследовании, обнаружили тромботическую окклюзию коронарной артерии. За столетие лечение ОИМ прошло три фазы развития и сейчас мы находимся на пороге фазы 4.
Прошлое
Фаза 1: постельный режим, выжидательная тактика
В своей статье 1912 г. Herrick писал: «Важность полного постельного режима в течение нескольких дней ясна». В то время патологи считали инфаркт миокарда «раной» сердца, а разрыв сердца воспринимался как страшный, неизменно смертельный исход.
Вскоре в большинстве больниц «несколько дней» постельного режима Херрика переросли в две или 3 нед. Обычная продолжительность госпитализации в неосложненных случаях составляла 6 нед с последующим продолжительным восстановительным периодом дома. Лишь немногие пациенты получали разрешение вернуться к нормальной деятельности.
Позднее были рекомендованы назначения морфия для снятия болевого синдрома, а также дигиталис и ограничение потребления калорий и жидкости.
К 1929 г. ОИМ был признан относительно распространенным неотложным состоянием. Levine в первой книге, полностью посвященной этому состоянию, подчеркнул частоту и опасность сердечных аритмий и рекомендовал хинидин при желудочковой тахикардии и внутримышечное введение адреналина при атриовентрикулярной блокаде. В то время прикроватное мониторирование ЭКГ еще не было доступно, и он предложил обучить медсестер выявлять аритмии с помощью частых аускультаций.
В первом издании Харрисона «Внутренние болезни», опубликованном в 1950 г. (на котором я учился, будучи студентом, и которое позже редактировал), лечение ОИМ включало ингаляцию кислорода у пациентов с застойными хрипами в легких и/или цианозом, а также введение атропина и папаверина подкожно и нитроглицерина под язык для снятия коронарного спазма.
Пожалуй, наиболее важны были рекомендации по назначению антикоагулянтов (в то время уже были и гепарин и варфарин) для предотвращения повторного инфаркта миокарда, тромбоэмболии легочной артерии и внутрисердечного тромбоза.
Особое значение придавалось не только физическому, но и эмоциональному отдыху. Будучи интернами в 1952 г., мы принимали пациентов с ОИМ на любую койку медицинского учреждения, но всегда как можно дальше от медсестринского поста, чтобы их не беспокоил шум, особенно частые телефонные звонки. Для меня не было чем-то необычным, приходя на терапевтический этаж в 6 ч утра для забора крови на анализ, обнаружить, что один из моих пациентов с ОИМ тихо скончался ночью. Молодым врачам было очень обидно чувствовать свое бессилие, пожилые же принимали это как данность.
К 1960 г., когда я был молодым кардиологом, ОИМ, по статистической оценке, являлся самой частой причиной смерти в Северной Америке и Европе, но смерть наступала не от тампонады, является довольно редким осложнением ОИМ. Длительный постельный режим, который был установившейся практикой со времен Херрика, на самом деле, губителен для части пациентов, так как способствует развитию венозных тромбов и фатальной тромбоэмболии легочной артерии. В неосложненных случаях продолжительность полного постельного режима была сокращена примерно до 5 дней, постепенно расширялся двигательный режим на амбулаторном этапе, а продолжительность госпитализации была сокращена примерно до 1 мес.
Оглядываясь назад, можно сказать, что пользу от «выжидательного» лечения ОИМ во время фазы I: с ограничением нагрузки, снятием болевого синдрома, антикоагулянтной и коронарорасширяющей терапией можно поставить под сомнение. В этот период, который ознаменовал первую половину столетия после выводов Херрика, смертность оставалась на высоком уровне. Тем не менее время фазы 1 обогатило нас знаниями о клинических проявлениях, естественном развитии и электрокардиографических особенностях ОИМ. Была установлена самая частая причина смерти при ОИМ – желудочковые аритмии.
Фаза 2: блок интенсивной кардиологической терапии
Эта фаза началась в 1961 г. с работы Desmond Julian, регистратора Эдинбургского королевского госпиталя, посвященной службе, впоследствии известной как «Coronary Care Unit» (блок интенсивной кардиологической терапии).
Работа отделения базировалась на 4 принципах:
- отбор пациентов с ОИМ в специализированные отделения интенсивной терапии, часто посещаемые кардиологом, с обученным персоналом, специальным оборудованием, включая мониторы, катетеры, кардиостимуляторы и медикаменты;
- непрерывное электрокардиографическое мониторирование сердечного ритма со звуковыми сигналами, возникающими при жизнеугрожающих аритмиях;
- обучение сестринского персонала сердечной реанимации;
- возможно, самое главное – предоставление специально обученным медсестрам полномочий для выполнения этой процедуры, включая дефибрилляцию, в отсутствие врача.
Открытие блока интенсивной кардиологической терапии позволило радикально уменьшить летальность от фибрилляции желудочков, полной блокады сердца и других жизнеугрожающих аритмий и таким образом в два раза снизить раннюю госпитальную летальность от ОИМ – примерно с 30%, как это было в предыдущем десятилетии, до 15 %.
Блоки интенсивной кардиологической терапии стали создаваться во многих стационарах, и в течение 5 лет эта концепция стала общепринятой и применялась в промышленно развитых странах почти во всех больницах общего профиля.
Появление этой службы выявило две проблемы. Первая – высокий уровень летальности от ОИМ до того, как пациентов успевали доставить в отделения, и часто во время ожидания в переполненном отделении скорой помощи. Это привело к более быстрой доставке машинами скорой помощи и ускоренной оценке в отделениях неотложной помощи пациентов с болью в груди и другими подозрительными клиническими проявлениями ОИМ. В некоторых районах врачи или обученный персонал скорой помощи начинали лечение и при необходимости проводили реанимацию до прибытия в больницу в хорошо оборудованных машинах скорой помощи.
Вторая проблема заключалась в том, что пациенты, которых успели доставить в кардиологическое отделение и у которых смерть от аритмии была предотвращена, часто умирали от левожелудочковой недостаточности. Особенно при больших ОИМ, которые в свою очередь были связаны с заметным дисбалансом между доставкой и потребностью кислорода в миокарде.
В начале 1970-х годов наша группа в эксперименте на животных пыталась восстановить этот баланс, как путем снижения потребности в кислороде с помощью бета-адренергических блокаторов, так и путем улучшения снабжения кислородом посредством реперфузии миокарда.
Интересен тот факт, что в 1912 г в своей статье Херрик предугадывал будущее, когда писал: «Надежда на поврежденный миокард лежит в направлении обеспечения кровоснабжения через дружественные соседние сосуды, чтобы, насколько это возможно, восстановить его функциональную целостность».
Настоящее время
Фаза 3: реперфузия миокарда
Эта фаза была начата в 1975 г. Е.И. Чазовым и соавт., которые лизировали коронарный тромб путем введения стрептокиназы непосредственно в заблокированные коронарные артерии пациентов с ОИМ. Затем мы продемонстрировали, что своевременная реперфузия фактически спасала от тяжелой ишемии миокард. Хотя интракоронарный фибринолиз стал широко применяться в нескольких кардиологических центрах, он не смог получить широкого распространения по материально-техническим причинам.
В 1986 г. исследователи GISSI в одном из первых крупных кардиологических исследований показали снижение смертности при введении стрептокиназы внутривенно. В первом исследовании TIMI мы обнаружили, что восстановление проходимости инфаркт-связанной коронарной артерии, независимо от метода восстановления, связано с улучшением отдаленного прогноза, что легло в основу теории скорейшего восстановления проходимости артерии.
Последнюю четверть века реперфузия миокарда постепенно совершенствовалась с помощью ряда ключевых мер:
- разработка тканевого активатора плазминогена — более сильного тромболитика, чем стрептокиназа;
- добавление аспирина, а затем более сильнодействующих антиагрегантов к фибринолитику;
- применение чрескожной коронарной ангиопластики после ОИМ вместо фибринолитиков;
- установка стентов – сначала стентов (без покрытия) металлических, а затем стентов с лекарственным покрытием – после внутрикоронарной баллонной дилатации, и совсем недавно
- выполнение аспирационной тромбэктомии перед коронарным стентированием.
В результате этих мер, каждая из которых улучшала клинические результаты, внутрибольничная летальность от ОИМ в общей популяции снова снизилась вдвое, примерно с 15 до 7,5%, и сегодня она составляет всего 3,5% у пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях.
Большинству пациентов в промышленно развитых странах в настоящее время доступна своевременная (ранняя) реперфузионная терапия. Хотя реперфузия миокарда, очевидно, представляет собой важный шаг вперед, сложно назвать ее подарком судьбы. Несмотря на то, что она уменьшает гибель ишемизированных клеток, она также повреждает и сохранный миокард.
В 1960х, задолго до того, как были проведены первые исследования по реперфузии на людях, Jennings и соавт., и Krug и соавт. в эксперименте продемонстрировали реперфузионные повреждения после восстановления кровотока при временной коронарной окклюзии. Kloner и соавт. выявили, что реперфузия вызывала микрососудистое повреждение с набуханием капиллярных эндотелиальных клеток и миоцитов, что приводило к так называемому феномену no-reflow. Обнаружена взаимосвязь между no-reflow и расширением зоны инфаркта у животных и высокой летальностью у пациентов.
Реперфузия миокарда часто сопровождается повреждением миокарда, обычно известным как необратимое реперфузионное повреждение. Уже в 1985 г. мы считали реперфузию миокарда палкой о двух концах.
В течение последнего десятилетия трем парадоксам отводилась роль в необратимом реперфузионном повреждении миокарда:
- кальциевый парадокс, при котором повышается внутрицитоплазматическая концентрация кальция;
- кислородный парадокс, при котором реперфузия повышает pO2 миокарда, запуская реакцию образования токсичных окислителей;
- парадокс рН – резкое восстановление до физиологического уровня рН в ишемизированной зоне с изначально сниженным уровнем рН.
Предполагается, что эти парадоксы связаны с открытием канала во внутренней мембране митохондрии, так называемой поры, обеспечивающей переход мембраны в состояние проводимости и таким образом регулирующей проницаемость мембраны митохондрии, и что последующий быстрый приток кальция и активных форм кислорода через эти поры повреждает митохондрии, которые в свою очередь не могут синтезировать основной источник энергии — аденозинтрифосфорную кислоту, что приводит к гибели миоцитов.
В будущем
Фаза 4: профилактика необратимого реперфузионного повреждения миокарда
Были изучены многие вмешательства для предотвращения или уменьшения необратимого реперфузионного повреждения миокарда. Два из них особенно интересны. Они показали многообещающие результаты как в доклинических исследованиях, так и в небольших доказательных клинических испытаниях.
Первый – это расширение возможностей прекондиционирования сердца, при котором чередование нескольких циклов кратковременной ишемии и re-flow, предшествующие восстановлению коронарного кровоснабжения при устойчивой окклюзии, уменьшает размер последующего инфаркта. Было замечено, что эта же циклическая ишемия индуцированная в другом органе или ткани, а не в миокарде, также способствует кардиопротективному действию, что получило название «дистантное ишемическое прекондиционирование».
Ишемическое прекондиционирование — локальное или дистантное – имеет клиническое значение только тогда, когда известно начало и продолжительность длительной ишемии, например, если она вызвана кардиохирургическим или чрескожным коронарным вмешательством. Это не относится к пациентам с обычным ОИМ, у которых, естественно, неизвестно время, когда произойдет коронарная окклюзия.
Тем не менее посткондиционирование, при котором циклические периоды ишемии и re-flow начинаются сразу после снятия длительной окклюзии, как было показано, уменьшает ишемическое повреждение, дистантное посткондиционирование также может быть эффективным. Кондиционирование может быть начато во время окклюзии, и тогда оно называется прекондиционированием.
Механизм защиты, обеспечиваемый этими различными формами кондиционирования, по-видимому, заключается в предотвращении открытия вышеупомянутой поры, регулирующей проницаемость мембраны митохондрий. Тем не менее не прекращаются споры о конкретных сигналах, действующих на поры.
Сообщалось о двух работах по клиническому применению прекондиционирования у пациентов с ОИМ. Botker и соавт. обнаружили значительное уменьшение размера инфаркта у пациентов, у которых до проведения первичного чрескожного коронарного вмешательства в машине скорой помощи была проведена прерывистая окклюзия сосудов руки с помощью наложения манжеты для измерения артериального давления.
Во второй изучалось фармакологическое кондиционирование, при котором циклоспорин А вводили внутривенно непосредственно перед баллонной дилатацией. После обнадеживающих доклинических исследований Griffiths и Halestrap Piot и соавт. провели клиническое испытание в трех центрах и показали, что циклоспорин А уменьшает размер инфаркта.
Хотя эти два подхода могут внешне казаться несхожими, оба тем не менее имеют в основе одинаковый механизм, т.е. препятствуют открытию митохондриальных пор проницаемости и тем самым предотвращают необратимое реперфузионное повреждение миокарда. Подсчитано, что своевременная реперфузия может спасти приблизительно 50% тяжело ишемизированного миокарда, это снижает необратимое реперфузионное повреждение миокарда, что в свою очередь снижает объем некроза еще на 40%, что позволяет значительно снизить летальность при ОИМ.
Во втором столетии после выдающейся статьи Херрика должны и, несомненно, будут проведены дальнейшие исследования по предотвращению необратимого реперфузионного повреждения миокарда. Они будут включать как доклинические, так и клинические испытания, кульминацией которых станут большие исследования с конечными клиническими точками. Кроме того, в течение следующих нескольких лет мы увидим развитие терапии различными стволовыми клетками- предшественниками, которые вводятся после инфаркта с целью регенерации нового миокарда. Я надеюсь, что многие из этих исследований будут опубликованы на страницах этого журнала.
Острый ишемический инсульт
Острый ишемический инсульт (ОИИ) является распространенным заболеванием, в Соединенных Штатах ежегодно фиксируется около 700 000 новых или повторяющихся случаев. Риск ОИИ варьирует в зависимости от региона, причем самая высокая частота встречается в так называемом «инсультном поясе» в южной части страны.
Риск ОИИ варьирует среди афроамериканцев, латиноамериканцев и представителей европеоидной расы, причем самый высокий риск у афроамериканцев. Риск ОИИ увеличивается с возрастом, и старение населения США предвещает увеличение частоты и распространенности ОИИ в течение следующих нескольких десятилетий, несмотря на все усилия по снижению влияния факторов риска развития инсульта и использование других профилактических стратегий.
Заболеваемость ОИИ также увеличивается во многих других странах, в значительной степени связана с потенциально модифицируемыми факторами риска, особенно в развивающихся странах. Заболеваемость ОИИ также выше среди женщин, начиная с повышенного риска в перименопаузальном периоде и сохраняющегося в старших возрастных группах.
Рост числа пациентов с ОИИ в Соединенных Штатах и во всем мире обусловливает необходимость разработки и применения более эффективных методов лечения острых состояний для улучшения результатов лечения пациентов с ОИИ.
Патофизиология ОИИ проста и сложна одновременно. Простота заключается в том, что инициирующим событием является окклюзия внутричерепного или шейного кровеносного сосуда, при которой в большинстве случаев нарушается кровоток в части мозга. Это приводит к инфаркту мозговой ткани в той части мозга, которая получает кровоснабжение из этого сосуда.
Окклюзия сосуда может происходить в связи с местной окклюзией сосуда, как правило, у пациентов с атеросклерозом сосудов мозга; артерио- артериальной эмболией, обычно из бляшки внутренней сонной артерии (ВСА); или с вторичной эмболией тромбом из сердца в артерию головного мозга, что мы видим при мерцательной аритмии.
Сложность процесса ишемического повреждения головного мозга связана с различными изменениями на клеточном уровне, возникающими при снижении или прекращении церебрального кровотока (ЦК). Ишемический каскад на клеточном уровне, индуцированный сниженным / отсутствующим ЦК, изучался в течение десятилетий, и было выявлено много различных механизмов.
Последствия ишемии головного мозга в белом и сером веществе мозга различаются, поэтому были определены разные подходы к терапии и нейропротекции. Некоторые компоненты ишемического каскада активируются сразу после начала ишемического повреждения, а другие — в более поздние сроки. Следует признать, что механизмы ишемического повреждения в областях мозга с низким или нулевым остаточным ЦК отличаются от таковых в регионах с менее сильным снижением ЦК.
Время до развития необратимого ишемического повреждения также различается, что дает возможность спасти ишемизированную ткань мозга в областях с изначально умеренно сниженным ЦК, так как инфаркт в этой области может не развиться в течение многих часов.
Ишемизированная ткань, которую можно спасти, называется ишемической полутенью и является целью терапии острого инсульта, поскольку сохранение всей или части ишемической полутени путем своевременного начала лечения ОИИ является основой лечения острого инсульта.
И наоборот, ишемическая область, в которой произошли необратимые повреждения, называется ишемическим ядром. С помощью современных и доступных методов компьютерной томографии (КТ) и магниторезонансной томографии можно идентифицировать обе области и определить их приблизительную протяженность.
Соотношение ишемической полутени и ядра изменяется с течением времени, причем сужение первой и расширение последнего происходит с различной скоростью и индивидуально для каждого пациента с ОИИ при одинаковом расположении сосудистой окклюзии.
Концепция ишемического ядра и полутени, возможно, не правомочна при окклюзии мелких сосудов с развитием лакунарных инсультов при ишемии белого вещества, но, вероятно, применима при окклюзии крупных сосудов вследствие атеротромбоза или тромбоэмболии.
Важными факторами, влияющими на развитие ишемического ядра и полутени, являются: температура, метаболические факторы, такие как глюкоза, и коллатеральное кровоснабжение пораженной области мозга. Также на развитие ишемической полутени / каскада могут влиять такие вмешательства, как быстрое восстановление ЦК в ишемической области, усиление коллатерального кровотока и медикаментозная терапия. Они лежат в основе лечения ОИИ и продолжают развиваться.
Сегодня наступил золотой век в лечении ОИИ, это обусловлено многими факторами, в том числе более глубоким пониманием патофизиологии очагового ишемического повреждения головного мозга, улучшением визуализации острого инсульта, доказанной эффективностью внутривенной и внутриартериальной (IA) терапии, направленной на восстановление кровотока, а также совершенствованием системы медицинской помощи, позволяющей незамедлительно начать лечение больного с ОИИ.
Терапия ОИИ
При типичном ишемическом инсульте с окклюзией крупной артерии (ОКА) переднего сосудистого бассейна при отсутствии лечения каждую минуту разрушаются 1,9 млн нейронов, 14 млрд синапсов и 12 км миелиновых волокон. Инфаркт мозга от инсульта приводит к инвалидизации и смерти, что делает ОИИ критическим состоянием, требующим максимально неотложного лечения.
Исторически сложилось так, что методы лечения ОИИ, включая тромболитическую терапию (ТЛТ) и эндоваскулярную реваскуляризацию, значительно отставали от аналогичных методов лечения в кардиологии. Выявление доказательств, подтверждающих эффективность ТЛТ при ОИИ в 1995 г. по сравнению с 1980-ми годами при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST и в 2015 г. для эндоваскулярной терапии (ЭВТ) по сравнению с 1990-ми годами для острой коронарной баллонной ангиопластики, служит ярким примером исторического разрыва между этими двумя сосудистыми дисциплинами.
Однако благодаря недавним результатам нескольких клинических исследований началась эра эндоваскулярной реваскуляризации острого инсульта. В терапии острого инсульта применяется парадигма, аналогичная таковой при остром инфаркте миокарда: реканализация артерии при закупорке для восстановления перфузии в жизнеспособной ткани. Доступные реперфузионные процедуры при ОИИ включают внутривенный тромболизис (ВВТ) и ЭВТ.
Эндоваскулярная терапия
ЭВТ прия ОИИ претерпела серьезные изменения с момента своего возникновения в 1980-х годах, когда она была основана исключительно на внутривенном введении тромболитических агентов непосредственно в тромб. Потенциальные преимущества этого лечения были первоначально показаны в нерандомизированных исследованиях, но только в 1990-х годах в исследовании PROACT-I были рандомизированы пациенты с ангиографически подтвержденными окклюзиями М1/М2 сегментов средней мозговой артерии (СМА) для лечения IA рекомбинантной проурокиназой или плацебо в течение 6 ч с момента появления симптомов инсульта. Введение IA рекомбинантной проурокиназы приводит к лучшей реканализации, чем плацебо, без значительного увеличения частоты малых внутримозговых кровоизлияний (мВМК).
В последующем исследовании III фазы (PROACT-II) было рандомизировано 180 пациентов с ОИИ продолжительностью менее 6 ч и ангиографически доказанной окклюзией проксимального отдела средней мозговой артерии (СМА) для получения IA рекомбинантной проурокиназы в комбинации с гепарином по сравнению с одним гепарином. Несмотря на повышенную частоту ранних мВМК (10,2%), пациенты, получавшие рекомбинантную проурокиназу, имели более высокие показатели реканализации (66% против 18%; p<0.001) и значительно чаще не нуждались больше в медицинской помощи через 90 дней (40% против 25%; p = 0.04).
Положительные результаты этого исследования послужили стимулом к изучению других подходов к реканализации ЭВТ. Некоторые из предложенных подходов включали проводниковую реканализацию тромба, баллонную ангиопластику, мануальную аспирацию тромба и комбинацию тканевого активатора плазминогена (тАП) в/в, IA и ультразвука слабой мощности, но ни один из них не увенчался должным успехом.
Изначальное применение ЭВТ
Эпоха катетеров для извлечения тромбов началась с одобрения FDA катетера MERCI (Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia1) в 2004 г. Это одобрение базировалось на результатах исследований MERCI и multi-MERCI, серии проспективных, нерандомизированных, многоцентровых и неконтролируемых исследований, предназначенных для проверки безопасности и эффективности этого устройства у пациентов с ОИИ в крупных сосудах с симптомами инсульта <8 ч.
Успешные показатели реканализации (UMI score – 2 и 3 балла) были ниже, чем ожидалось, в процентном отношении: от 48 до 57 только при применении MERCI и от 60 до 69 при сочетании MERCI с дополнительной терапией. Хотя доля благоприятных клинических исходов, как правило, была выше, а показатели смертности ниже при лучшей степени реканализации, не было обнаружено существенного различия по сравнению с контрольной группой из PROACT-2.
В 2008 г. FDA дало разрешение на использование при ОИИ устройства первого поколения – системы аспирации тромба Penumbra, основываясь на результатах исследования Penumbra Pivotal Stroke. В этом проспективном многоцентровом неконтролируемом исследовании оценивали безопасность и эффективность системы Penumbra при реваскуляризации в течение 8 ч после появления симптомов у пациентов с ОИИ и оклюзией в крупных сосудах.
Успешный тромболизис (TIMI score – 2 и 3 балла) был достигнут у 81.6% пациентов без повышения риска мВМК (11.2%) по сравнению с ретроспективными данными, что подтвердило, как эффективность, так и безопасность устройства. Однако, несмотря на более высокие показатели реваскуляризации, только 27.7% пациентов не нуждались больше в медицинской помощи через 90 дней по сравнению с 40% в контрольной группе PROACT II.
Стент-ретривер
Неопределенность результатов данного метода реканализации (может ли она привести к улучшению клинических неврологических исходов при ОИИ?) привела к разработке устройств второго поколения – стентов-ретриверов.
Двумя основными разработанными системами стентов-ретриверов являются Solitaire (Medtronic) и Trevo (Stryker Neurovascular), оба одобрены FDA в 2012 г. В отличие от обычных стентов, широко используемых в кардиологии, стент-ретриверы характеризуются тем, что они не являются отсоединяемыми, что позволяет устанавливать стенты в месте тромба для захвата тромба и быстрого восстановления кровотока, с последующим удалением.
Безопасность и эффективность этой новой технологии была быстро проверена в нескольких рандомизированных исследованиях, в которых она сравнивалась с устройствами первого поколения. Частота реканализации в этих исследованиях варьировала от 61 до 87.5% для Solitaire и от 91,7 до 92% для Trevo. Оба эти устройства продемонстрировали хорошие клинические результаты, которые были измерены с помощью модифицированной шкалы Рэнкина через 90 дней, 40 и 58% для Trevo и Solitaire соответственно.
Одновременно в нескольких знаковых эндоваскулярных исследованиях были протестированы устройства первого и, в меньшей степени, устройства второго поколения по сравнению с медикаментозной терапией в больших популяциях пациентов, подходящих для лечения тАП в/в.
В исследование IMS-III (Interventional Management of Stroke III)2 было включено 656 участников, которым проводилась тромболитическая терапия (ТЛТ) – тАП в/в в течение 3 ч от начала инсульта с дополнительной ЭВТ 7 ч или без него. Поскольку КТА (компьютерная томографическая ангиография) и устройства нового поколения стали более доступными в инсультных центрах, эти технологии были внедрены позже в ходе исследования, чтобы улучшить отбор пациентов и лечение.
К сожалению, исследование было преждевременно остановлено и не было обнаружено значительных различий в клинических исходах через 90 дней в группах лечения (38.7% только для ВВТ и 40.8% для ВВТ и ЭВТ, p= 0.25).
SYNTHESIS (Synthesis Expansion: A Randomized Controlled Trial on IA Versus IV Thrombolysis in Acute Ischemic Stroke) рандомизировало 362 пациента с ОИИ в течение 4.5 ч с момента появления симптомов на предмет получения ВВТ или ЭВТ, которые включали в/а тАП, механическое разрушение сгустка, или извлечение, или их комбинацию. Через 3 мес только 30.4% пациентов в группе ЭВТ по сравнению с 34.8%, получавших медицинское лечение, имели небольшую инвалидность или не имели ее (скорректированное отношение шансов 0.71; p=0.16).
MR-RESCUE (Mechanical Retrieval and Recanalization of Stroke Clots using Embolectomy) включало рандомизированных пациентов с окклюзией крупных артерий (ОКА) переднего бассейна в течение 8 ч с момента появления симптомов для получения ЭВТ или ВВТ. Пациенты также были стратифицированы по благоприятному типу или типу без полутеневой зоны. Частота реканализации была низкой, вероятно, связана с использованием устройств первого поколения, и не было отмечено значительного различия в функциональных результатах через 90 дней, даже после стратификации.
Хотя были получены ценные предварительные данные для оценки ЭВТ в ОИИ, эти испытания имели несколько ограничений, включая задержки лечения, неструктурированный рабочий процесс, минимальное использование стентов-ретриверов и отсутствие выбора на основе визуализации для доказательства ОКА, а также для исключения пациентов с большими областями необратимого повреждения головного мозга. В результате этих испытаний в кругу тех, кто имеет дело с инсультами, распространились пессимистические настроения.
Испытания стента-ретривера второго поколения
Было начато несколько новых исследований, и первым в 2014 г. было проведено исследование MR CLEAN. В этом исследовании 500 пациентов с задокументированными ОКА переднего кровообращения на КТА, присутствующими через 6 ч от начала инсульта, были зарегистрированы для проведения только ЭВТ или обычного ухода. Стенты-ретриверы использовались у 81.5% пациентов, а тАП – у 90.6% пациентов, отнесенных к группе ЭВТ и контрольной группе соответственно. Были обнаружены абсолютные различия в 13.5% (скорректированное отношение шансов 1.67) по модифицированной шкале Рэнкина от 0 до 1 за 90 дней в пользу вмешательства, в то время как показатели смертности и ВМК существенно не различались между группами.
Положительные результаты ускорили ранний промежуточный анализ оставшихся 4 исследований ЭВТ: ESCAPE, REVASCAT, EXTEND-IA (Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits-Intra- Arterial) и SWIFT PRIME, которые впоследствии были преждевременно остановлены из-за положительных результатов. Примечательно, что в испытаниях ESCAPE и EXTEND-IA использовали предварительную визуализацию для определения оптимальной структуры полутени. Хотя исследователи ESCAPE использовали мультимодальную КТ для оценки степени выраженности коллатерального кровообращения в качестве маркера жизнеспособности полутени, которую можно пролечить, группа EXTEND-IA использовала ПКТ (перфузионная компьютерная томография) и программное обеспечение Rapid Processing of Perfusion and Diffusion.
В общем и целом, продолжительность от начала пункции варьирует от 200 до 260 мин с долей успешной реваскуляризации от 59 до 88%. Снижение смертности на 50% было отмечено в исследованиях EXTEND-IA и ESCAPE, хотя эти данные не однозначны.
Исследование HERMES (Highly Effective Reperfusion evaluated in Multiple Endovascular Stroke), недавно опубликованный мета-анализ, включающий 1287 человек из 5 основных исследований ЭВТ, подтвердили потрясающие результаты. Уровень инвалидизации через 90 дней значительно снизился по сравнению с контрольной группой (отношение шансов – 2.49, 95% доверительный интервал 1.76-3.53; p<0,0001). Число больных, которых нужно пролечить, чтобы уменьшить инвалидизацию, по крайней мере, на один уровень по модифицированной шкале Рэнкина для каждого пациента, подвергающегося ЭВТ, составляет 2.6, что является одним из лучших значений во всех медицинских дисциплинах. Эффективность лечения не зависела от характеристик пациентов (старческий возраст; время от начала до рандомизации > 300 мин; отсутствие ТЛТ рекомбинантным тАП) и смертности, а мВМК не различались между группами.
Еще будут опубликованы дополнительные данные по двум исследованиям ЭВТ THERAPY и THRACE с многообещающими результатами, представленными на Европейской конференции по инсульту в 2015 г., а другие (POSITIVE и DAWN) продолжаются, и мы рассчитываем на увеличение временного интервала для начала терапии <12 и 24 ч соответственно.
На основании полученных в исследованиях данных, тАП в/в остается исходным лечением для пациентов с ОИИ, обращающихся за помощью в течение 4.5 ч после появления симптомов. Если ОКА документируется с помощью ускоренной визуализации, в то время как ишемическое ядро остается небольшим, немедленную ЭВТ следует проводить через 6 ч от начала инсульта.
В настоящее время в Соединенных Штатах, даже в районах страны с высокоорганизованными инсультными центрами, <10% пациентам с ОИИ проводят реканализацию пораженного сосуда. Проблемы в лечении вызывают инсульты в малых сосудах, прогрессирующие инсульты, тяжелые инсульты при окклюзии крупных сосудов и так называемые инсульты пробуждения.
Пациенты с симптомами инсульта при пробуждении или с инсультом пробуждения представляют собой недостаточно хорошо пролеченную подгруппу пациентов с ОИИ («20%), которым, как правило, не проводится реканализация из-за неизвестной давности появления симптомов инсульта.
В серии испытаний DEFUSE (оценка диффузионной и перфузионной визуализации для понимания прогрессирования инсульта) была исследована роль перфузионной визуализации в оценке обратимости ишемии головного мозга у пациентов в более поздние сроки. DEFUSE-3 в настоящее время регистрирует отдельных пациентов с ОИИ <16 ч с момента появления симптомов.
Для пациентов, перенесших инсульт и не имевших возможность получить экстренную внутривенную терапию, основное лечение проходит в так называемых инсультных отделениях. Эти организованные стационарные отделения для пациентов, перенесших инсульт, укомплектованы многопрофильной группой экспертов, специализирующихся на лечении инсульта, и предназначены для оказания помощи пациентам с ОИИ.
Лица, получающие лечение в инсультных отделениях, с большей вероятностью выживут, будут самостоятельно себя обслуживать дома в течение 1 года по сравнению с теми, кто поступил в другие отделения, несмотря на то что продолжительность пребывания в стационаре у них одинаковая. Развитие терапии ОИИ, отстававшее на фоне успехов в кардиологии, наконец, набрало обороты.
Современная терапия ОИИ
Данные последних рандомизированных исследований привели к пересмотру рекомендаций по терапии ОИИ AHA/ASA (Американской ассоциации сердца/Американской ассоциации инсульта), что и было сделано в декабре 2015 г. для тромболизиса в/в и в июне 2015 г. для ЭВТ.
Руководство ЭВТ AHA/ASA рекомендует проводить ЭВТ со стентами-ретриверами всем пациентам с ОИИ, обратившимся в течение 6 ч после появления симптомов, в возрасте >18 лет, не имеющим или имеющим минимальную инвалидизацию (оценка по модифицированной шкале Рэнкина перед инсультом – 0—1), с оценкой по инсультной шкале Национального института здравоохранения и шкале ASPECTS >6 по прибытии, а также с наличием документально подтвержденной окклюзии крупных сосудов (ОКС) на ангиограмме при поступлении (класс I).
В руководстве подчеркивается необходимость скорейшего начала лечения для обеспечения положительного эффекта от ЭВТ, но рекомендуется избегать как отмены тАП в/в, пока рассматривается вопрос о применении ЭВТ, так и длительного наблюдения для оценки клинического улучшения за потенциальными кандидатами на ЭВТ после в/в инфузии тАП. Как и в случае с тАП в/в, в рекомендациях по ЭВТ со временем, вероятно, расширятся показания, особенно с развитием перфузионной визуализации и устройств.
Организация и внедрение системы медицинской помощи
Недавно доказанная эффективность в/а терапии с помощью стентов-ретриверов и других устройств является наиболее важным достижением в лечении ОИИ за последние 20 лет. Чтобы наилучшим образом обеспечить в/а терапию как можно большему числу пациентов с ОИИ, потребуется тщательное планирование, система оказания помощи будет различной в разных городах, регионах и штатах и будет зависеть от многих факторов.
В обозримом будущем доступность в/а терапии будет по-прежнему ограничена более крупными медицинскими центрами третьего уровня, поскольку число специалистов по инвазивной терапии, способных выполнить процедуру, ограничено, а для создания центра эндоваскулярного лечения требуются ресурсы, которыми не располагают небольшие больницы, также существует связь между эффективностью лечения и количеством пролеченных больных.
Региональные принципы оказания помощи при ОИИ должны основываться на имеющихся ресурсах, включая количество эндоваскулярных центров, количество и расположение центров первичной помощи при инсульте, где можно провести первичную оценку пациентов с ОИИ и системную ТЛТ (тАП в/в), а также местный парк машин скорой медицинской помощи.
Ключевой вопрос заключается в том, в какой из центров должен быть госпитализирован пациент с ОИИ и ОКА, кандидат для в/а терапии, если центр первичной помощи при инсульте и центр третьего уровня находятся в относительно одинаковой доступности. В такой ситуации было бы полезно, чтобы бригада скорой помощи оценила степень тяжести ОИИ и вероятности ОКА, используя имеющиеся в настоящее время шкалы оценки инсульта, и, если будет установлено, что инсульт, вероятно, вызван ОКА, следует сразу госпитализировать больного в эндоваскулярный центр.
На помощь бригаде скорой помощи (СМП) могут прийти новые технологии, такие как телемедицина, которые позволили бы бригаде СМП дистанционно взаимодействовать с врачом, который, увидев пациента, поможет определить степень тяжести инсульта, применив шкалу инсульта Национального института здравоохранения.
Другой развивающейся технологией являются мобильные инсультные станции, оснащенные компьютерным томографом и опытным персоналом, который взаимодействует с больницей. В настоящее время там можно выполнить КТ головного мозга и быстро начать внутривенное введение тАП. Но вряд ли они будут широко доступны. Необходимо соблюдать баланс при маршрутизации: между транспортировкой пациента в первичный инсультный центр и началом ТЛТ (тАП в/в) с последующей госпитализацией в эндоваскулярный центр для пациентов с ОКА и пропуском первичного инсультного центра и транспортировкой непосредственно в эндоваскулярный центр.
Факторы, которые необходимо учитывать. планируя систему медицинской помощи, помимо расстояния и времени транспортировки, включают скорость клинической и визуальной оценки в первичном инсультном центре, время от поступления пациента до начала лечения и время от поступления до выписки. Если эти временные интервалы слишком большие, то направление пациентов с подозрением на ОКА сразу в эндоваскулярный центр, а не в более близкий первичный инсультный центр может быть предпочтительным.
Разработка региональных планов лечения ОИИ должна осуществляться индивидуально в разных местах, но основная концепция будет заключаться в том, чтобы доставить пациентов в наиболее подходящий лечебный центр как можно быстрее, основываясь на вероятности ОКА и других факторах, которые будут влиять на выбор маршрута.
Центрам, проводящим терапию в/а устройством, необходимо постараться действовать по протоколам клинических исследований с целью максимального ускорения начала лечения пациентов с ОИИ. Лучший подход к визуализации еще предстоит установить, но он должен, по крайней мере, включать компьютерную томографию головного мозга, КТ- ангиографию и в некоторых центрах перфузионную КТ (ПКТ). Большое ишемическое ядро может быть идентифицировано по шкале CT ASPECTS, исключая пациентов с баллами <5, как это было сделано в клинических исследованиях, или большой объем ишемического ядра на ПКТ.
Важные временные интервалы, которые должны отслеживать центры эндоваскулярной терапии, включают время от прибытия в отделение неотложной помощи до визуализации, время от визуализации до начала эндоваскулярной процедуры и время до реперфузии. Клинические исследования с наиболее короткими временными интервалами продемонстировали наилучшие результаты лечения. Клиники не смогут воспроизвести результаты, полученные в клинических исследованиях, если их критерии отбора пациентов не будут соответствовать критериям клинических исследований и если они не смогут обеспечить своевременное проведение реперфузии.
В других ситуациях расстояние до центра эндоваскулярной терапии намного больше, и все пациенты с ОИС сначала должны быть доставлены в первичный центр инсульта или в небольшую больницу для первоначальной оценки и лечения. Опять же, использование телемедицины будет целесообразно, поскольку опыт исследования инсульта в крупном центре может помочь оценить пациента и принять решение о лечении в периферийном медицинском центре.
В настоящее время большинство небольших больниц обычно не проводят КТА, но теперь, когда ЭВТ имеет доказанную ценность при окклюзии проксимальных сосудов, необходимо увеличить доступность КТА, поскольку окклюзия сосудов, потенциально поддающаяся эндоваскулярному лечению, должна инициировать быструю транспортировку таких пациентов в центр, способный выполнить вышеуказанную процедуру.
Консультант по телемедицине может помочь оценить КТА и компьютерную томографию головного мозга, выполненную в периферийной больнице, чтобы помочь местному персоналу решить, имеется ли окклюзия проксимального сосуда, поддающаяся в/а терапии, если оценка ASPECTS на компьютерной томографии головного мозга подтверждает наличие небольшого умеренного ишемического ядра, что говорит о целесообразности проведения в/а терапии.
Для пациентов, которые не подходят для в/а терапии, во многих случаях перевод в медицинский центр третьего уровня может быть необязательным, и в некоторых случаях пациент может проходить лечение на месте, с внутривенным введением тАП.
Перевод пациента, если таковой необходим, может быть осуществлен либо на вертолете, либо на машине скорой помощи, но основная проблема заключается в том, что если транспортировка займет несколько часов и что к моменту прибытия пациента в эндоваскулярный центр ишемическое ядро увеличится до такой степени, что в/а терапия будет неэффективна.
С точки зрения системы медицинской помощи, необходимо максимально быстро определить пригодность пациентов для в/а терапии, и время транспортировки должно быть максимально сведено к минимуму, чтобы как можно большему числу пациентов можно было провести в/а терапию. Разработка методов лечения, препятствующих расширению ишемического ядра, которые можно было бы использовать во время транспортировки, может существенно увеличить процент пациентов с ОИИ и длительной транспортировкой, у которых все еще можно будет провести эффективную в/а терапию.
Будущие направления
Эндоваскулярные исследования с положительными результатами поднимают много вопросов относительно дальнейших шагов, которые необходимо предпринять для расширения показаний к в/а терапии и для разработки дополнительных методов лечения, которые могут быть полезны при механической реперфузии.
Пять положительных исследований по применению IA-устойств были проведены в конкретных группах больных, отобранных на основании данных предыдущих исследований, которые выявили критерии пациентов, наиболее отвечающих на лечение. Однако результаты испытаний оставляют без ответа вопрос о том, будет ли IA-терапия эффективна для других пациентов, отличных от пациентов, включенных в клинические исследования. Проводятся или планируются исследования для определения эффективности лечения в этих группах пациентов.
Важная концепция, требующая дальнейшего изучения, заключается в том, насколько поздно от начала инсульта IA-терапия будет, по-прежнему эффективна у пациентов с ОИИ, у которых все еще имеются признаки ишемического ядра небольшого или среднего размера, согласно шкале ASPECTS, оцененные с помощью ПКТ или ДВТ (диффузионно-взвешенная томография). Этот вопрос изучается в большом исследовании, финансируемом Национальным институтом здравоохранения.
Другие исследования проводятся в группах больных, перенесших инсульт при пробуждении, при этом известно, что их самочувствие перед сном было хорошим. В этих исследованиях выбор способа визуализации также является ключевым.
Другой нерешенный вопрос, независимо от времени до начала лечения, заключается в том, насколько большим может быть ядро до того, как IA-терапия окажется неэффективной. Что касается оценки по шкале ASPECTS по данным КТ головного мозга, то насколько высокий балл позволит определить пациентов с ОИИ, которые не будут отвечать на лечение с помощью IA-устройства?
Недавний метаанализ испытаний IA-устройства подтвердил, что исходный балл по шкале ASPECTS от 6 до 7 ассоциируется с эффективным лечением, но, поскольку в исследовании было мало больных с баллами <5, неясно, является ли этот диапазон абсолютно прогностическим в плане отсутствия ответа на лечение. Также должен быть установлен верхний предел объема ишемического ядра, определенного с помощью ПКТ, который может быть предиктором неэффективности лечения. В будущем необходимо провести исследования, которые позволят определить по данным, полученным с помощью разных методов визуализации, предикторы ответа на лечение.
Испытания IA-устройства предполагают, что механическую терапию можно сочетать с нейропротекторными вмешательствами, чтобы улучшить эффективность лечения. Основной проблемой для IA- терапии во многих местах является длительное время транспортировки, необходимое для достижения центра третьего уровня, способного выполнить это лечение. При инсульте важную роль играет время, было подсчитано, что при окклюзии проксимального сосуда головного мозга гибнет около 2 млн нейронов в минуту.
На основании доступных в настоящее время данных известно, что, вероятно в связи с длительным временем транспортировки, у многих пациентов с ОИИ расширение ишемического ядра достигает такой степени, что это не позволит проводить им механическое лечение с IA-устройством.
Крайне интересно изучение возможностей нейропротекции, может ли нейропротекция, инициированная в машине скорой помощи во время транспортировки или в начальном первичном инсультном центре небольшой периферийной больницы, замедлить эволюцию ишемического ядра и позволить большему количеству пациентов воспользоваться механической IA-терапией?.
Исследования с моделированием инсульта на животных позволяют предположить, что это может быть возможным, и было показано, что интервал лечения для тАП в/в на модели эмболии у крыс может быть увеличен за счет подачи высокой концентрации кислорода.
Для изучения этой стратегии лечения можно предусмотреть два возможных типа клинических испытаний. Первое предполагало бы рандомизацию пациентов с ОИИ с умеренными или тяжелыми инсультами для введения нейропротекторного препарата или газа в машине скорой помощи под руководством «врача-инсультолога» из центра третьего уровня, как это было сделано в исследовании FAST-MAG (Field Administration of Stroke Therapy—Magnesium ) по введению магния в/в. По прибытии в центр третьего уровня степень ишемического ядра в заданной конкретной популяции пациентов с ОИИ может быть оценена с помощью ПКТ или ДВТ, чтобы определить, значительно ли оно меньше, чем в контрольной группе, а также, увеличивает ли лечение процент пациентов, подходящих для IA-терапии, несмотря на то что время транспортировки составляет до нескольких часов.
В другом типе клинических исследований пациенты в первичных инсультных центрах или небольших больницах будут при помощи телемедицины повторно рандомизироваться с помощью «врачей- инсультологов» центра третьего уровня. Такое исследование может быть более точным, поскольку, если использовать КТА при первичной оценке, число исключенных пациентов будет значительно меньше.
По прибытии в центр третьего уровня у пациентов 3 групп — активного лечения, контрольной группы, а также кандидатов на IA-терапию — может быть проведена сравнительная оценка размеров ишемического ядра Потенциальных кандидатов из лечебного арсенала для применения в таких исследованиях еще предстоит определить, но, исходя из испытаний на моделях животных, целесообразным будет рассмотреть ингибитор PSD-95 и нормобарическую оксигенацию.
Другим потенциально интересным подходом было бы выполнение прекондиционирования в машине скорой помощи с прерывистой компрессией артерий с помощью манжеты для измерения артериального давления на обеих руках, как это было сделано в датском исследовании. Это исследование продемонстрировало влияние прекондиционирования на тяжесть ишемического повреждения, оцененного с помощью ДВТ в стационаре, и в настоящее время начато следующее, более масштабное исследование.
Высокая скорость реперфузии, наблюдаемая в недавних исследованиях по механической терапии, с использованием стент-ретриверов повышает вероятность того, что реперфузионные повреждения могут повлиять на клинические исходы. Реперфузионное повреждение наблюдалось на моделях инсульта у животных, а также при реперфузии других органов у животных.
Многие потенциальные механизмы могут способствовать реперфузионному повреждению, включая образование свободных радикалов, воспаление, связанное с вовлечением лейкоцитов, разрушение клеточного матрикса и микрососудистую окклюзию/отек. Остается неясным, в какой степени вторичное повреждение головного мозга после реперфузии сказывается на клинических исходах у пациентов через 90 дней и более.
Кроме того, будет трудно выявить преимущества лечения реперфузионных повреждений из-за значительного количества хороших или превосходных результатов, наблюдаемых в недавних исследованиях при механической терапии. Можно предусмотреть исследования по лечению реперфузионного повреждения противовоспалительными препаратами или акцептором свободных радикалов у пациентов с ОИИ, с подтвержденной реперфузией в конце процедуры механической реканализации (IA- устройствами). Затем пациенты будут рандомизированы для проведения активного лечения или лечения с плацебо, с введением исследуемого агента локально – через катетер, используемый для IA-терапии, или системно – путем в/в вливания.
Вероятно, для обнаружения 10% увеличения благоприятного 90-дневного исхода у группы активного лечения по сравнению с группой плацебо в исследование потребуется включить большое количество пациентов, поскольку контрольная группа по определению успешно прошла реперфузию, при лечении получены документально подтвержденные высокие показатели, от хороших до отличных клинических результатов.
Другая дополнительная терапевтичесая цель, которую следует учитывать при механической терапии с IA-устройством, это усиление коллатерального кровотока. Имеются убедительные подтвержденные данные, что у больных с ОИИ, вероятно, с хорошим коллатеральным кровотоком получены лучшие результаты при использовании ИА-терапии, поскольку хороший коллатеральный кровоток ассоциируется с меньшим размером ишемического ядра и более медленной эволюцией ишемической полутени в ишемическое ядро.
Эти данные подразумевают, что при усиленном коллатеральном кровотоке больше ишемизированной ткани может быть спасено у большего количества пациентов с помощью IA-терапии. Возможные подходы к усилению коллатерального кровотока включают индуцированную гипертонию, расширение объема, внешнюю контрпульсацию, временную частичную обструкцию аорты и стимуляцию крылонёбного ганглия. Все эти подходы влекут за собой потенциальные побочные эффекты, которые могут отрицательно повлиять на результаты лечения, а некоторые приведут к увеличению времени доставки пациента в центр.
Их можно рассматривать для пациентов, которые с длительными задержками направляются в центр третьего уровня для IA-терапии, как это обсуждалось для стратегии нейропротекции, направленной на задержку эволюции ишемического ядра.
Фармакологические подходы также могут быть рассмотрены, например, с глицерил тринитратом, пролекарством оксида азота, используемым для лечения стенокардии путем вазодилатации, который продемонстрировал очевидную пользу у пациентов с ОИИ; препарат вводили чрескожно в течение 6 ч после возникновения инсульта в исследовании ENOS (Efficacy of Nitric Oxide in Stroke). Глицерил тринитрат действительно значительно снижал артериальное давление и коллатеральный кровоток, но этого можно избежать путем титрования дозы препарата.
Время, полное перспектив для лечения пациентов с ОИИ с помощью системной ТЛТ (введения тАП в/в) или IA-механической терапии, наступило. Множество потенциально эффективных способов терапии могут быть разработаны и успешно применены в сочетании с вышеперечисленными апробированными методами лечения.
Б. Реймерс
2019 г.