Сепсис: традиции и инновации в терминологии, патогенезе, диагностике, интенсивной терапии

В международных исследованиях, проведенных S. Jende et al., включающих отделения интенсивной терапии (ОИТ) Северной и Южной Америки, Европы, Африки, Азии и Австралии, показано, что летальность до 90-х суток от госпитализации составляла приблизительно 30 %, а качество жизни у 1/3 выживших не восстанавливалось на протяжении последующих 6 месяцев исследования.

 

В то же время A.F. Sakai et al. отметили, что летальность при сепсисе в последние годы повсеместно снижается в связи с улучшением протоколов по раннему распознаванию, ресусцитации и адекватной начальной АБТ у пациентов, поступающих в ОРИТ. Своевременное выявление циркуляторной, респираторной дисфункции способствует более быстрому регрессу СПОН, исследуемому по SOFA в ОРИТ.

 

Терминология

 

Сепсис — это жизнеугрожающая органная дисфункция, вызванная дисрегулированным ответом организма на инфекцию. Это определение является фундаментальным для эффективной коммуникации. Для клинического использования органная дисфункция может быть представлена как повышение оценки по шкале SOFA на 2 балла и более (летальность 10 % и выше): quickSOFA — ЧДД > 22; САД <100 мм рт.ст., нарушенный ментальный статус.

 

Септический шок — вариант течения сепсиса, при котором особенно выражены циркуляторные, клеточные и метаболические нарушения. Септический шок определяется потребностью в вазопрессорной поддержке для достижения среднего АД > 65 мм рт.ст. и концентрации сывороточного лактата выше 2 ммоль/л при отсутствии гиповолемии. Эта комбинация ассоциирована с госпитальной летальностью выше 40 %.

 

Сепсис является комплексной конструкцией, включающей как причину — инфекцию, так и следствие — развитие жизнеугрожающей органной дисфункции, и диагностические критерии могут соответствовать по крайней мере 4 требованиям.

 

• Требование 1: диагностика инфекции на ранней стадии, когда интенсивная терапия может быть адекватной для предупреждения развития органной дисфункции.

 

• Требование 2: среди пациентов с подозреваемой или явной инфекцией идентифицировать тех больных, которые имеют высокий риск развития жизнеугрожающей органной дисфункции, которую можно мониторировать и рано лечить.

 

• Требование 3: определить пациентов с ранней органной дисфункцией и высоким риском летального исхода.

 

• Требование 4: исключить пациентов с органной дисфункцией, причиной которой не является инфекция.

 

Новые определения сепсиса не отменяют SIRS в определении сепсиса. Сепсис определяется как опасная для жизни органная дисфункция, вызванная нарушением регуляции ответа макроорганизма на инфекцию. Ключевые слова — сепсис, жизнеугрожающая органная дисфункция, дисрегуляция ответа макроорганизма на инфекцию — определяют главные приоритеты в диагностике и лечении сепсиса.

 

Диагностика на основе биомаркеров, отражающих измененный ответ организма на инфекцию (цитокины, прокальцитонин, С-реактивный белок (СРВ), пресепсин и многие другие). Диагностика, профилактика и лечение органной дисфункции (qSOFA, SOFA и др.).

 

Стратегия SOSD (4 фазы в ведении сепсиса, ISICEM, 2016, Брюссель).

SOSD — это: Salvage — спасение; Optimization — оптимизация; Stabilization — стабилизация; De-escalation — деэскалация.

 

Salvage (спасение) — инфузионная терапия, раннее назначение вазопрессоров: гипотензия, гипоксия, ацидоз непосредственно угрожают жизни. Длительность фазы Salvage — до тех пор, когда можно на секунду отойти от больного! Выбор инфузионной среды — все, в чем можно плавать!

 

Факторы риска в шкалах Sepsis Risk Score и Severe Sepsis Risk Score (H. Wang et al., 2016): возраст более 75 лет, белая раса, табакокурение, хроническое заболевание легких, заболевания периферических артерий, диабет, инсульт, фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца (ИБС), ожирение, гипертензия, тромбоз глубоких вен, мужской пол, СРБ > 3 мг/дл, цистатин С > 11 мг/дл, клубочковая фильтрация < 60 мл/мин/1,73 м2.

 

Трактовка факторов риска в шкалах Sepsis Risk Score и Severe Sepsis Risk Score: низкий риск — 0—3 пунктов, средний риск — 7—9 пунктов, высокий риск — 10—12 пунктов.

 

Диагностика. Биологические маркеры

 

Обилие биологических маркеров сепсиса вызвало необходимость их категоризации.

 

Цитокины/хемокины: IL-1B, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-18; антагонисты рецепторов IL-1; HMGB-1 — высоко мобильный протеин группы 1; макрофагальный воспалительный протеин (MIP-1 и -2); фактор, угнетающий миграцию макрофагов (MIF); белки хемотаксиса моноцитов (МСР-1Ь2); остеопонтин; фактор некроза опухолей a (TNFa) и т.д.

 

Рецепторные биомаркеры: хемокиновые рецепторы 2 и 3 (CCR 2, 3); TNF-рецепторы (растворимые); рецепторы IL-2 (растворимые); фосфолипаза А2 группы II (PLA 2-П); триггерные рецепторы на миелоидных клетках (TREM-1); Toll-подобные рецепторы (TLRs) 2 и 4; рецепторы продуктов достигнутого гликирования (RAGEs); рецепторы активатора плазминогена типа урокиназы (uPAR).

 

Клеточные маркеры: CD10, CD11B; CD11C, CD14 (клеточные и растворимые); CD18; CD25 (клеточные и растворимые); CD28 (растворимые); CD40 (клеточные и растворимые); CD48, CD64, CD69, CD80, CD163 (растворимые); mHLA-DR (растворимые).

 

Биомаркеры острофазового ответа: сывороточный амилоид А; церулоплазмин; СРБ; ферритин; альфа-1-кислый гликопротеин; гепсидин, липо- полисахаридсвязывающий протеин (LBP); маннозосвязывающий протеин (МВР); прокальцитонин; альфа-2-макроглобулин.

 

Биомаркеры, отражающие повреждение сосудистого эндотелия: ангиопоэтин-1, -2; эндотелиальные лейкоцитарные адгезивные молекулы (ELAM-1); внутриклеточные адгезивные молекулы (ICAM-1); Е-селектин; L-селектин; Р-селектин; молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM-1); фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF); Von Willegrand.

 

Биомаркеры вазодилатации: адреномедуллин, проадреномедуллин, ангиотензин-превращающий фермент (АСЕ); 2-арахидоноглицерол; Copeptin; натрийуретический пептид С-типа (CNF); циклические нуклеотиды; эластин; нейропептид J; оксид азота (N0), нитраты, субстанция Р; вазоактивный интестинальный пептид (VIP).

 

Биомаркеры коагуляции: антитромбин III (АТШ); активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ); d-димеры, ТАТ; фибрин; ингибитор активатора плазминогена (PAI-1); протеин С и S; тромбомодулин.

 

Биомаркеры органных дисфункций: предсердный натрийуретический пептид С-типа (ANP); мозговой натрийуретический пептид (BNP); кар- бомилфосфатсинтетаза (CPS-1); эндотелин-1, проэндотелин-1; GC-глобулин; а-глутатион-S-трансфераза (GST); гельсолин; грелин; рост- сдерживающий специфический протеин (GaS), протеины теплового тока (HSP) 70, 72, 73; гиалуронан; NF-kB (активность ядерного фактора); свободная ДНК; цитокератин-18 (СК-18) и т.д.

 

Отрицательные эффекты апоптоза проявляются не только в существенной потере иммунных клеток, но и во влиянии, которое апоптозная клетка оказывает на выжившие клетки. Поглощение апоптозных клеток моноцитами, макрофагами обеспечивает в результате иммунную толерантность, индуцированную анергией, или T-helper-2 (Th2) клеточно-ассоциированный иммунный фенотип с повышенной выработкой IL-10.

 

Интенсивная терапия сепсиса

 

Ранняя целенаправленная терапия сепсиса (EGDT) включает проведение в первые 6 часов пошаговой терапии. Современное трио исследований — ProCESS, ARISE и ProMISE — говорит в пользу раннего и частого назначения вазопрессоров и ранней, с 1-го часа, антибактериальной терапии.

 

Фазовое течение шока

 

Характеристика	[R] Спасение (Rescute)	[O] Оптимизация (Organization)	[S] Стабилизация (Stabilization)	[D] Деэскалация (Deescalation)
Принципы	Спасение жизни	Спасение органной функции	Поддержание органной функции	Восстановление органов
Цели	Коррекция шока	Оптимизация и поддержание перфузии	Нулевой или отр. гидробаланс	Мобилизация жидкости
Время (обычно)	Минуты	Часы	Дни	Дни и недели
Проявления	Тяжелый шок	Нестабилен	Стабилен	Восстановление
Инфузионная терапия	Быстро, болюсно	Требования, функциональные тесты	Минимальное поддержание	Избегать в/в введения
Типичный сценарий	Септический шок, тяжелая сочет. травма	Интраоперационная, ЦНТ, ожоги, диабетический кетоацидоз	После операции, панкреатит	Полное ЭП, восстановление после ОКН

 

 

Диагностика гиповолемии

1. Давление: снижение АД, снижение ЦВД?
2. Объемы и эхокардиография: снижение волюметрических переменных преднагрузки.
3. Признаки чувствительности к инфузионной нагрузке (вариабельность ударного объема, пульсового и систолического АД, вариабельность пульсоксиметрического сигнала, FRI и пр.).
4. Динамические тесты: подъем ног (PLR) и тесты с повышением ПДКВ.
5. Реакция на тест с инфузионной нагрузкой (fluidchallenge).
6. Снижение сердечного выброса и «метаболический след»: гиперлактатемия, снижение ScvО2, признаки органной дисфункции.
7. Дистрибутивный шок — следствие скорее венозной и артериальной вазоплегии, нежели гиповолемии.

 

Признаки гипергидратации — скрытый синдром

1. Давление: рост центрального венозного давления (ЦВД) и давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) неспецифичны. Нет роста АД.
2. Объемы: может быть рост волюметрических переменных преднагрузки (глобальный конечно-диастолический объем).
3. Увеличение размеров (площади) камер сердца?
4. Нет чувствительности к инфузионной нагрузке.
5. Нет реакции на динамические тесты: подъем ног и тест с ПДКВ.
6. Нет реакции на тест с инфузионной нагрузкой.
7. Изменения сердечного выброса и «метаболический след» неспецифичны: высокая ScvО2, признаки органной дисфункции.
8. Гипергидратация при шоке — следствие избыточной инфузионной терапии и страха перед вазопрессорами.

 

Ретроспективная оценка с использованием мультивариабельной логической регрессии (multivariable logistic regression) для оценки связи между госпитальной летальностью и категорированными переменными, представляющая начало вазоактивной терапии и объемов жидкости в первые 0—1, 1—6, 6—24 часа после начала септического шока в ОРИТ 24 госпиталей в 3 странах (3849 пациентов). Летальность была наиболее низкой, когда вазоактивные агенты начинали применять в 1—6-й часы после начала шока, после 1 л жидкости в первый час шока, более чем 2,4 л в течение 6 часов и 1—3,5 л в период 6—24 часа. Наиболее низкая летальность при раннем начале вазоактивной терапии в первые 6 часов.

 

Для объяснения этого авторы выделили пять причин:

1. Снижение длительности периода гипотензии сопровождается улучшением результатов лечения.
2. Раннее применение вазопрессоров сопровождается увеличением сердечного выброса, в результате увеличивается преднагрузка.
3. Раннее применение вазопрессоров сопровождается улучшением микроциркуляции.
4. Раннее применение вазопрессоров позволяет избегать избыточного введения жидкости.
5. Позднее применение вазопрессоров сочетается с увеличением неблагоприятных факторов.

 

Системный кровоток при септическом шоке дистрибутивный, с перераспределением вследствие вазоконстрикции мышечных, мезенхимальных, кожных сосудов в пользу витальных органов.

 

Применение вазопрессоров способно поддерживать кровоток в коронарных артериях, мозге, почках даже при периферической вазоконстрикции. При титровании вазопрессоров по целевому среднему артериальному давлению зоной комфорта для САД является его уровень от 70 до 85 мм рт.ст. (Sepsis Pamtrial). Уделяется большое внимание динамике ЦВД и его влиянию на венозный возврат и сердечный выброс (Р.Е. Marik, R. Bellomo, 2016), функцию почек (R. Rajendram, R. Prolk, 2014), состояние микроциркуляции (N. Vellinga, 2014).

 

Ретроспективный анализ был проведен M.W. Sender et al. с целью исследования Fluid Catheter Treatment для сравнения консервативной и либеральной инфузионной терапии при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС). Одновременно исследовалась роль ЦВД в стратегии инфузионной терапии. Из 934 пациентов с максимальной вентиляцией легких (МВЛ) при ОРДС с изменениями ЦВД у 609 исходно не было шока. У пациентов с ЦВД > 8 мм рт.ст. летальность была одинаковой при консервативном и либеральном режиме инфузионной терапии (18 и 18 %, р = 0,928). У пациентов с ЦВД < 8 мм рт.ст. и ниже летальность при консервативном режиме инфузионной терапии — 17 % против 36 %, р = 0,005. Выводы:

 

• Мультивариантный анализ, проведенный авторами, показал взаимосвязь между начальным ЦВД и влиянием типа инфузионной терапии на летальность (р = 0,031).
• Консервативный тип инфузионной терапии при ОРДС снижает летальность у пациентов с исходно низким ЦВД.

 

Кумулятивный водный баланс при консервативной инфузионной терапии в исследовании С.К. Grisson et al. был 1918 + 323 мл и при либеральной-6992+502 мл.

 

Brayer et al. исходы оценивали по времени разрешения септического шока (сывороточный лактат < 2,2 ммоль/л, прекращение инфузии вазопрессо- ров). Гемодинамическая цель: САД > 70 мм рт.ст., ScvO2 > 70 %; ЦВД > 8 мм рт.ст. Критерий безопасности инфузионной терапии — AKI, определяется по показателям RIFLE и потребностям в заместительной почечной терапии. В первые 4 суток больший объем жидкости потребовался в группе пациентов с кристаллоидами. После 5 суток в этой группе водный баланс был более негативным. Гидроксиэтилкрахмал и желатин были независимыми факторами риска АКI. Пациенты в группе синтетических коллоидов получали больше аллогенных препаратов крови.

 

Разрешение шока достигалось одинаково в группах, получавших кристаллоиды и синтетические коллоиды. Имеются весомые доказательства того, что избыток жидкости является вредным и ассоциируется с удлинением сроков госпитализации и повышением летальности.

 

Избыток жидкости может наблюдаться при поступлении или развиваться в период нахождения в ОПТ при сочетании олигурии и либеральной инфузионной терапии, что сопровождается положительным водным балансом.

 

Накопление жидкости может независимо ассоциироваться с повышением риска развития острого повреждения почек (ОПП) и летальности, которые возрастают у пациентов с ОПП и избытком жидкости, т.е. факторами риска летальности у критических больных. Исследование DOREMIFA включает 1734 пациента из 21 ОРИТ в 9 странах. Из них 57 % были без ОПП, 32 % — с ОПП без проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ) и 11 % — с ОПП и ЗПТ. Общая летальность в ОРИТ составляла 22,3 % у больных с ОПП и 5,6 % — без ОПП (р < 0,0001). Частота и тяжесть ОПП ассоциировались с аккумуляцией жидкости, что являлось независимым фактором летальности.

 

Заместительная почечная терапия является ключевым компонентом современной критической медицины, вместе с МВЛ, жидкостной ресусцитацией и вазопрессорной поддержкой. Поводом для начала заместительной почечной терапии является острое повреждение почек и избыток жидкости.

 

Ретроспективное сравнительное исследование (Fluidand Catheter Treatment Trial — FACTT) включало 503 пациента с ОРДС и консервативной инфузионной терапией, 497 пациентов с либеральной ИТ и 1124 пациента с упрощенной консервативной (FACTT Lite), кумулятивный водный баланс был 1918 + 323 мл за 7 суток при FACTT Lite, 1360 + 491 при консервативной и 6992 + 502 мл при либеральной. При FACTT Lite кумулятивный баланс больший, чем при консервативной ИТ, с одинаковыми клиническими исходами.

 

В большом Европейском центре ЭМО за период с января 2007 по май 2012 г. у 262 больных с ОРДС проводили МО. Частым осложнением ОРДС являлась АКТ Установлено, что, если AKI ассоциируется с потребностью в заместительной почечной терапии, приоритетной по отношению к проведению МО, это ассоциируется со снижением выживаемости.

 

В четырех мультидисциплинарных ICU у 103 пациентов, требующих проведения МВД на протяжении более 24 часов, сравнивали две стратегии оксигенации — консервативную (рестриктивную) с целевым значением Sp02 88—92 % (n = 52) и либеральную с целевым Sp02 96 % (n = 51). Вывод: результаты исследования поддерживают консервативную стратегию оксигенации у пациентов, получавших инвазивную МВЛ > 24 часов.

 

Консервативная стратегия оксигенации (SpО2 88-92 %), как permissive hypoxemia, лучше, чем либеральная (SpО2> 96 %), так как вредные эффекты гипероксии и гипероксемии превышают риск допустимой гипоксемии. Вывод: консервативная, или рестриктивная, оксигенация более безопасна, чем либеральная.

 

PV-ACO2 может повышаться, даже если SVO2 и сердечный выброс имеют нормальные величины. Это свидетельствует о нарушении микроциркуляции. Высокое соотношение P(V-A)CO2/C(a-v)O2 ассоциируется со сниженным клиренсом лактата после ресусцитации. Соотношение P(V-A)CO2/C(a-v)O2 является индикатором анаэробного метаболизма.

 

Управляемая по pH терапия: интрамукозный гастральный pH рассчитывается из тонометрически измеренного рСО2 в желудке и артериальной крови (pCО2gap) — отражает спланхническую гипоперфузию и является индикатором неблагоприятного прогноза. Клинические руководства рекомендуют энтеральное питание больным, находящимся в критических состояниях. Однако снижение моторной функции желудка часто не позволяет достигать целевых значений питания. Вторичные исходы включают развитие вентилятор-ассоциированной пневмонии, гастроинтестинальных кровотечений, рвоту, аспирацию, диарею и в итоге — повышение летальности.

 

Заключение: у находящихся на МВЛ пациентов с умеренным увеличением гастрального остаточного объема следует использовать еюнальный доступ. Еюнальный доступ не снижает объем доставки энергии, не снижает частоту ВАП, но частота малых гастроинтестинальных кровотечений выше, чем при гастральном доступе. Следовательно, рутинное применение не рекомендуется.

 

Варианты метаболической ресусцитации

 

Тиамин является важным витамином для аэробного метаболизма и его ключевых ферментов цикла Кребса, а также в челноке пентозофосфатного цикла. Дефицит тиамина приводит к нарушениям митохондриального метаболизма. Тиамин является ключевым кофактором для пируватдегидрогеназы, а-кетоглутаратдегидрогеназы и транскетолазы, при дисфункции которых пируват будет преобразован в лактат, а не в ацетилКоА. Транскетолаза является ключевым ферментом в пентозофосфатном пути для производства НАДН+.

 

Donnino et al. использовали 200 мг тиамина в/в 2 раза в день в течение 7 суток (I группа) и плацебо (II группа). В I группе отмечалось снижение лактата с 3,1 до 2,1 ммоль/л (р = 0,03) и снижение летальности (р = 0,047). Повышение концентрации лактата, ацидоз и артериальная гипотензия наблюдались чаще при дефиците тиамина.

 

Иммунокоррекция — нарушенная регуляция иммунного ответа — в свете нового определения сепсиса приобретает новое звучание. Ранняя адъювантная терапия IVIG, обогащенными IgM, проведена J. Cavazzuti et al. у 168 пациентов с септическим шоком. В результате отмечалось снижение летальности до 21,1 % (р < 0,05) к 30-м суткам исследования.

 

Инфекции являются частым проявлением у критических больных. Неудачи при лечении обусловлены: поздней диагностикой инфекций; трудностями в идентификации причинных возбудителей; высокой частотой мультирезистентных возбудителей.

 

Успехи в лечении сепсиса зависят от ранней диагностики; рационального и раннего применения соответствующих АБП с учетом их фармакокинетики и фармакодинамики; их объема распределения клиренса; гидрофильности, липофильности АБП; рациональной комбинации АБТ с учетом механизмов действия препаратов; длительности АБТ с учетом CRP, РСТ; коррекции доз по клиренсу креатинина и др.

 

Новые АБП активны против MRSA, продуцентов ESBL, ванкомицин-резистентных энтерококков, Pseudomonas aeruginosae — основных MDR-патогенезов из группы ESKAPE. В гетерогенной популяции больных сепсисом фармакокинетика пиперациллина — тазобактама зависит от функции почек. При сепсисе без тяжелой почечной дисфункции клиренс креатинина Clcr усилен, дозы АБП для достижения минимальной ингибирующей концентрации.

 

Стратегии АБТ в эру полирезистентности возбудителей должны опираться на бактериальный контроль, снижающий скорость роста разнонаправленности; поиск путей раннего определения патогенов и их чувствительности; снижение частоты необоснованного назначения АБТ; разработку новых АБП с учетом механизмов резистентности; это продуценты.

 

13 июля 2016 года в Великобритании был опубликован NICE Sepsis gudline: Sepsis: recognition, diagnosis and early management (NG51) NICE guideline. Published: 13 July, 2016. Nice. Org. WK/gui- dance/ng51.

 

В руководстве приводятся:

• определение сепсиса;
• рекомендуемые биомаркеры сепсиса для диагностики и контроля лечения;
• факторы риска сепсиса;
• раннее применение шкал для стратификации: MEDS, SOFA, qSOFA;
• признаки SIRS (t, ЧСС, ЧДД, L), SaО2, ментальный статус — референтные значения для детей всех возрастных групп и для взрослых всех возрастных групп;
• организация лечения, объем исследования: лактат, СРВ, кровь на стерильность, газы крови, глюкоза, мочевина, креатинин;
• антибиотикотерапия начинается в 1-й час при подозрении на сепсис или при диагностике;
• использовать антибиотики широкого спектра;
• инфузионная терапия: болюс 500 мл за 15 мин;
• не рекомендуются препараты ГЭК;
• рекомендован альбумин;
• оксигенотерапия, если SpО2< 91 %;
• септический шок, как персистирующая гипотензия, требует раннего применения вазопрессоров для поддержания САД > 65 мм рт.ст..

 

Запоздалая диагностика и неиспользование NICE Sepsis guideline повышают летальность.

 

Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Лисничая В.Н., Базиленко А.В., Мищенко ЕЛ.

2017 г.