В современном мире за последние два десятилетия достигнуты огромные успехи в лечении синдрома «сухого глаза» в связи с повышением знаний о патофизиологии заболевания. Повышение знаний по диагностике и лечении ССГ обеспечивает улучшение качества жизни пациента и способствует предотвращению осложнений на ранних сроках заболевания.
Классификация синдрома «сухого глаза»
В 2003 году в Мадриде группой экспертов была предложена тройная классификация ССГ, которая позднее была модифицирована более широкой группой экспертов: ССГ является многофакторным заболеванием, связанным с неадекватным взаимодействием между слезной пленкой и эпителием поверхности глаза, возникающим в результате качественных и количественных нарушений в одной или обеих структурах.
Мадридская тройная классификация с учетом многофакторности заболевания включает три критерия: этиология (более 100 причин сгруппированы в 10 семейств), вид пораженных желез и тяжесть заболевания.
На основании полиэтиологичности и многофакторности заболевания в 2002 г. В.В. Бржеский и соавт. предложили все случаи ССГ разделить на две клинические группы: синдромальный у пациентов с системными заболеваниями и симптоматический, развивающийся при анатомических изменениях глазной щели, воздействиях на роговицу и другое.
Клиническая классификация синдрома «сухого глаза» Е.Е. Сомова от 2002 г. включает в себя следующие проявления: хронические конъюнктивит и блефарит, их сочетания, рецидивирующие микро- и макроэрозии эпителия роговицы, сухой кератоконъюнктивит, ксероз конъюнктивы и роговицы, «нитчатый», буллезнонитчатый кератит, кератомаляцию.
McCulley с соавторами предложили использовать термины ССГ: гипосекреторный и связанный с повышенным испарением. В рамках конференции National Eye Institute, Bethesda были выделены две патогенетические группы ССГ: дефицит продукции водянистого слоя из-за нарушения функции слезной железы и повышенное испарение слезной жидкости вследствие нарушения функций мейбомиевых желез.
В 2003 году в Москве профессором Г.С. Полуниным с соавторами была опубликована классификация ССГ также по этиологическому фактору: системно-органная, блефароконъюнктивальная, экзогенная, роговичная и комбинированной формы.
В 2007 году Международный комитет по синдрому «сухого глаза» (International Dry Eye Workshop, DEWS) выделил в развитии заболевания три основных постулата:
- Многофакторность этиологии заболевания.
- Любые формы ССГ могут взаимодействовать и усиливать друг друга, образуя замкнутый круг. В звеньях патогенеза ССГ ведущая роль отведена гиперосмолярности и воспалению.
- Рациональная фармакотерапия ССГ в зависимости от тяжести заболевания.
Также Международный комитет разработал следующие классификации синдрома «сухого глаза» в зависимости от этиологии, механизмов и стадий развития заболевания:
Недостаточность слезопродукции:
- Ассоциированный с синдромом Шегрена: первичный и вторичный.
- Неассоциированный с синдромом Шегрена: недостаточность слезы, нарушение иннервации, обструкция слезных протоков, системное влияние лекарственных препаратов.
Нарушение испарения слезной жидкости:
- Внутренние причины: прием лекарственного препарата «Аккутан» (ретиноиды), снижение мигательных движений, нарушение формы век и разреза глазной щели, снижение мейбомиевого секрета желез.
- Внешние причины: перенесенные заболевания передней поверхности глазного яблока (аллергические, инфекционные, вирусные), использование контактной коррекции, авитаминоз А, токсическое действие консервантов в глазных каплях.
По тяжести заболевания классификация представлена в таблице.
Таким образом, анализируя вышеизложенные классификации, синдром «сухого глаза» является интегрированной патологией слезной пленки, век и поверхности глаза.
Современная фармакотерапия синдрома «сухого глаза»
Клиническая классификация ССГ отражает многообразие этиологических и патогенетических факторов, следовательно, проводимое лечение должно быть направлено на следующие аспекты:
- Минимизация избыточного процесса испарения, гиперосмолярности.
- Стабилизирование слезной пленки.
- Предотвращение и лечение повреждений роговицы.
- Стимулирование железистой секреции.
- Повышение качества и объема слезной пленки.
- Предотвращение воспалительного процесса.
Современные подходы к лечению синдрома «сухого глаза» включают использование актуальных смазочных материалов (искусственные слезы или биологические заменители), системных антибиотиков (тетрациклин, доксициклин, миноциклин), актуальной противовоспалительной терапии (например, кортикостероиды или иммуномодуляторы, циклоспорин), диеты (употребление омега-3 жирных кислот), а также стимуляторов секреции (например, холинергические препараты). Кроме фармакологической коррекции заболевания важна роль контроля внешних факторов (например, влажность, электромагнитное излучение, дым, смог).
По мнению Д.Ю. Майчука, комплексное лечение ССГ должно включать 3 аспекта: обязательная противовоспалительная терапия, искусственные слезы, построение алгоритма патогенетической терапии на основе клинической картины ССГ.
Наиболее полно лечение было представлено на Международном комитете (DEWS) в 2007 году в зависимости от тяжести заболевания.
Искусственные слезы (смазывающие препараты)
При использовании только монотерапии искусственными слезами наблюдается снижение симптомов проявления синдрома «сухого глаза», но они не могут быть полностью устранены.
Искусственные слезы должны обладать следующими свойствами:
- Гипотонические или изотонические растворы, содержащие электролиты (калий, бикарбонаты), поверхностно-активные вещества, различные вязкие агенты.
- В идеале не должны содержать консерванты.
- Нейтральная или слабощелочная pH.
- Осмолярность раствора должна составлять 181-354 мосмоль/л.
Электролиты или ионы зарекомендовали себя в лечении ССГ, например, калий участвует в поддержании равномерной толщины роговицы, эпителия, а гидрокарбонаты – муцина.
У пациентов с ССГ наблюдается гиперосмолярность (коллоидная осмолярность) слезы, которая вызывает биохимические и морфологические изменения в эпителии. Таким пациентам рекомендованы слезы с гипоосмолярностью. К таким искусственным слезам относятся Hypotears® (230 мосм/л (Novartis Ophtalmics, СЩА) и TheraTears® (181 мосм/л, Advanced Vision, США).
В составе слез в различных концентрациях используют поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, гликоль 400, пропиленгликоль и гидроксипропилцеллюлозу. Но все высоковязкие агенты имеют свойство насыхать на ресницах, вызывают косметический дискомфорт, и пациент может отказаться от лечения.
Для решения этой проблемы стали использовать препараты с агентами низкой вязкости. К таким агентам относится гидроксипропилгуар, который добавлен в качестве гелеобразующего агента в раствор, содержащий гликоль 400 и пропиленгликоль, способного связываться с гидрофобными поврежденными участками, обеспечивая им временную защиту. К этой группе относится препарат Систейн® (Alcon, США). Во флаконе глазные капли с pH 7.0 находятся в виде жидкости, после инстилляции в конъюнктивальную полость, где pH 7.5-7.8, преобразуется в гель, равномерно покрывая поверхность глаза.
Одним из активных компонентов выделена также гиалуроновая кислота 0,2%, которая себя положительно зарекомендовала в исследованиях. Натриевая соль гиалуроновой кислоты является природным мукополисахаридом, гликозаминогликаном, обладающим мукомиметическим, репаративным и отчасти противовоспалительным эффектом.
Репаративное действие проявляется стимулированием регенерации эпителия роговицы и конъюнктивы за счет вовлечения в репаративный процесс рецептора натрия гиалуроната – молекулы CD44. Количество данного рецептора увеличивается с тяжестью ССГ. Гиалуронат натрия редуцирует экспрессию CD44 выраженнее, чем карбоксиметилцеллюлоза. В искусственных слезах используется в виде натриевой соли (натрия гиалуроната), в водной среде преобразуется в вязкий гель.
К таким препаратам относятся Хило-комод® (Ursapharm, Германия) и Вид-Комод® (Ursapharm, Германия). Отличительной особенностью Хило-комода® является отсутствие консерванта, поэтому данный препарат можно применять и у пациентов с ССГ аллергического генеза. Вид-комод® содержит поливинилпиролидон, обладающий необходимой вязкостью и хорошими адгезивными свойствами по отношению к передней поверхности глаза.
На основе гиалуроновой кислоты созданы препараты Артелак Всплеск® и Артелак Баланс® (Baush & Lomb, Германия). Артелак Всплеск содержит 0,24% гиалуроновой кислоты, которая, связываясь с молекулами воды, быстро восстанавливает слезную пленку и показан при лечении транзиторного ССГ. Артелак Баланс®, имеющий в составе 0,15% гиалуроновой кислоты и витамин В12, обладающий антиоксидантным действием, рекомендован при легкой и умеренной форме ССГ. Его применение приводит к уменьшению субъективных жалоб, понижению гиперосмолярности и воспаления.
К этой группе относится препарат Оксиал® (Baush & Lomb, Германия), содержащий 0,15% гиалуроновой кислоты, и показан для лечения синдрома «сухого глаза» хронической формы у лиц старше 55 лет.
Одной из новых разработок в улучшении муцинового слоя слезной пленки является применение полисахарида семян тамаринда, получаемого из семян растения Tamarindus indica. Компонентом семян является беззарядный нейтральный полисахарид, состоящий из основной (напоминающий целлюлозу) и боковых цепей (ксилоза и галактоксилоза).
Наличие разветвленной структуры схоже со строением трансмембранных белков муцинового слоя слезной пленки с осмолярностью 300 мосм/кг, близкой к осмолярности слезной пленки. Полисахарид также обладает способностью повышать свою вязкость с ростом pH, что в свою очередь увеличивает пребывание его на поверхности глазного яблока. К этой группе относится препарат Визин Чистая слеза® (Pfizer, США).
Ряд авторов отмечают, что искусственные слезы на гелевой основе обладают пролонгированным действием, формируя более устойчивую слезную пленку на поверхности роговицы. Такими препаратами являются Офтагель (Santen, Финляндия), Видисик (Baush & Lomb, Германия), Систейн (Alcon, США), Хило-комод (Ursapharm, Германия) и Вид-Комод (Ursapharm, Германия).
Основным компонентом Офтагеля (Santen, Финляндия) является карбомер 974Р, 2,5 мг/г, относящийся к группе химически инертных нерастворимых и нетоксичных акриловых полимеров, который связывает воду на поверхности роговицы, компенсируя муциновый слой.
Основой препарата Видисик (Baush & Lomb, Германия) является полиакриловая кислота, которая при смыкании век преобразуется в жидкую фазу, а при открытых веках структурируется в гелевую. Таким образом, создавая коллоидную систему, полиакриловая кислота способна изменяться под действием механических сил.
Таким образом, искусственные слезы достаточно эффективны в лечении синдрома «сухого глаза». Выбор слезозаменигеля производится путем пробных инстилляций препаратов в течение 2-3-х суток. Пациент самостоятельно, руководствуясь субъективными симптомами, определяет наиболее приемлемые для него капли и частоту их инстилляций.
Жалобы, возникшие вновь, купируют последовательной инстилляцией препарата. Но следует иметь в виду, что частые (свыше 5 раз в день) инстилляции слезозаменителей способствуют вымыванию из конъюнктивальной полости нативной слезы.
Противовоспалительная терапия
Гиперосмолярность слезной жидкости при синдроме «сухого глаза» стимулирует выработку медиаторов воспаления, приводящих к дисфункции продуцирующих компонентов слезы клеток или их значительному сокращению с развитием «порочного» круга в патогенезе заболевания.
Во многих масштабных исследованиях показана эффективность применения в лечении воспаления при ССГ селективного иммуносупрессивного препарата циклоспорина в различных лекарственных формах. При инстилляции эмульсии 0,05% отмечается улучшение субъективных симптомов, а при 0,1% – объективных.
Исследования показали, что при применении циклоспорина А наблюдается увеличение плотности бокаловидных клеток до 200%. Кроме этого наблюдалось снижение экспрессии иммунных маркеров воспаления (HLA-DR), маркеров апоптоза клеток (FAS-зависимого апоптоза) и провоспали- тельного цитокина ИЛ-6 со стороны эпителиальных клеток конъюнктивы. При этом также наблюдается снижение инфильтрации желез лимфоидными клетками.
Кортикостероиды также обладают противовоспалительным эффектом в лечении синдрома «сухого глаза». В исследованиях лечения ССГ в комплексной терапии с добавлением кортикостероидов (метилпреднизолон или фторметалон плюс) в сравнении с искусственными слезами и обтурацией слезных каналов отмечалось снижение жалоб на раздражение роговицы и инструментально уменьшение зон прокрашивания роговицы флюоресцеином без побочных стероидных эффектов.
В.В. Бржеский с соавторами в своих исследованиях показали клиническую эффективность применения 0,01% дексаметазона в сочетании с «гемодезом». Авторы рекомендуют инстилляции 0,05% раствора дексаметазона при наличии воспалительного процесса, фолликулярного конъюнктивита. Кортикостероиды переносятся пациентами намного лучше, чем нестероидные противовоспалительные препараты.
Системные антибиотики из группы тетрациклинов (миноциклин, доксициклин) обладают тремя важными свойствами в лечении ССГ: антибактериальное, противовоспалительное, антиангиогенное.
Антибактериальное свойство проявляется в бактерицидном действии за счет подавления синтеза белка, ингибирования липазы, что способствует нормализации микрофлоры, улучшению состава мейбомиевого секрета. Это свойство тетрациклинов, в частности доксициклина, благотворно сказывается в лечении мейбомиевого блефарита.
Противовоспалительное действие тетрациклинов проявляется в способности снижать активность коллагеназы, фосфолипазы А2, металлопротеиназы, интерлейкина-1 и альфа-1 – фактора некроза опухоли. Антиангиогенные свойства тетрациклинов проявились в купировании новообразования кровеносных сосудов в исследованиях на роговицах кроликов (миноциклин). Эго в будущем будет иметь клиническое значение при таких заболеваниях, как розацеа и опухолевые процессы.
Препараты, стимулирующие секрецию
Ограничением к применению данной категории препаратов служит недостаток резервных возможностей слезопродукции.
К таким препаратам относится агонист P2Y2 рецепторов Диквафосол (разрешен к применению в Японии и Южной Корее), стимулирующий секрецию водного и муцинового компонентов слезной пленки. Также в 2015 г. было доказано, что Диквафосол на 3% эффективнее улучшает состояние роговицы (по данным пробы с флюоресцеином, теста Ширмера, времени разрыва слезной пленки), чем гиалуронат натрия при той же частоте побочных эффектов, но при их комбинации лечебный эффект выше, чем в отдельности.
Стимуляцией слезопродукции также обладают М-холиномиметик пилокарпин в дозе 5 мг перорально у пациентов с синдромом Шегрена. У таких пациентов наблюдалось улучшение состояния роговицы, но нарушалась рефракция в результате побочного эффекта в виде миоза и наблюдалась повышенная потливость.
Стимуляция слезопродукции осуществляется также путем местного или системного использования препаратов, улучшающих микроциркуляцию конъюнктивы или слезной железы. Так, двухстороннее лимфотропное введение в течение 8 дней лекарственной смеси, состоящей из 1,0 мл трентала и 2% раствора лидокаина, в точку на 1,0 см ниже и 1,0 см медиальнее вершины сосцевидного отростка, богатой лимфатическими узлами, приводит к купированию хронической ишемии и гипоксии. Тем самым увеличивается слезопродукции и состояние глазной поверхности.
Выявлено, что эффективными методами стимуляции продукции слезы при гиполакримии умеренной и значительной степеней выраженности являются системный прием пентоксифиллина и прямое или чрезкожное облучение сводов конъюнктивы гелий- неоновым лазером или их комбинация.
Биологические заменители слезной жидкости
В качестве заместителей слезы могут использоваться аутосыворотка, сыворотка пуповинной крови, а также секрет слюнных желез.
Незаменимые жирные кислоты не могут синтезироваться самостоятельно в организме, поступают с пищей. Омега-6 жирные кислоты являются прекурсором арахидоновой кислоты и некоторых про- воспалительных медиаторов липидов (PGE2 и LTB4). Омега-3 жирные кислоты (ЕРА в рыбьем жире) ингибируют синтез этих липидных медиаторов и образование ИЛ-1 и альфа-ФНО. В исследованиях для улучшения состояния глазной поверхности рекомендуют прием перорально 2 раза в день линолевую и гамма-линолевую кислоты.
Таким образом, синдром «сухого глаза» у каждого пациента имеет свои причины и свою индивидуальную патологию. В зависимости от тяжести заболевания на Международном подкомитете в 2007 году предложена следующая схема лечения:
- уровень 1 (степень тяжести 1): Коррекция питания и действия неблагоприятных факторов среды, учитывая санитарно-гигиенические и образовательные нормы, устранение системных побочных эффектов при приеме лекарственных препаратов, применение слезозаменителей (капли, мази, гели), гигиена век.
- Уровень 2 (степень тяжести 2, при неэффективности уровня 1): Слезозаменители без консервантов, противовоспалительные средства, применение антибиотиков тетрациклинового ряда (мейбомиит или розацеа), окклюзия слезных точек при отсутствии воспаления, стимуляция секреции, применение очков с увлажняющей камерой.
- Уровень 3 (степень тяжести 3, при неэффективности уровня 2): Применение препаратов аутосывороток, контактные лечебные линзы, постоянная обтурация слезных точек.
- Уровень 4 (степень тяжести 4, при неэффективности уровня 3): Системные противовоспалительные средства, хирургическое лечение.
В зависимости от классификации синдрома «сухого глаза» по этиологическому фактору профессором Г.С. Полуниным с соавторами предложены следующие схемы лечения.
- Лечение роговичной формы ССГ: противовоспалительная: нестероидная терапия (Неванак, Наклоф, Диклофенак и др.), кортикостероидная терапия (Дексаметазон и др.), антибактериальная терапия (Тобрекс, Флоксал и др.), десенсибилизирующая терапия (Супрастин, Тавегил и др.), репаративная восстанавливающая терапия (Корнерегель, Хилозар-Комод, ВитА-ПОС и др.).
- Лечение экзогенной формы ССГ: репаративная восстанавливащая терапия (Корнерегель, Хилозар-Комод, ВитА-ПОС и др.), средства для гигиены век (Блефаролосьон, Блефарогель 1, Блефарогель 2).
- Лечение комбинированной формы ССГ. Лечение пациентов с комбинированной формой ССГ проводится с учетом каждого компонента, вызывающего ССГ.
Для профилактики и лечения синдрома «сухого глаза» разрабатываются методы системной фармакологической регуляции полноценной слезопродукции и восстановления клеток роговицы и конъюнктивы.
Новое направление фармакологии – биоэнергетическая фармакология, которая изучает и разрабатывает способы медикаментозной коррекции нарушенных функций органов и систем через влияние на активность клеточных систем энергопродукции – митохондрий (MX).
В настоящее время основными средствами, регулирующими функции MX органов и тканей, вовлеченных в патологический процесс, являются регуляторы энергетического обмена (РЭО), содержащие субстраты цикла трикарбоновых кислот (янтарную, глутаминовую, яблочную кислоты и их соли), или их композиции с кофакторами биологического окисления, биофлавоноидами. Для энерготропной фармакологической коррекции функций органа зрения применяются РЭО, содержащие янтарную кислоту (ЯК).
Фармакологические регуляторы энергетического обмена оказывают следующие эффекты на организм в целом: повышение неспецифической резистентности организма и его систем, антистрессорный, антиишемический, иммуномодулирующий, цитопротекторный, антигипоксический, антитоксический, антиоксидантный, антиацидотический (метаболический ацидоз), повышение фармакотерапии заболевания, снижение побочных эффектов лекарств.
В связи с этим для повышения клинико-экономической эффективности схем фармакотерапии распространенных заболеваний рекомендуется дополнительное применение препаратов, содержащих янтарную кислоту, в дозах, рекомендованных производителем. Доказано, что применение препаратов янтарной кислоты до 40% повышает клиническую эффективность фармакотерапии основного заболевания, обеспечивая существенный фармакоэкономический эффект в виде снижения коэффициента «затраты-эффективность».
Таким образом, разработка препаратов, увеличивающих продукцию собственной слезы, является более перспективным и физиологичным направлением фармакотерапии. Дальнейший прогресс в рассматриваемой области связан с внедрением лекарств, стимулирующих и сохраняющих нативную слезу без использования инвазивных методов лечения, которые были бы ориентированы на различные патогенетические типы синдрома «сухого глаза» и вдобавок обладали ресурсосберегающими свойствами и клинико-экономической эффективностью.
Анисимова С.Г., Мазина Н.К., Абрамова Т.В.
2016 г.