В обзоре тотальная внутривенная и комбинированная общая анестезии не противопоставляются друг другу, а рассматриваются с позиции физиологических, клинических, фармакологических, технологических и методологических параллелей. Такой подход позволяет более широко заимствовать полезные свойства каждого метода анестезии.
С момента практического применения концепции тотальной внутривенной анестезии (ТВВА) ее стали сравнивать со сбалансированной общей анестезией. К сожалению, большинство исследователей независимо от симпатий и предпочтений вольно или невольно противопоставляли два метода. Принимая во внимание существование ряда различий между ТВВА и комбинированной общей анестезией (КОА), в том числе принципиальных, было бы интересно определить, что их объединяет. В работе рассмотрены физиологические, клинические, фармакологические, технологические и методологические аспекты двух методов анестезии.
С физиологической точки зрения ингаляционные и неингаляционные анестетики воздействуют на одни и те же рецепторы ЦНС, обусловливая собственно эффект анестезии. Их нейрофармакологические свойства одинаково зависят от химических характеристик (липофильности/ гидрофильности), степени связывания с белками, ионных взаимодействий и т. д.
Однако точный механизм развития анестезии неясен ни для одних, ни для других. Для некоторых внутривенных гипнотиков (этомидат, пропофол) установлен путь реализации эффектов через ГАМК-рецепторный комплекс (субъединицы Р2 и Р3) как наиболее вероятный. Для галогенсодержащих ингаляционных анестетиков ключевая роль рецепторов специфического типа (ГАМК-а, глициновых, калиево-натриевых ионных каналов) отчетливо не определена, подтверждается их действие не только на супраспинальном уровне, но и на уровне спинного мозга.
В связи с тем, что любая анестезия, включая регионарную, в настоящее время рассматривается как сбалансированная, мы будем использовать термин “комбинированная общая анестезия (КОА)”, подразумевая использование комбинации общего анестетика (галогенсодержащего, закиси азота или ксенона) с опиоидами и миорелаксантами.
Для обоих типов анестетиков характерна проблема лекарственных взаимодействий. Если летучие анестетики и закись азота взаимодействуют между собой аддитивно, то взаимодействие между собой внутривенных анестетиков или с ингаляционными чаще синергично, хотя R. S. Harris и соавт. установили простое аддитивное взаимодействие между пропофолом и севофлураном и связали место взаимодействия обоих препаратов с ГАМК-рецепторами типа А.
Известно, что для обоих типов анестетиков существуют достаточно тесные связи между концентрацией анестетика в крови, эффекторной зоне (головном мозге) и эффектом, хотя эти зависимости не всегда линейны. Для обоих видов анестетиков даже с самым коротким началом действия существует задержка эквилибрации между плазменной и эффективной концентрациями (эффект гистерезиса). Ни для пропофола, ни для севофлурана пол пациента не оказывает влияния на утрату сознания.
К каждому анестетику справедливо применение концепции многокомпартментной фармакокинетической модели, хотя имеются определенные различия в степени органного метаболизма ингаляционных и неингаляционных анестетиков. На скорость снижения концентрации и внутривенных, и ингаляционных анестетиков после прекращения введения влияет продолжительность их применения. Наряду с внутривенными препаратами (гипнотиками, опиоидами) концепция контекст-чувствительного периода полувыведения применима также к ингаляционным анестетикам.
Для расчета параметров кинетики внутривенных лекарственных средств (ЛС) для анестезии у конкретного пациента на основе оригинальных моделей успешно используются компьютерные программы STANPUMP (Stanford University, США), NONMEM (University of California, США), RUGLOOP II (University of Gent, Бельгия), TIVAtrainer (University of Leiden, Нидерланды) и др..
Для представления о компартментной кинетике ингаляционных анестетиков наибольшее распространение у клиницистов получила программа Gas Man® Anesthesia Simulator (Harvard Medical School, США). Подобно программам фармакокинетическо-фармакодинамического прогнозирования для внутривенных ЛС симуляционная программа Gas Man® дает возможность моделировать индивидуальное применение ингаляционных анестетиков. В обеих группах ЛС есть лидеры (ремифентанил и пропофол, севофлуран и десфлуран), контекст-чувствительный период полувыведения которых либо относительно краток, либо практически не зависит от времени экспозиции.
Клинические эффекты ингаляционных и неингаляционных анестетиков имеют больше сходств, чем отличий. Это касается эффекта выключения сознания, гораздо слабее выраженного анальгетического эффекта, аналогичного влияния возраста на фармакодинамику анестетиков, индивидуальной вариабельности. За известными исключениями (кетамин, ксенон) влияние на гемодинамику в целом депрессивное. Побочные эффекты также во многом сопоставимы: субъективная переносимость (дискомфорт и раздражение дыхательных путей при вдыхании паров или болезненность при внутривенном введении) и послеоперационные тошнота и рвота, дрожь, сонливость и некоторая иммуносупрессия и др.
В отношении интраоперационного пробуждения большинство изучающих проблему авторов сходятся во мнении, что существующих объемов исследований недостаточно для выявления разницы в частоте данного осложнения при проведении ТВВА и КОА.
Технические аспекты дозирования ингаляционных и неингаляционных анестетиков также похожи. В обоих случаях используется принцип титрования, только в одном применяется градуированный испаритель, с помощью которого создается объемная альвеолярная концентрация препарата, в другом — градуированный шприц, с помощью которого создается весовая концентрация препарата в крови. Как упоминалось, в последние годы с помощью ингаляционных анестетиков (севофлурана, изофлурана) стало возможным проведение седации посредством системы AnaConDa® (Anaesthetic Conserving Device, “Sedana Medical”, Швеция).
В контексте предупреждения непреднамеренного пробуждения во время анестезии очень важен вопрос о фактическом количестве анестетика в контуре доставки. С внутривенными анестетиками задача представляется простой. Для ингаляционных анестетиков типа закиси азота существовали очень приблизительные способы расчета оставшегося количества газа в баллоне. С внедрением системы централизованной подачи анестезиолог этого расчета сделать уже не может и должен следить за показателями давления газа.
Количество внутривенного анестетика в шприце всегда отчетливо видно. К тому же современные перфузоры предупреждают о скором окончании ЛС в шприце и автоматически рассчитывают период времени, на который препарата хватит при существующей скорости инфузии.
Традиционные испарители летучих анестетиков имеют в качестве индикатора столбик с уровнем жидкости, но не оснащены системой тревожной сигнализации. И только в системах последнего поколения (типа дозирующего модуля DIVA комплекса Zeus® фирмы “Drager Medical”) на дисплее монитора можно увидеть оставшееся количество анестетика в миллилитрах, получить звуковую, световую и текстовую сигнализацию о снижении количества анестетика в испарителе. Однако даже в этом случае нет указания времени, на которое хватит количества ЛС.
Главным недостатком систем для инфузии с управлением целевой концентрацией (ИЦК) препарата оппоненты считают виртуальность 3-секторной модели и принцип расчета (а не измерения) концентрации ЛС в плазме. Конечно, дозирование ингаляционных анестетиков по уровню МАК имеет определенные удобства, но МАК — величина расчетная, зависящая от ряда факторов (возраста, эффекта второго газа и др.), и во многом условная. Концентрация анестетика в выдыхаемой смеси больше соответствует его концентрации в контуре аппарата, чем в альвеолах и, тем более в мозге, к тому же зависит от точности торрирования испарителя, точности газоанализа. Точность производительности испарителей и перфузоров оценивается аналогичным образом — по уровням средней систематической ошибки (bias), медиане абсолютной ошибки предсказания (MDAPE), отклонения (divergence), колебания (wobble) и т. д.
МАК характеризуется низкой биологической вариабельностью. Ведущие производители современных испарителей летучих анестетиков разработали конструктивные механизмы, предупреждающие неточности дозирования под влиянием окружающей температуры, несущего газа, перемежающегося противодавления, утечки так называемого эффекта подкачивания и др.. Однако, по данным целого ряда исследований, все же выявляются определенные неточности в дозировании различных испарителей, а также погрешности в работе газоанализаторов.
Согласно данным литературы, причиной интраоперационного пробуждения может быть незамеченное вовремя прекращение доставки анестетика: опорожнение шприца, остановка перфузора или перегиб инфузионной линии при проведении ТВВА и опорожнение испарителя в результате утечки. Существенную роль играют качественные характеристики аппарата и соответствующих узлов. С целью уменьшения этих дефектов рекомендуется проводить калибровку оборудования с определенной периодичностью. В целом погрешность дозирования с помощью современных перфузоров сопоставима с таковой для испарителей (колебания на уровне 10—20%). При применении обоих классов анестетиков точность дозирования снижается при увеличении скорости подачи ЛС.
Следует признать, что управление целевой концентрацией внутривенного препарата пока не столь мобильно и предсказуемо, как управление МАК ингаляционного анестетика. В то же время удачный опыт управления целевой концентрацией относительно нерастворимых циклопропана и закиси азота послужил поводом для разработки 3-секторной модели для современных ингаляционных анестетиков.
Возможность контролируемого компьютером непосредственного введения жидкого анестетика в дыхательный контур была реализована компанией “Drager Medical” сначала в наркознодыхательном комплексе physioflex, затем в аппарате последнего поколения Zeus Infinity Empowered как TCA™ — Target-Controlled Anesthesia. Как и при проведении ТВВА ИЦК, анестезиолог устанавливает целевую концентрацию летучего анестетика в конце выдоха (см. рисунок), а встроенный системный процессор управляет дозирующим модулем DIVA. Таким образом, концепция управления целевой концентрацией в эффекторной зоне (Се или Cendtidal) оказалась перспективной и для ингаляционных анестетиков. В примитивном варианте применяется методика целевого дозирования ингаляционного анестетика путем управления его концентрацией на выдохе вручную (target ETAG — endtidal anesthetic gas).
Разработанный принцип дозирования внутривенных ЛС (гипнотиков, опиоидов) с управлением их концентрацией в плазме и эффекторной зоне по сути близок к неингаляционному испарителю. ЕС50 (минимальная концентрация анестетика) в крови, предотвращающая двигательную реакцию на разрез кожи у 50% пациентов, не что иное как аналогия МАК для ингаляционных анестетиков. J. A. Davidson и соавт. определили ЕС50 и ЕС95 для пропофола, его сочетания с N2O; J. Vuyk и соавт. — для сочетания пропофола и опиоидов. Аналогично тому, как МАК ингаляционных анестетиков снижается при добавлении опиоидов, так EC50 неингаляционных анестетиков при сочетанном введении с опиоидами существенно ниже. В частности, при сочетании с алфентанилом в дозе 250 нг\мл потребность в пропофоле снижается примерно вдвое.
Итак, МАК определяется как концентрация газа, предотвращающая двигательную реакцию на разрез кожи у 50% пациентов, но МАК, обеспечивающая выключение сознания, ниже этой концентрации. Поэтому стремление поддерживать концентрацию газа на уровне известного МАК во время анестезии с использованием опиоидов будет приводить к некоторой передозировке ингаляционного анестетика. Концентрация пропофола, обеспечивающая выключение сознания, составляет около 40% той, которая необходима для предупреждения реакции на разрез кожи. При дозировании неингаляционных анестетиков следует помнить, что в отличие от МАК концентрация ЛС рассчитывается и может существенно отличаться от измеренной. Возможно для большей безопасности целесообразно ориентироваться не на на ЕС95, а на ЕС95.
Эффекты обоих типов анестетиков оцениваются с помощью ЭЭГ-производных. Причем, за исключением ЛС, реализующих свое воздействие через NMDA- и Н-холинергические рецепторы (кетамин, закись азота, ксенон), эта оценка достаточно информативна. При использовании ЛС, воздействующих в основном на ГАМК-рецепторы (бензодиазепины, пропофол, летучие анестетики) ЭЭГ и ее производные (SEF, BIS- и AAI-индексы, энтропия) не всегда позволяют предугадать реакцию на болезненные стимулы, особенно в присутствии опиоидов.
Отрицательные стороны применения ингаляционных анестетиков с точки зрения загрязнения атмосферы и повреждения озонового слоя нашли отражение в Киотском протоколе ООН 1998 г. Однако никто не оценивает различия в степени загрязнении окружающей среды на этапе производства ингаляционных и неингаляционных анестетиков и утилизации их отходов (остатки вещества, флаконы, ампулы, упаковка и т. п.).
Наконец, одним из “снисходительных” упреков в адрес ТВВА был тезис о ее распространенности лишь в небогатых странах. Отчасти с сожалением приходится констатировать, что стоимость современной ТВВА значительно выросла. В эту величину входят цена перфузоров-микрокомпьютеров или инфузионных станций, требующих программного обеспечения и технического обслуживания, недешевых препаратов (например, пропофола, ремифентанила, рокурония), расходного инструментария, нейромониторов. В связи с этим не каждая клиника в развитой стране может себе позволить массовое применение современной ТВВА.
Многочисленные сравнительные исследования последних лет демонстрируют некоторое преимущество КОА (речь только о десфлуране и севофлуране) перед ТВВА (речь только о пропофоле, чаще с ремифентанилом) в сроках пробуждения и восстановления после операции. Дальнейшие различия (сроки пребывания в палатах пробуждения, безопасной выписки амбулаторных пациентов и влияние на исход операций у амбулаторных и стационарных больных) либо отсутствуют, либо незначительны. Правда, упоминается о несколько большей дороговизне ТВВА.
В исследованиях K. D. Rohm и соавт. анестезия на основе пропофол + ремифентанил чаще заканчивалась ознобом у пациента по сравнению с десфлуран-фентаниловой анестезией. Авторы использовали разные опиоиды, а, по нашему опыту и данным ряда авторов, вероятность озноба выше при применении ремифентанила. Кроме того, для ускорения пробуждения в группе десфлурана с успехом применялся физостигмин, у которого те же авторы в более ранних работах обнаружили свойство предупреждать возникновение послеоперационного озноба.
Таким образом, применение ингаляционных и неингаляционных анестетиков в рамках общей анестезии имеет много общих физиологических, клинических, фармакологических, технологических и практических основ. Продолжается сложный процесс создания новых более безопасных и управляемых анестетиков и улучшения свойств уже имеющихся, совершенствование технических средств. Рациональным является не их взаимное противопоставление, а устранение присущих каждому методу анестезии недостатков и совершенствование с использованием заимствования технологических нюансов.
В. И. Стамов, А. А. Бунятян
2012 г.