Сердечно-сосудистая патология по-прежнему является одной из главных причин смертности населения. Ключевым звеном патогенеза ишемической болезни сердца, острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда является атеросклеротическое повреждение эндотелия сосудов, при котором происходит активация агрегации тромбоцитов, что приводит к частичной или полной окклюзии.
Современная антиагрегационная терапия является высокоэффективной для предотвращения атеротромботических осложнений. Тем не менее у значительного числа пациентов осложнения все еще наблюдаются, что связано с фармакокинетическими особенностями, взаимодействием лекарственных препаратов, генетическим фоном и повышенным тромбообразованием. Перечисленные обстоятельства заставляют исследователей прикладывать значительные усилия для исследования и разработки новых препаратов с улучшенными профилактическими свойствами без повышенного риска кровотечения.
В настоящее время для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний одобрены три класса антитромбоцитарных препаратов: ингибиторы циклооксигеназы-1 — ацетилсалициловая кислота, антагонисты P2Y12-рецепторов — клопидогрел, празугрел, тикагрелор и др.; ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa — абциксимаб, эптифибатид и тирофибан. За последние годы наблюдается значительный прогресс в фармакологии антиагрегантных средств, в частности антагонистов Р2Y12-рецепторов, широко применяемых в клинической практике.
P2Y12-рецеnторы играют важнейшую роль в активации тромбоцитов, включая агрегацию, высвобождение факторов коагуляции, экспрессию молекул адгезии, конформационные изменения мембраны тромбоцитов, преобразование их формы и т.д. Ингибирование P2Y12-рецепторов тромбоцитов обеспечивает подавление перечисленных эффектов. Аденозин-5′-дифосфат непосредственно участвует в процессе тромбоза и способствует микро- и макроагрегации. Антагонизм в отношении P2Y12-рецепторов выражается в подавлении АДФ-индуцированной агрегации при связывании с мембраной тромбоцитов.
Тиенопиридины повышают пластичность эритроцитов и способствуют улучшению реологических свойств крови, тормозят активацию тромбоцитов, вызванную тромбином, адреналином, серотонином, коллагеном. Тиенопиридины, в отличие от ацетилсалициловой кислоты, влияют как на агрегацию, так и на адгезию тромбоцитов и не влияют на метаболизм арахидоновой кислоты, соответственно, не влияют на синтез простациклина. Препараты тиклопидин, клопидогрел и празугрел являются пролекарствами, относятся к необратимым ингибиторам P2Y12– рецепторов и тормозят агрегацию тромбоцитов на протяжении всего периода их жизни.
Наиболее известным и широко применяемым при различных клинических ситуациях является препарат клопидогрел, эффективность и безопасность которого подтверждена многими клиническими исследованиями. Препарат имеет два пути метаболизма: первый осуществляется с помощью ферментов эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты; второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450. Первоначально образуется промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел, затем активный метаболит — клопидогрел, быстро и необратимо связывающийся с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию.
Клиническими областями применения препарата являются: профилактика атеротромботических нарушений у больных, перенесших инфаркт миокарда и ишемический инсульт; у больных с заболеваниями периферических артерий и атеротромбозом магистральных сосудов; острый коронарный синдром с подъемом и без подъема сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой; состояния после стентирования и баллонной дилатации.
Клопидогрел в дозе 75 мг/сут может применяться в течение длительного времени в качестве монотерапии у больных с ишемической болезнью сердца. В случае острого коронарного синдрома обычно применяется нагрузочная доза клопидогреля 300 мг, в последующем назначается стандартная поддерживающая дозировка — 75 мг/ сут.
Назначение двойной антитромбоцитарной терапии аспирином и клопидогрелом при остром коронарном синдроме основано на данных нескольких исследований, указывающих на очевидные преимущества такого лечения для предотвращения атеротромботических осложнений, в частности, по результатам крупного рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events).
По сравнению с тиклопидином начало действия клопидогрела более быстрое — при приеме дозы 300 мг ингибирование агрегации начинается уже через 2 ч и достигает максимума через двое суток. Кроме того, тиклопидин вызывает множество серьезных побочных эффектов, в частности, приводит к развитию тромбоцитопении, нейтропении и гиперхолестеринемии, и его эффект развивается намного медленнее — на 5-й день после начала приема. По этим причинам в настоящее время препарат не имеет широкого клинического применения.
Однако и клопидогрел не лишен недостатков. В частности, имеются данные о наличии резистентности у 20—45% пациентов, в зависимости от категории больных и метода лечения. Наличие резистентности чаще встречается у пациентов, страдающих ожирением и гиперлептинемией. Преодолеть устойчивость к препарату можно при использовании более высоких доз — от 150 мг/сут. Существует мнение, что причиной резистентности является низкая приверженность к лечению. Также следует отметить, что на эффективность лечения влияет прием сопутствующих препаратов и курение.
Важно помнить, что тесты, оценивающие функцию тромбоцитов, например, турбодиметрическая и импедансная агрегометрия, следует применять только в научных целях, так как они не обладают достаточной стандартизированностью и по этой причине не являются официально рекомендованным подходом к выявлению резистентности к препарату.
Риск возникновения кровотечений увеличивается при длительном применении клопидогрела в сочетании с антикоагулянтами непрямого действия. Кроме того, необходимо учитывать тот факт, что прием препарата следует прекращать заблаговременно до проведения назначенного оперативного вмешательства, чтобы снизить вероятность развития кровотечения.
Получено новое соединение тиенопиридинового ряда — викагрел, и, по данным последних исследований, он имеет серьезные перспективы как более мощный и более безопасный антитромбоцитарный агент, который может иметь следующие преимущества по сравнению с клопидогрелом: быстрое преобразование эстеразами вместо цитохрома Р450 (CYPs), что позволит преодолеть устойчивость, меньшая дозозависимая токсичность, что связано с намного более низкой терапевтической дозой, и более быстрое начало действия.
Представителем третьего поколения тиенопиридинов является препарат празугрел, существенным преимуществом которого является более быстрая метаболическая активация — процесс угнетения агрегации тромбоцитов начинается уже через 30 мин после приема. Образование активного метаболита в печени также происходит под действием изоферментов системы цитохрома Р450 в несколько этапов. Не исключена индивидуальная вариабельность эффекта препарата.
Празугрел оказывает более быстрый и мощный ингибирующий эффект, чем стандартные дозы клопидогрела. По данным недавно проведенных исследований, установлено, что празугрел обладает большей эффективностью по сравнению с клопидогрелом у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, и у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, перенесших чрескожное коронарное вмешательство.
Исследование TRITON-TIMI, проведенное у больных ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST и с запланированным ЧКВ, показало, что терапия празугрелом ассоциировалась с достоверно меньшим числом сердечно-сосудистых событий по сравнению с клопидогрелом, однако риск возникновения серьезных кровотечений был выше. Кроме того, реактивность тромбоцитов после применения препарата не зависела от массы тела пациента, что характерно для клопидогрела.
Препарат противопоказан пациентам с инсультом в анамнезе, не рекомендован при весе менее 60 кг и в возрастной группе старше 75 лет, где исключение составляют пациенты, страдающие сахарным диабетом. Нагрузочная доза празугрела составляет 60 мг. Поддерживающая доза в 10 мг может назначаться больным, перенесшим ОКС, на период до 1 года в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.
Одно из последних исследований ингибиторов P2Y12-рецепторов проводилось в Китае. Целью исследования было изучение влияния ингибиторов P2Y12-рецепторов на реактивность тромбоцитов у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожное коронарное вмешательство, а также предоставление клинических данных о пероральных ингибиторах P2Y12-рецепторов у китайских пациентов. Степень ингибирования тромбоцитарной реактивности существенно отличалась у пациентов, получавших клопидогрел, празугрел и тикагрелор. Процент ингибирования, проанализированный с помощью системы VerifyNow, составил (28,2±23,5)%, (61,4±26,7)% и (81,3±19,8)% соответственно (p<0,05). Агрегация тромбоцитов значительно снизилась у пациентов, перешедших с клопидогреля на празугрел или тикагрелор (р<0,05).
Все возрастающее число клинических и лабораторных данных указывает на то, что воспаление играет решающую роль в развитии атеросклероза. Проведено рандомизированное двойное слепое исследование, посвященное сравнению влияния клопидогрела и празугрела на высокочувствительный С-реактивный белок у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство. Пациенты были распределены следующим образом: 80 пациентов в первой группе получали клопидогрел (Плавикс®; нагрузочная и поддерживающая доза 300 и 75 мг в день соответственно) и 40 пациентов во второй группе получали празугрел (Effient®; нагрузочная и поддерживающая доза 60 и 10 мг, соответственно) в течение 12 нед. По результатам исследования выявлено, что празугрел превосходит клопидогрел в снижении уровня С-реактивного белка у данной группы пациентов.
Элиногрел является обратимым ингибитором агрегации тромбоцитов и предназначен как для перорального, так и для внутривенного введения, а также имеет продолжительность действия 24 ч, что является его несомненным преимуществом. Препарат прошел II фазу клинических исследований INNOVATE-PCI, но на данный момент исследования приостановлены.
Класс циклопентилтриазолопиридинов представлен препаратами тикагрелор и кангрелор. Они не требуют метаболической активации, их действие обратимо. Действие кангрелора быстрое, но непродолжительное, что имеет важное значение в экстренных ситуациях. По сравнению с абциксимабом препарат существенно реже вызывает тромбоцитопению. Однако дальнейшие исследования препарата приостановлены, что, по всей видимости, связано с влиянием на рецепторику тромбоцитов.
Тикагрелор назначается 2 раза в сут, что связано с относительно коротким периодом полувыведения (12 ч). По сравнению с клопидогрелом, тикагрелор обладает более быстрым началом действия, а также более выраженно ингибирует агрегацию тромбоцитов.
По данным крупного исследования PLATO (Platelet Inhibition And Patient Outcomes), в котором сравнивались эффективность и безопасность применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с ОКС, выявлено, что тикагрелор эффективнее клопидогрела у пациентов с острым коронарным синдромом и не увеличивает риск кровотечения, так как восстановление функции тромбоцитов происходит быстрее. В группе пациентов, получавших тикагрелор, отмечалось достоверное снижение частоты развития сердечно-сосудистой смерти с 5,1 до 4%, инфаркта миокарда — с 6,9 до 5,8%. В то же время общее число перенесенных инсультов было примерно одинаковым в обеих подгруппах.
При назначении нагрузочной дозы клопидогрела в 600 мг требуется до 4 ч для достижения ингибирования агрегации тромбоцитов вдвое. При приеме тикагрелора в дозе 180 мг аналогичный эффект достигается через полчаса. Использование тикагрелора совместно с аспирином у пациентов с ишемической болезнью сердца, перенесшим чрескожное коронарное вмешательство, значительно выше среднего ингибирует тромбоцитарную активность, отличается более высокой чувствительно-стью и низким сопротивлением по сравнению с применением клопидогрела или празугрела.
Следует помнить о том, что тикагрелор метаболизируется посредством фермента СYР3А4, что необходимо учитывать при совместном назначении ингибиторов этого фермента. Препарат имеет ряд других эффектов, связанных со стимуляцией аденозиновых рецепторов, в частности повышение уровня мочевой кислоты и креатинина в крови, одышку и некоторые другие.
Продолжительность терапии ингибиторами Р2Y12-рецепторов у больных, перенесших острый коронарный синдром, составляет один год. В случае планового оперативного вмешательства тикагрелор и клопидогрел отменяются за 5 сут, празугрел — за 7 сут. Двойная антитромбоцитарная терапия проводится обязательно на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в дозе 75—100 мг/сут.
Достаточно распространенными осложнениями во время лечения антиагрегантами являются язвенная болезнь и желудочно-кишечные кровотечения, в связи с чем часто назначают ингибиторы протоновой помпы. По данным проведенных исследований выявлено, что данная группа препаратов в меньшей степени оказывает влияние на эффективность тикагрелора и празугрела. Пациентам, принимающим клопидогрел, рекомендуется избегать приема омепразола и эзомепразола, так как сравнительные исследования показали, что эти препараты в большей степени влияют на СУР2С19-опосредованный метаболизм клопидогрела, и даже 12-часовой интервал между приемом препаратов не позволяет избежать лекарственного взаимодействия.
Кроме антагонистов, воздействующих на P2Y12-рецепторы, заслуживают внимания новые соединения, влияющие на P2Y1-рецепторы. Функции P2Y1-и P2Y12-рецепторов взаимосвязаны при осуществлении реакции тромбоцитов на АДФ. Среди новых соединений следует упомянуть о производном индола Sbt-119. По результатам проведенных исследований данное соединение проявляет антитромботическое действие, не уступающее клопидогрелу, и антиагрегантное действие, по некоторым показателям превосходящее тиклопидин и клопидогрел.
Диквафосол является агонистом P2Y2-рецепторов, способствующим выработке внутриглазной жидкости и муцина. В настоящее время диквафосол одобрен для применения в Японии при лечении синдрома сухого глаза. Эффект 3% раствора препарата сохраняется длительно. В целом препарат хорошо переносится, практически не вызывает побочных эффектов. Кроме того, по результатам недавних исследований установлено, что диквафосол также способствует устранению сухости глаза после оперативного лечения катаракты, может успешно применяться в комплексной терапии глаукомы.
В недавних исследованиях оценивалась эффективность диквафосола по сравнению с циклоспорином А у пациентов, перенесших хирургическое лечение катаракты и страдающих синдромом сухого глаза. Установлено, что диквафосол проявляет большую эффективность в отношении увеличения секреции слезной жидкости. Также известно, что применение 0,1% раствора гиалуроновой кислоты совместно с диквафосолом увеличивает эффективность последнего.
Денуфозол является селективным агонистом P2Y2-рецепторов и относится к классу регуляторов ионных каналов, нормализуя гидратацию поверхности дыхательных путей. Результаты исследования TIGER-1 свидетельствуют о том, что использование данного соединения улучшает показатели функции легких. Тем не менее последние данные свидетельствуют о том, что денуфозол не обладает высокой эффективностью: группа пациентов, получавших в течение 48 нед денуфозол в дозе 60 мг, достоверно не отличалась от группы, получавшей плацебо, ни по одному показателю.
Таким образом, средства, обладающие антагонизмом в отношении P2Y-рецепторов, безусловно, имеют шансы на дальнейшую перспективу. Появление в клинической практике современных антиагрегантов расширяет спектр терапевтических возможностей у больных с высоким атеротромботическим риском. Агонисты P2Y-рецепторов также достойны внимания исследователей и могут найти применение в терапии офтальмологических заболеваний.
О.С. Калинина, А.У. Зиганшин
2017 г.