Острая кровопотеря, как правило, сопровождается развитием вторичной коагулопатии, что требует активной заместительной гемостатической терапии. Использование компонентов крови, кроме позитивного лечебного эффекта, сопровождается риском развития ряда побочных нежелательных явлений: трансфузионно-обусловленной иммуномодуляции с риском септических осложнений; бактериальной контаминации; венозной тромбоэмболии; респираторных нарушений в виде трансфузионно-ассоциированного острого повреждения легких (TRALI – transfusion-related acute lung injury) или трансфузионно-ассоциированной циркуляторной перегрузки объемом (TACO – transfusion associated circulatory overload).
В связи с вышеизложенным особую важность приобретает ограничение объема трансфузионной нагрузки, проведение гемостатической терапии только по строгим показаниям путем селективного применения компонентов крови и препаратов факторов свертывания.
С учетом того, что в данной статье мы рассматриваем целесообразность заместительной терапии компонентами и препаратами крови при коагулопатии, обусловленной острой кровопотерей, параметры, определяющие функциональное состояние системы гемостаза, должны являться критериями целесообразности применения того или иного компонента крови.
Стандартная скрининговая коагулограмма не дает практическому врачу достаточной информации о состоянии системы свертывания: не оценивает параметры тромбоцитарного звена, механические (гемостатические) свойства сгустка, активность фибринолиза.
В связи с этим в настоящее время в практической медицине для более объективного назначения гемостатической терапии в дополнение к стандартной коагулограмме исследователи рекомендуют выполнять тромбоэластометрию с использованием ротационного тромбоэластометра (ROTEM) или тромбоэластографию с применением тромбоэластографа (TEG), а также импендансную агрегатометрию (Multiplate), оценивающую функцию тромбоцитов в условиях тромбоцитопении. Данные методы диагностики могут применяться непосредственно в операционной (или у постели пациента) и относятся к методам, обозначаемым аббревиатурой РОС (point-of-care), то есть диагностика у кровати пациента.
Вискоэластичные гемостатические пробы (VHA) – тромбоэластография (TEG, Haemonetics Braintree, MA, USA) и ротационная тромбоэластометрия (ROTEM, Tem international, GmbH, Munich, Germany), представляют собой методы графической регистрации процессов свертывания и фибринолиза цельной крови, стабилизированной цитратом натрия 1:9. Перечисленные средства измерения позволяют оценить вклад факторов свертывания, функциональное состояние тромбоцитов и присутствие эритроцитов в процесс остановки кровотечения в отличие от регистрации коагуляционных показателей бестромбоцитарной плазмы.
Последние регистрируют только время от начала реакции до момента появления первой нити фибрина. Посткоагуляционные свойства кровяного сгустка, его гемостатические свойства и способность к лизису в условиях, максимально приближенных к условиям in vivo, могут быть зарегистрированы с использованием тромбоэластографии/ метрии.
Параметры ротационной тромбоэластометрии (ROTEM):
- – CT (время свертывания, clotting time, синоним – r). Регистрируют время (с) от начала измерения до начала свертывания или образования сгустка крови, характеризующегося амплитудой в 2 мм;
- – CFT (время образования сгустка, clotting formation time, синоним – k). Реги-стрируют время (с) от инициации свертывания с амплитудой в 2 мм до амплитуды 20 мм;
- – а (угол, образованный прямой касательной линией, соединяющей точку начала свертывания и точку с амплитудой 20 мм). Характеризует скорость образования тромба;
- – A(x) (амплитуда, зарегистрированная на 5-й, 10-й, 20-й, 30-й, 40-й, 50-й, 60-й и т.д. минутах исследования (Amplitude «firm- ness» at time)). Измеряют (мм) отклонение графика от осевой линии;
- – MCF (максимальная плотность сгустка, maximum clot firmness, синоним МА – максимальная амплитуда). Регистрируют максимальную величину отклонения графика (мм), отражающего процесс свертывания в динамике выполнения исследования. Отражает гемостатические свойства сгустка крови, образованного фибрином в присутствии фибринстабилизирующего фактора XIII, тромбоцитов и эритроцитов;
- – MCE (максимальная эластичность сгустка, maximum clot elasticity – Е). Рассчитывают по формуле: E=100MCF/ (100-MA), %;
- – LI(x) (индекс лизиса сгустка на 30-й, 45-й или 60-й минутах, lysis index at time). Рассчитывают по формуле: 100А(х)/МА, %;
- – ML (максимальный лизис, maximum lysis). Рассчитывают по формуле: ML=100x(MA-A(min)/MA, %, где A(min) – минимальная амплитуда, зарегистрированная в динамике посткоагуляционных изменений.
Режимы исследования:
- – EXTEM – процесс свертывания крови по внешнему пути коагуляционных превращений. Реакцию инициирует тканевой фактор в присутствии изотоничного раствора кальция хлорида. Коагуляционный аналог протромбинового времени.
- – INTEM – процесс свертывания крови по внутреннему пути коагуляционных превращений. Реакцию инициирует изотоничный раствор кальция хлорида в присутствии контактного активатора (каолин, или раствор элллаговой кислоты). Коагуляционный аналог – тест рекальцификации в присутствии контактного активатора.
- – APTEM – процесс свертывания крови в присутствии ингибитора фибринолиза – апротинина. Реакцию образования сгустка инициирует тканевой фактор в присутствии изотоничного раствора кальция хлорида, аналогично EXTEM.
- – FIBTEM – процесс свертывания крови в присутствии цитохалазина (Cytochalasin D) – ингибитора актин-миозиновой системы тромбоцитов, мгновенно подавляющего функцию кровяных пластинок и их участие в формировании кровяного сгустка. Реакцию образования сгустка инициирует тканевой фактор в присутствии изотоничного раствора кальция хлорида, аналогично EXTEM. Наиболее чувствительный показатель для оценки вклада фибриногена в формирование сгустка – снижение величины амплитуды на 10-й минуте исследования (А10).
- – HEPTEM – процесс свертывания крови в присутствии гепариназы, мгновенно разрушающей гепарин, что сопровождается в случае передозировки гепарина нормализацией хронометрических показателей СТ и CFT, а также частично увеличением структурного показателя МА.
Использование ротационного тромбоэластометра ROTEM является «золотым стандартом» для выявления гиперфибринолиза. Нормальный профиль VHA не исключает клинически значимое ингибирование активности тромбоцитов. Все используемые активаторы свертывания приводят к образованию тромбина, который маскирует возможное ингибирование агрегационной активности тромбоцитов под действием различных лекарственных средств (аспирин, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы рецепторов аденозиндифосфата и ингибиторы рецепторов тромбоцитарной мембраны GpIIb/IIIa).
Интерпретация показателей ROTEM
Увеличение показателя СТ в тесте EXTEM указывает на возможный дефицит витамин К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X).
Уменьшение показателя А10 и МА или удлинение CFT в тестах EXTEM или INTEM указывает на возможный дефицит фибриногена или FXIII (при этих дефицитах FIBTEM A10 также снижен) и/или наличие тромбоцитопении или тромбоцитопатии (FIBTEM A10 в норме).
Снижение показателя LI <85% в пределах 60 минут в тестах INTEM или EXTEM указывает на гиперфибринолиз. Фульминантный фибринолиз определяется, как LI <50% в пределах 30 минут. Подтверждает активацию фибринолиза и увеличение показателя ML >15%. Параллельная регистрация свертывания в режимах EXTEM и APTEM позволяет выявить ведущий механизм, с которым связано диффузное кровотечение, и определить in vitro эффективность предполагаемой антифибринолитической терапии.
Тест APTEM оценивает эффективность проводимой антифибринолитической терапии. Сохранение отклонения показателя LI в тесте APTEM в сторону гипокоагуляции на фоне проводимой антифибринолитической терапии с высокой вероятностью указывает на дефицит фактора XIII.
При удлинении показателя CT в тесте INTEM использование теста HEPTEM с добавлением гепариназы может оказаться полезным для выявления гипокоагуляции, обусловленной присутствием гепарина. Инактивация гепарина приведет к восстановлению до уровня нормы хронометрических (CT, CTF) и частично структурных показателей (МА). Добавление гепариназы не способно привести к восстановлению СТ CTF и МА в случае дефицита факторов XII, XI, IX и VIII. Подтвердят гипотезу приближающиеся к норме показатели СТ и МА, зарегистрированные параллельно в режиме EXTEM.
Следует учитывать особенности чувствительности метода ROTEM. Метод не выявляет нарушение коагуляции, обусловленное гипотермией, отклонениями рН. Не выявляет тромбоцитопатии как наследственные, например болезнь Виллебранда, так и приобретенные, обусловленные приемом дезагрегантов (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель и др).
Метод диагностики ROTEM имеет особую ценность в случаях развития коагулопатии при острой массивной кровопотере, обусловленной травмой, хирургическим вмешательством и обозначаемой в литературе как «острая коагулопатия, индуцированная травмой и шоком» (ACoTS).
В основе такой коагулопатии лежит первичный гиперфибринолиз, обусловленный рядом причин: гипоксией, гипоперфузией, системной тромбинемией, инактивацией тромбомодулином (активность которого повышается на фоне гипоксии) ингибитора активатора плазминогена-1, массивным выбросом тканевого активатора плазмингена (индуцируется системной тромбинемией, травматической или хирургической травматизацией тканей) и снижением концентрации факторов свертывания крови на фоне кровопотери и интенсивной заместительной инфузионной терапии.
Клинически гиперфибринолиз проявляется диффузной кровоточивостью всей раневой поверхности, мест пункций, наличием крови в дренажах и желудочном зонде. Метод ROTEM позволяет с высокой специфичностью (75-100%) диагностировать системные дефекты гемокоагуляции и фибринолиза при коагулопатиях, возникающих на фоне острой кровопотери, обусловленной хирургическим вмешательством или травмой.
Алгоритм коррекции коагулопатии при острой массивной кровопотере
- При наличии у пациента гиперфибринолиза (MLEXTEM>15% в пределах 60 минут) назначается транексамовая кислота в дозе 25 мг/кг массы тела. Коррекция гиперфибринолиза должна предшествовать инфузии фибриногена.
- При продолжающемся кровотечении:
- при CTEXTEM<80 секунд и CTHEPTEM >240 секунд рекомендуется назначение свежезамороженной плазмы (СЗП) в дозе 30 мл/кг массы тела;
- при A10EXTEM<45 мм и A 10FIBTEM<15 мм рекомендуется назначение фибриногена в дозе 2-4 г (или криопреципитат в дозе 25 мл на 10 кг массы тела);
- при CTEXTEM>80 секунд рекомендуется назначение концентрата факторов протромбинового комплекса (КФПК) в дозе 25 МЕ/кг массы тела.
- Трансфузия концентрата донорских тромбоцитов – при A10EXTEM<45 мм и A 10FIBTEM>15 мм.
- При продолжающемся кровотечении, неэффективности проводимой гемостатической терапии, отсутствии данных за необходимость хирургического гемостаза, CTEXTEM<80 секунд, A 1 0EXTEM >50 мм, A 1 0FIBTEM>18 мм, нормальных показателях активности тромбоцитов необходимо повышение генерации тромбина с введением рекомбинантного FVIIa в дозе 90 рг/кг массы тела пациента.
Долгие годы применение СЗП являлось основой гемостатической терапии и позволило снизить вероятность развития дилюционной коагулопатии и повысить выживаемость пациентов. С другой стороны, появились новые данные, указывающие, что трансфузия СЗП ассоциирована с повышением риска развития острого повреждения легких, сепсиса, полиорганной недостаточности.
Для того чтобы повысить уровень факторов свертывания крови до коагуляционно-значимой величины, необходима трансфузия СЗП в дозе 30 мл/кг массы тела, что несет в себе риск развития серьезных побочных эффектов. В современной клинической практике только наличие дефицита FV, FXI и ADAMTS13 является основанием для применения СЗП.
В связи с этим изменилось мнение медицинских сообществ. В частности, Германская медицинская ассоциация рекомендует не использовать в качестве первой линии терапии СЗП при дефиците факторов свертывания крови, если данный дефицит может быть восстановлен концентратом коагуляционного фактора (уровень рекомендации 1С). Использование ротационной тромбоэластометрии может в значительной степени сократить объем применяемой СЗП.
Гемостатический алгоритм с использованием ROTEM основан на применении в качестве терапии первой линии КФПК, фибриногена, что в значительной степени снижает потребность в СЗП для пациентов, перенесших травму, трансплантацию печении, кардиохирургическое вмешательство. Сокращение объема СЗП предполагает повышение потребности в кристаллоидах и коллоидах. Добиться минимального использования кристаллоидов и плазмаэкспандеров позволяет быстрое восстановление коагуляционного потенциала крови пациента с остановкой кровотечений за счет рационального селективного назначения гемостатических средств.
Результаты мультицентровых рандомизированных исследований показали, что ранняя антифибринолитическая терапия транексамовой кислотой в пределах первых 3 часов после начала кровотечения, обусловленного травматическим воздействием, имеет позитивный эффект (при отсутствии данных за окклюзию сосудов). Применение транексамовой кислоты в более поздний срок (после 3 часов) сопровождается повышением летальности.
Снижение концентрации фибриногена <2 г/л ассоциировано с риском кровотечения в хирургической и акушерской практике. Коррекция гемостаза, основанная на ROTEM, с использованием концентрата фибриногена и КФПК снижает трансфузионную нагрузку и частоту тромбоэмболических осложнений. Применение в качестве первой линии терапии при кровотечениях в практике трансплантации печени концентратов факторов свертывания крови в соответствие с данными ROTEM позволило снизить объем трансфузируемой эритроцитной массы с 8,6 (4-11) до 2 (0-4) доз, а частоту тромбоэмболии легких – с 4 до 1,1%.
Использование ROTEM полезно для оценки реальной концентрации фибриногена в крови. Инфузия коллоидных растворов, особенно гидроксиэтилкрахмалов, может привести к ложноповышенному уровню фибриногена в крови при использовании оптических методов детекции, например, при определении по Клаусу.
Кроме того, кровезаменители нарушают процесс полимеризации фибриногена, что отражается в тесте FIBTEM. В тоже время, повышение концентрации фибриногена в крови на 0,25 г/л отражается увеличением показателя FIBTEM A10 (MCF) на 2 мм.
При возникновении кровотечения идет активация и потребление тромбоцитов. Однако снижение числа тромбоцитов наблюдается не сразу из-за выброса тромбоцитов из пула хранения (селезенка, костный мозг). Необходимо также учитывать влияние на механические свойства сгустка не только числа тромбоцитов, но и наличие функциональных нарушений как следствие первичных или вторичных тромбоцитопатий. Вискоэластичные гемостатические тесты (ROTEM/TEG) не позволяют детализировать тромбоцитарные нарушения, поэтому в случаях подозрений на тромбоцитопатию необходимо выполнить агрегометрию, среди которых к методам POC относят импенданстную (Multiplate).
Таким образом, анализ результатов многочисленных случаев хирургических и травматических кровотечений показал недостаточную информативность стандартных тестов скрининговой коагулограммы для принятия решения о выборе гемостатического лекарственного средства. Дополнительные исследования в виде вискоэластичных гемостатических тестов (ROTEM/TEG) позволяют внести адекватные коррективы в выбор гемостатической терапии, избежать проявлений диффузной кровоточивости, не использовать без необходимости трансфузии компонентов крови, а эффективно применять концентраты факторов свертывания крови.
Змачинский В.А., Цвирко Д.Г., Дмитриев В.В.
2016 г.