Суксаметоний
Суксаметоний — единственный на сегодняшний день деполяризующий миорелаксант, применяемый в клинике и метаболизируемый холинэстеразой плазмы. Холинэстераза плазмы (псевдохолинэстераза/неспецифическая холинэстераза) синтезируется в печени, имеет период полужизни от 5 до 12 дней и метаболизирует 70% от 100 мг болюсно введенного суксаметония в течение 1 мин.
Холинэстераза плазмы метаболизирует также мивакуриум, кокаин и диаморфин Однако снижение ферментной активности не влияет на метаболизм эсмолола и ремифентанила, в составе которых также есть эфирные связи.
Ферментная структура генетически детерминирована аутосомными генами — более чем у 95% населения гены нормальные. При наличии других аллелей действие суксаметония может быть удлинено. Из них наиболее характерен, встречается примерно у 4%, атипичный ген. У гетерозигот по атипичному гену на болюсное введение суксаметония может быть отмечено незначительное удлинение блока нервно-мышечной передачи (до 30 мин); у гомозигот блок продлится несколько часов (встречается примерно 1 раз на 2500 случаев). Существуют другие, более редкие варианты, например, молчащий ген и флюорид-резистентный ген, при наличии которых будет также удлинение блока нервно-мышечной передачи.
Активность холинэстеразы плазмы можно измерить при помощи спектрофотометрического анализа гидролиза бензоилхолина. Уточнение фенотипа фермента возможно добавлением различных ингибиторов фермента (дибукаин, фторид натрия, Ro020683), действующих по-разному в зависимости от фенотипа холинэстеразы. Процент ингибирования 10 в 5 степени М дибукаина соответствует дибукаиновому числу. У пациентов с нормальной активностью холинэстеразы дибукаиновое число высокое, обычно превышает 75; у гетерозигот оно составляет примерно 50, а гомозигот — меньше 30.
Снижение активности холинэстеразы плазмы может быть и приобретенным. В этом случае структура фермента как таковая не изменена, а активность значительно снижена. Это может случиться при следующих обстоятельствах:
- Заболевания печени, канцероматоз, нарушение питания, когда синтезируется мало фермента.
- Введение препаратов с таким же метаболическим путем, конкурирующих с суксаметонием за холинэстеразу, например, эсмолол, ингибиторы МАО, метотрексат.
- Присутствие антихолинэстераз, ингибирующих холинэстеразу плазмы заодно с ацетилхолинэстеразой (эдрофоний, неостигмин, глазные капли экотиапат).
- Беременность, когда активность фермент снижается на 25%.
- Плазмаферез и сердечно-легочный шунт.
Суксаметоний обладает рядом нежелательных эффектов
Послеоперационные мышечные боли: более типичны у молодых людей с развитой мышечной массой, их можно предупредить прекураризацией — предварительным введением небольшой дозы недеполяризующего релаксанта, например, атракуриума 5-10 мг (только в этом случае потребуется большая доза суксаметония — 1,5 мг/кг).
Повышение внутриглазного давления: у большинства пациентов не имеет клинического значения, однако может повлечь серьезные последствия у пациентов с плохо контролируемой глаукомой или проникающими ранениями глаза.
Гиперкалиемия: в норме калий плазмы повышается на 0,5 ммоль/л, что может быть существенным при исходно повышенном его уровне. У пациентов с ожогами или определенными поражениями ЦНС (параплегия, мышечная дистрофия, дистрофическая миотония и др.) после введения суксаметония может развиться тяжелая гиперкалиемия.
Пациенты с тяжелыми ожогами или травматическими повреждениями спинного мозга могут, при необходимости, получить суксаметоний в течение первых 48 ч после ожога (травмы). С этого момента резко возрастает риск развития жизнеугрожающей гиперкалиемии, который постепенно снижается в течение последующих месяцев. Многие считают нежелательным введение препарата в течение 12 мес. после ожога, а при поражении верхних мотонейронов риск гиперкалиемии определяют как постоянный.
Брадикардии, особенно у детей или при повторном введении. Предупреждают или лечат введением антимускариновых препаратов, например, атропина или гликопирролата.
Злокачественная гипертермия: у предрасположенных пациентов суксаметоний действует как мощный триггерный агент развития злокачественной гипертермии.
Недеполяризующие препараты
Недеполяризующие мышечные релаксанты (НДМР) представляют собой высокоионизированные соединения со сравнительно небольшим объемом распределения. По структуре они все либо бензилизохинолины (атракуриум, мивакуриум), либо аминостероиды (векуроний, рокуроний). По длительности действия различают НМДР:
- Соединения короткого действия — до 15 мин (мивакуриум).
- Соединения средней продолжительности — действуют примерно 40 мин (атракуриум, векуроний, рокуроний, цис-атракуриум);
- Соединения длительного действия с эффектом продолжительностью 60 мин (панкурониум, д-тубокурарин).
Большинство ингаляционных анестетиков пролонгируют действие НМДР. Тем же действием могут обладать и другие препараты, такие как аминогликозиды, блокаторы кальциевых каналов, препараты лития и магния. Удлиняют нервно-мышечный блок ацидоз, гипокалиемия, гипокальциемия, гипотермия.
Выбор релаксанта
Выбор основывается на личных предпочтениях, длительности операции, а также некоторых характеристиках пациента:
- Суксаметоний все еще остается препаратом выбора для быстрой последовательной индукции.
- Многие препараты из группы бензилизохинолинов провоцируют выброс гистамина. Количество выделенного гистамина определяет скорость введения, поэтому при медленном введении этот эффект будет менее выражен. Не стоит применять подобные препараты у лиц с тяжелой атопией или астмой. В то же время при применении цис-атракуриума выделение гистамина не наблюдается.
- Как и суксаметоний, мивакуриум метаболизируется холинэстеразой плазмы. У пациентов со сниженным уровнем этого фермента блок будет более длительным.
- Цис-атракуриум и атракуриум в основном распадаются при элиминации Хоффмана — процессе, зависящем от температуры и pH. При этом метаболизм препаратов не нарушается при почечной недостаточности, что делает их препаратами выбора у пациентов с нарушенной функцией почек.
- Рокурониум в дозе 0,6 мг/кг или более обеспечивает удовлетворительные условия для интубации в течение 60 с. Действие препарата развивается намного быстрее, чем у всех остальных НДМР.
- Мивакуриум — препарат выбора при очень коротких процедурах, и при его использовании нет необходимости в стандартной реверсии.
Нейромышечный мониторинг
Стимулятор периферического нерва позволяет оценить степень блокады нервно-мышечной передачи. При помощи этого прибора на периферический нерв подаются субмаксимальные электрические импульсы (достаточно сильные, для того чтобы деполяризовать все аксоны) с силой тока в 30-80 мА. Для этих целей подходит несколько периферических нервов:
- Электроды на медиальной стороне запястья проксимальнее возвышения гипотенара стимулируют локтевой нерв. Ответ оценивается по сокращению мышцы, приводящей большой палец.
- Общий малоберцовый нерв стимулируют на уровне чуть ниже головки малоберцовой кости, ответ наблюдают по тыльному сгибанию стопы.
- Мышцы лица стимулируют электродами, располагаемыми на виске по линии роста волос.
Разработано несколько режимов работы стимуляторов периферических нервов:
Серия из четырех стимуляций, когда за 2 с происходят четыре супрамаксимальные стимуляции. При глубоком блоке, вызванном НДМР, ответа нет. По мере восстановления нейромышечной передачи восстанавливается сначала ответ на первую стимуляцию, затем вторую, третью, и наконец, четвертую. Феномен снижения амплитуды фасцикуляций, начиная со второй, называют угасанием, он характеризует частичный блок недеполяризующими релаксантами.
Отношение серии из четырех стимуляций («правило четверки») — это отношение амплитуды четвертого ответа к амплитуде первого. У пациентов с полностью восстановленной нейромышечной передачей угасания нет, а отношение серии из четырех равно 1. К сожалению, с того момента, как отношение серии из 4 достигло 0,4, оценить угасание клинически (визуально или тактильно) становится очень сложно. Это означает, что, несмотря на вроде бы одинаковую амплитуду фасцикуляций после серии из четырех стимуляций, полного восстановления мышечной функции могло не наступить.
Стимуляция двойным залпом представляет собой стимуляцию двумя залпами частотой 50 Гц с интервалом 750 мс, вызывающими тетанические сокращения. Между отношениями серии из четырех и стимуляции двойным залпом существует четкая корреляция, но при стимуляции двойным залпом угасание более выражено, и его отсутствие можно считать достоверным признаком восстановления.
При оценке глубокой релаксации, когда отношение серии из четырех равно нулю, можно использовать посттетанический счет. В течение 5 с применяют стимуляцию с частотой 50 Гц, вызывающую тетанические сокращения, затем следуют одиночные подергивания при частоте 1 Гц. Восстановление возможно при посттетаническом счете от 10 и выше.
Паттерн стимуляции обычно оценивают визуально или тактильно, но существует и объективная оценка при помощи механомиографии, эелктромиографии или акселерометров. Для большей точности следует наложить электроды до индукции и оценить ответ на стимуляцию до введения миорелаксантов, лучше после того, как пациент заснул. Это позволяет анестезиологу удобно расположить электроды, провести субмаксимальную стимуляцию и определить наступление нейромышечного блока после введения релаксанта.
Разные группы мышц демонстрируют разную чувствительность к НДМР. В целом у крупных мышц, расположенных близко к центральному кровообращению, например, диафрагмы и мышц передней брюшной стенки, блок не глубокий и быстро проходящий. Мелкие мышцы на большом расстоянии от сердца, например, мышцы плеча и кисти, более чувствительны к миорелаксантам и длительнее остаются блокированными. Таким образом, если при стимуляции периферических мышц признаков блока передачи нет, то можно с уверенностью говорить о восстановлении центральных мышц и, главное, дыхательной мускулатуры. Это означает также, что пациенты могут начать дышать и даже кашлять уже при слабом ответе на периферическую стимуляцию.
Необходимая глубина нейромышечного блока зависит от типа операции. При некоторых операциях, например, лапаротомических или микрохирургических, требуется глубокая блокада. Недеполяризующий блок будет адекватным, если поддерживается на уровне двух фасцикуляций при серии из четырех или одной фасцикуляции при стимуляции двойным залпом. При такой глубине достигается достаточная релаксация и в то же время не возникает серьезных проблем при восстановлении нейромышечной передачи.
Реверсия нейромышечной блокады
Клинические признаки реверсии: даже при нормальном дыхательном объеме может сохраняться достаточно глубокий блок, поэтому способность дышать самостоятельно не лучший индикатор полноты реверсии. Надежнее ориентироваться на способность продемонстрировать стабильное мышечное усилие, например, пожать руку или поднять голову на 5 с.
Нейростимуляция: достаточным выход из блока считается при значениях отношения серии из четырех от 0,7. Отсутствие угасания при стимуляции двойным залпом означает, что пациент полностью восстановился.
К концу операции нормальная нейромышечная проводимость может быть восстановлена при помощи антихолинэстеразных препаратов. Длительность клинического эффекта неостигмина (50 мкг/кг) составляет примерно 30 мин, тогда как эдрофоний (0,5- 1 мг/кг) отличается быстрым развитием эффекта (признаки восстановления появляются в течение минуты после введения), но короткой длительностью действия. Эти препараты следует вводить в сочетании с антихолинэргическими препаратами, например, гликопирролатом (10 мкг/кг).
Не стоит вводить препараты для реверсии, до тех пор пока не появились первые признаки восстановления. Например, по меньшей мере, два сокращения при серии из четырех или одно сокращение при стимуляции двойным залпом, или посттетанический счет свыше десяти. Клинически это может проявляться попытками самостоятельного дыхания или произвольными мышечными движениями. Выраженный блок нейромышечной передачи может не поддаться реверсии.
Неадекватно реверсированные пациенты демонстрируют мышечные подергивания и некоординированные движения. Если они в сознании, то испытывают колоссальное беспокойство. Когда остаточный блок подтвержден стимуляцией серией из четырех или двойным залпом, можно ввести дополнительную дозу препарата для реверсии. Если же и после этого блок сохраняется, необходимо анестезировать и интубировать пациента, перевести его на ИВЛ и искать причину сохранения блока.