Злокачественная гипертермия

Этиология

Злокачественная гипертермия (ЗГ) есть расстройство скелетной мускулатуры, наследуемое по аутосомальному доминантному типу. Ассоциируется с утратой нормального гомеостаза Са2+ в некоторых соединительных точках системы возбуждения-сокращения. Отклонения от нормы в любой точке этого сложного процесса могут вызвать клиническую картину, наблюдаемую при ЗГ. Это объясняет, почему ЗГ триггируется различными химическими агентами, а также гетерогенность, наблюдаемую в исследованиях DNA.

Было показано, что у около 50% семей носительство ЗГ связано с рианодиновым рецептором (RYR1) на хромосоме 19q. Это кальциевый канал саркоплазматического ретикулума. К настоящему времени выявлено 15 причинных мутаций RYR1. На хромосомах 1, 3, и 7 три другие точки также связаны с ЗГ.

Эпидемиология

Частота случаев около 1 на 10-15 000 населения в целом, хотя оценка затруднена. Все расы подвержены в равной степени.
В прошлом цифры летальности были очень высоки (70 -80%). В настоящее время они снизились весьма существенно (2-3%) благодаря улучшенному мониторингу и повышенной настороженности в отношении ЗГ, а также появлению в практике дантролена.
Новые случаи, подозрительные на ЗГ (пробанды), продолжают возникать, в Великобритании — около 20 в год, хотя при этом отмечается рост числа негативных пробандов вследствие повышенной настороженности.
Более типична для молодых взрослых, особенно мужчин (возможно, основную роль в этом играет тип жизни, но не истинные половые различия).
Чаще случается во время мелких вмешательств, например, стоматология/ЛОР, при которых регулярно применяются суксаметоний и ингаляционные анестетики.
Благополучная анестезия в прошлом не исключает возможность развития ЗГ, даже если был применен триггирующий агент. 75% пробандов до криза ЗГ перенесли в прошлом анестезии.

Клиническая картина

Проявления ЗГ существенно варьируют, и ни один признак не уникален. Клинический диагноз, таким образом, часто не прост. Это может быть ярким, драматическим событием, но может иметь и коварно-скрытое развитие.

Клинические признаки распадаются на две группы:

мышцы: мышечная ригидность, гиперкалиемия, высокий уровень креатинкиназы, миоглобинурия;
повышенный метаболизм: тахикардия, повышенная продукция СО2, метаболический ацидоз. Часто описывается как «метаболический шторм».

Два наиболее важных ранних признака включают необъяснимое повышение ЕТСО2, сопровождаемое тахикардией.
Важно исключить другие, более часто встречающиеся причины, такие как «поверхностная анестезия», респираторные/вентиляторные проблемы.
При наличии необъяснимого и неожидаемого повышения ЕТСО2 вместе с тахикардией, следует заподозрить ЗГ и переходить к реализации «Лечение кризиса».
Спазм жевательных мышц также относится к ранним, настораживающим признакам.
Повышение температуры — поздний признак ЗГ.
В редких случаях ЗГ может манифестировать на 2-3 день после операции массивной гематурией, обусловленной тяжелым поражением мышц и ведущей к почечной недостаточности.

Спазм жевательных мышц (СЖМ)

СЖМ возникает во время индукции, после введения деполяризующих мышечных релаксантов, например, суксаметония. Ингаляционные анестетики вряд ли вызовут СЖМ во время индукции, но могут продуцировать СЖМ как часть генерализованной ригидности мышц во время анестезии.

СЖМ субъективный признак, который трудно определить и который часто не полно исследован. СЖМ может быть единственным признаком ЗГ даже при продолжении подачи ингаляционного анестетика.

Заподозрить СЖМ следует в том случае, если в период ожидаемой релаксации ригидность нижняя челюсть оказывается ригидной. Значительный СЖМ будет достаточно тяжел для того, чтобы сделать невозможной интубацию, и персистирует не менее 2 мин. Суксаметоний может вызвать кратковременный СЖМ у нормальных пациентов.

Значительный СЖМ лечат как потенциальную ЗГ.
Если возможно — операцию необходимо отменить, если нет — перейти к методике «ЗГ — безопасность» (без ингаляционных анестетиков), в течение приблизительно 15 мин убедившись в стабильности пациента. Мониторируют ЕТСО2, температуру, при необходимости — артериальная линия.

К практически полезным исследованиям относят исходный уровень креатинкиназы через 24 ч, и миоглобин в полученной первой пробе мочи, указывающий на повреждение мышц.
При длительной ригидности мышц возможна боль, намного превышающая предел нормальной переносимости.
Около 30% пациентов, у которых единственным видимым признаком ЗГ является СЖМ, имеются и другие признаки — нераспознанные (пропущенные, но не отсутствующие),
Дополнительные признаки ЗГ повышают вероятность ЗГ значительно: 50-60% при метаболических признаках, 70- 80% — при мышечных.

СЖМ может быть первым указанием на ранее неизвестное заболевание мышц, в частности миотонического состояния. Исследуют креатинкиназу и ЭМГ в покое. Консультация невролога.

Диагностика при подозрении на ЗГ

При подозрении на клинический диагноз, пациента направляют в центр ЗГ с подробной выпиской из истории болезни, включающей все клинические признаки/наркозные карты/лабораторные данные. Важно хронологическое изложение всех событии.
Пациент и его близкие должны быть предупреждены о возможности в будущем развития ЗГ.
Если нет возможности полностью исключить ЗГ на основании клинических данных, то пациента направляют на мышечную биопсию (in vitro контрактильный тест), чтобы подтвердить или отвергнуть диагноз.
За диагнозом ЗГ непременно должны следовать организационные мероприятия, а пациенту должны быть даны подробные разъяснения.

Руководства по диагностическому тестированию ДНК на ЗГ опубликованы. У новых пробандов будут исследоваться ДНК и мышечная биопсия. При обнаружении причинных мутаций у подтвержденных ЗГ-пробандов, родственникам может быть предложено скрининговое исследование ДНК либо рутинная мышечная биопсия. Родственникам, у которых не выявлено причинных мутаций в пробандах, все же нужна мышечная биопсия. Есть надежда, что центры ЗГ организуют этот процесс, так как до настоящего времени централизованная регистрация представляется лучшим способом наблюдения и поддержки каждой семьи.

Диагностическая биопсия мышц

In vitro контрактильное тестирование является стандартным диагностическим скрининговым тестом, применяемым Европейской группой по ЗГ-протоколу. Живой образец мышцы подвергают воздействию галотана и каффеина (раздельно) при определенных условиях. Это открытая инвазивная процедура, обычно выполняемая под блоком бедренного нерва З-в-1 или, иногда, под ОА (пропофол/фентанил/закись азота/кислород), при которой восемь мышечных волокон приблизительно 3-4 см длиной берут из vastus medialis. Для выполнения этой процедуры пациенту необходимо прибыть в центр ЗГ.

Диагноз считается подтвержденным, если в ответ на галотан и/или каффеин мышца сокращается.
Наиболее важным диагнозом для пациента является ЗГ-негативный. Принято, что в целях обеспечения надежности ЗГ-негативного диагноза существует потенциал для какого-то количества «ложноположительных» результатов. Обобщенные результаты Европейских ЗГ-центров показывают, что тест имеет 99% чувствительность и 93,6% специфичность.

Как только клинический диагноз подтвержден, пробандам в семье предлагают скрининговое обследование. Цель этого — выявить реальное количество ЗГ-подозрительных пациентов в семье, но не вешать ярлык на всю семью. Лишь небольшой части членов семьи потребуется скрининг.

Семейный скрининг организуют на основе аутосомно-доминантного наследования, так что родственникам с 50% вероятностью, т, е. родителям, детям или родным братьям и сестрам, скрининг следует предложить в первую очередь.
Детям до 10-12 лет скрининговое обследование не проводят.
ЗГ-центры могут обеспечить письменную информацию, личные карточки-предупреждения и диски для подозреваемых пациентов.

Анестезия у известных или подозреваемых на ЗГ пациентов

ЗГ-пациенты могут быть идентифицированы только на основании анамнеза. Таким образом чрезвычайно важен предоперационный опрос и сбор семейного и личного анестезиологического анамнеза пациента.
ЗГ-подозрительному пациенту не должно быть отказано в необходимой операции только на основании этого подозрения.

Дополнительный риск отказа от суксаметония и ингаляционных анестетиков необходимо оценить с учетом индивидуальных особенностей пациента и клинической ситуации. В большинстве случаев это не представит никакого дополнительного риска, однако риск повысится если у пациента есть проблемы верхних дыхательных путей (например, требующие быстрого последовательного лечения), ингаляционное лечение обычно будет методом выбора, необходима профилактика тревожности.

Заблаговременное скрининговое обследование подозреваемых пациентов абсолютно важным не является, так как тщательная оценка конкретного фактора риска уже выполнена, а семейное скрининговое обследование может обеспечить достаточное время для организационных мер. При неосложненной плановой операции все же разумным будет сначала выполнить скрининговое исследование пациента, что пригодится на долгое время и ему самому, и его родственникам.

Общая анестезия должна выполняться в основном оперблоке центрального госпиталя — не в стоматологическом кабинете или небольшом отдаленном госпитале.
Местные анестетики с точки зрения ЗГ безопасны и могут быть применены в том числе и в стоматологическом кабинете.
В случае если региональные методики применимы. они — метод выбора, с седацией (бензодиазепины, низкие дозы пропофола) или без нее.
Общая анестезия может быть выполнена с применением опиоидов, инфузии пропофола, или региональной блокады; с сохранением самостоятельного дыхания или на ИВЛ с применением недеполяризующих мышечных релаксантов.
ЗГ-центры постоянно доступны для получения информации об анамнезе, результатах биопсии, рекомендаций и т.д.

Препараты, триггирующие ЗГ

Абсолютно противопоказаны суксаметоний и все ингаляционные анестетики.
В прошлом противопоказанными полагали фенотиазины, так как среди них есть лекарства, повышающие уровень катехоламинов, например, антидепрессанты. Однако ни одного обращения, связанного с применением этих препаратов, в центре, расположенном в Лидсе, зарегистрировано не было, т. е. можно применять, но с осторожностью.

Пациенты с известными случаями ЗГ в семейном анамнезе

Уточняют семейный анамнез и степень родства пациента с пробандом или другими тестированными членами семьи, а также их имена.
В дальнейшем ЗГ-центр сможет правильно идентифицировать семью и дать рекомендации относительно индивидуального риска ЗГ, нужно ли тестирование и т. д. В зависимости от семейного анамнеза, может оказаться, что начинать тестирование нужно не с вашего пациента, а с родственника, наиболее близкого к лицу с доказанной ЗГ. Это может исключить риск ЗГ у вашего пациента без дальнейшей необходимости в тестировании.
Если необходимо выполнение ургентной анестезии, а подтвердить семейную информацию возможности нет, лечение проводят как при потенциальном подозрении на ЗГ.

Подозрительный анестезиологический анамнез

Послеоперационная пирексия. Если во время операции и пробуждения ничего не произошло, подозрения на ЗГ нет. Если время пирексии установить невозможно, лечат как потенциальную ЗГ.
Необъяснимая/неожиданная остановка сердца/смерть во время анестезии с вероятностью 50% может быть следствием ЗГ
Тяжелая послеоперационная миоглобинурия (красная/черная моча), которая может проявляться даже как почечная недостаточность у крепких, здоровых пациентов, может быть следствием ЗГ или заболеваний мышц.
Тщательно изучают историю события, при возможности с привлечением информации даже из другого госпиталя. Если операция экстренная, лечат как потенциальную ЗГ с последующим обращением за рекомендациями в ЗГ-центр,

Беременные пациентки

Матери с подозрением на ЗГ

Для формирования плана на экстренный случай. выбор необходимо обсудить с акушерским анестезиологом до расчетной даты родов. Лечение проводят ЗГ-безопасными препаратами. Региональные методики предпочтительнее как для самостоятельных родов, так и для инструментального родоразрешения. Для поддержания АД можно использовать эфедрин. Могут быть использованы окситоцин и синтоцинон.

Если принципиально важна общая анестезия, следует применять быстродействующие недеполяризующие мышечные релаксанты (например, рокурониум), а общую анестезию поддерживать инфузией пропофола. Жизненно важно быть готовым к возникновению проблем в верхних дыхательных путях и переходу на другое лечение, начиная, например, с интубации пациентки в сознании.

Отец с подозрением на ЗГ

Матери не следует давать препараты, триггирующие ЗГ и способные проникать через плацентарный барьер. Применения ингаляционных анестетиков следует избегать до рождения ребенка. Суксаметоний применять можно, так как он в сколько-нибудь значимой степени через плацентарный барьер не переходит. Если операция нужна ребенку, его необходимо лечить как потенциально ЗГ-подозрительного, так как он имеет вероятность 50% унаследовать проблему.

Сопутствующие состояния

Центральное внутреннее заболевание (CCD) есть непрогрессирующее наследственное состояние, вызывающее слабость периферических мышц и иногда проблемы скелетной мускулатуры и сердца. Это единственное состояние, про которое известно, что оно ассоциируется с ЗГ, хотя и здесь возможны варианты. Таких пациентов следует вести как потенциально подозрительных на ЗГ, но им нужно предложить скрининг из-за дискордантности ассоциации. Другие заболевания мышц не считаются ассоциирующимися с ЗГ и имеют свои собственные, известные причины анестезиологических проблем.
Тепловой удар и синдром Короля-Денборо остаются противоречивыми.
Нейролептический злокачественный синдром и синдром внезапной детской смерти с ЗГ не ассоциированы.