Структура заболеваемости населения, включающая большую долю инфекционной патологии, и современные стандарты лечения подразумевают широкое использование врачами различных специальностей антибактериальных лекарственных средств (АБТ).
История использования АБТ насчитывает не одно столетие. Так, в Древнем Египте заплесневелый хлеб использовался в терапии инфицированных ран. Научно доказаны антимикробные свойства красных почв в Иордании, которые в древности применялись для лечения кожных инфекций и антибактериальный эффект которых обусловлен актиномицетными бактериями, продуцирующими актиномицин С2 и актиномицин С3 – полипептидные антибиотики. Подтвердилось, в т. ч. гистологически, использование тетрациклинов в древней популяции Х-группы (350-550 г. н. э.) в Суданской Нубии.
Одно из нежелательных явлений, связанное с АБТ, – антибиотик-ассоциированная диарея (ААД), которая определяется как минимум тремя и более эпизодами неоформленного стула, развившимися на фоне применения АБТ и в течение 4-8 нед. после их отмены, если не выявлена другая причина диареи.
В определении ААД значимой является необходимость двухмесячного катамнеза пациентов, применявших АБТ-терапию. В реальной клинической практике это не регламентируется нормативными документами, что затрудняет активное выявление данной категории больных.
Частота выявления ААД колеблется, по данным разных авторов, в достаточно широких пределах – от 5 до 39% у взрослых и от 11 до 40% у детей. Классификация ААД включает два основных вида:
- ААД, обусловленная Clostridium difficile инфекцией (псевдомембранозный колит, А04.7 энтероколит, вызванный С. difficile);
- идиопатическая ААД (К52.9 неинфекционный гастроэнтерит и колит неуточненный).
Патогенез ААД, обусловленной С. difficile инфекцией, представляет развивается под действием двух основных факторов: АБТ и инфицирование С. difficile. Данный вид ААД может протекать в тяжелой форме псевдомембранозного колита и привести к летальному исходу. Идиопатическая ААД развивается на фоне приема АБТ без С. difficile инфекции.
Этиология и патогенез
Среди патогенетических механизмов развития как идиопатической, так инфекционной ААД наиболее значимым фактором является дестабилизация системы микробиоценоза ЖКТ. АБТ изменяет состав и метаболическую функцию кишечной микробиоты. При этом, как показали недавние исследования, отдельные группы микробов и продукты их метаболизма могут вносить разный вклад в механизм развития ААД.
Дестабилизация в системе микробиоценоза ЖКТ характеризуется изменением иерархической структуры доминирования видов нормальной микрофлоры. Снижение значимости в экосистеме одних видов неизбежно приводит к доминированию других – компонентов условно-патогенной флоры, Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca, C. difficile и др..
В свою очередь, данный процесс приводит к нарушению важных функций микробиоты, таких как обеспечение короткоцепочечными жирными кислотами колоноцитов и участие в метаболизме короткоцепочечных желчных кислот (КЖК), что является ведущим в механизме развития диарейного синдрома при ААД.
КЖК являются субстратом в дыхательной цепи колоноцитов, обеспечивая около 60-70% потребностей в энергии для данных клеток. Бутират, один из трех основных КЖК, используется в качестве источника энергии, даже в присутствии конкурирующих субстратов, таких как глюкоза и глютамин, что делает его незаменимым в данной экосистеме.
Помимо нарушения трофической функции энтероцитов, снижение уровня КЖК из-за дестабилизации системы микробиоценоза приводит к нарушению водноэлектролитного транспорта в кишечнике, что также служит одним из звеньев патогенеза развития диарейного синдрома при ААД.
Риск развития ААД определяется несколькими факторами. Ведущими факторами являются возраст пациента, отягощенный преморбидный фон, наличие коморбидных заболеваний и др. В исследовании, проведенном в Швеции и включавшем 2462 пациента, находящихся на лечении в отделениях различного профиля (инфекционного, ортопедии, хирургии, гериатрии, нефрологии и внутренней медицины), показано, что самая высокая частота ААД зарегистрирована в отделениях нефрологии и гериатрии (6,7 и 7,1% соответственно), а также у коморбидных пациентов. При этом наибольший риск отмечен у пациентов с такими заболеваниями, как сахарный диабет, злокачественные опухоли, хроническая почечная недостаточность и воспалительные заболевания кишечника.
Длительность АБТ также является значимым фактором риска развития ААД. В данном исследовании показано, что среди больных, получавших антибиотики в течение 3-х дней, ААД регистрировалась значительно реже, чем среди получавших АБТ более длительно. Наибольший риск характерен также для больных старше 70 лет и младше 5 лет. Повышают вероятность развития ААД пролонгированная госпитализация, инвазивные вмешательства (в частности, эндоскопические исследования, зондовое кормление), применение антацидов. Существенно повышают риск ААД повторные курсы АБТ, комбинации нескольких препаратов, а также использование АБТ, выводящихся с желчью.
Риск развития ААД показан для большинства АБТ. Например, цефалоспорины, клиндамицин, пенициллины широкого спектра действия обусловливают повышенный риск, ампициллин приводит к развитию ААД у 10% пациентов, а использование других антибиотиков, таких как тетрациклин, макролиды (эритромицин), нитрофурантоин, котримоксазол, фторхинолоны, аминогликозиды (канамицин, гентамицин), – у 2-5%.
Важным практическим аспектом является то, что развитие ААД не зависит от способа введения АБТ. При пероральном приеме, помимо влияния АБТ на кишечную микрофлору, происходит местное воздействие непосредственно на слизистую оболочку тонкой кишки; при парентеральном введении АБТ воздействуют на микробиоценоз кишечника, выделяясь со слюной, желчью, секретом тонкой и толстой кишки.
Клиническая картина ААД может быть представлена незначительными симптомами дискомфорта со стороны органов пищеварения, развитием диареи и колита различной тяжести, повышением температуры тела, наличием симптомов интоксикации.
Для диарейного синдрома характерен часто водянистый характер кала, схваткообразные боли в животе, уменьшающиеся после дефекации. При лабораторном обследовании отмечается лейкоцитоз, лейкоциты, слизь, эритроциты в копрограмме. Развитие эксикоза сопровождается гипопротеинемией и вторичной экссудативной энтеропатией.
Профилактика и лечение ААД
По данным большинства специалистов, ведущая роль в профилактике и терапии ААД принадлежит пробиотикам, уровень рекомендаций которых с позиций доказательной медицины самый высокий – А. Опубликованный метаанализ 25 рандомизированных контролируемых исследований с участием 2810 пациентов наглядно показал, что пробиотики более чем наполовину – на 57% – снижают относительный риск ААД. Эти данные подтверждены и в других работах.
Помимо пробиотиков в настоящее время для профилактики и лечения ААД рассматриваются и другие микробиототаргетные препараты, которые оказывают влияние на метаболическую функцию кишечной микробиоты.
В этой связи одним из перспективных направлений в терапевтической коррекции нарушений микробиоценоза являются метабиотики – препараты, представляющие собой структурные компоненты пробиотических микроорганизмов, и/или их метаболитов, и/или сигнализирующих молекул с известной химической структурой, которая может оптимизировать главные специфические физиологические функции, метаболические реакции, связанные с деятельностью макроорганизма и его микрофлоры.
К ним относят продуцируемые штаммами нормальной микрофлоры бактериоцины и другие антимикробные молекулы, короткоцепочечные жирные кислоты, другие органические кислоты, биогенные поверхностно-активные вещества, полисахариды, пептидогликаны, тейхоевые кислоты, липо- и гликопротеины, витамины, антиоксиданты, нуклеиновые кислоты, различные белки, включая ферменты, и др..
Патогенетическим аспектом фармакологических эффектов метабиотиков является действие КЖК – уксусной, пропионовой, масляной. Об их значении для системы микробиоценоза неоднократно говорилось в литературе. Метабиотики реализуют свое действие в организме как сигнальные молекулы в системе «микробиоценоз – энтероциты», обеспечивая взаимодействие между микробиомом и клетками человека, метаболические, иммунные и нервно-рефлекторные реакции.
Эффективность и профиль безопасности терапии метабиотиками была изучена в экспериментальных исследованиях и клинической практике.
Лекарственным средством, относящимся к метабиотикам, является Хилак форте. В его состав входит пастеризованный раствор метаболитов Lactobacillus acidophilus и helveticus, Escherichia coli, Streptococcus faecalis. В состав препарата входит комплекс метаболитов – продуктов жизнедеятельности микроорганизмов с различным типом метаболизма. Например, L. acidophilus, L. helveticus и S. faecalis характеризуются сахаролитическим типом обмена веществ, а Е. coli – протеолитическим. Комплексный состав препарата обеспечивает широкое терапевтическое воздействие на микробиоценоз ЖКТ.
Хилак форте рекомендован пациентам с установленными нарушениями микробиоценоза тонкого и толстого кишечника при ААД или для их профилактики на фоне АБТ. Схема терапии включает прием препарата внутрь до или во время еды, с разбавлением небольшим количеством жидкости (исключая молоко) 3 р./сут взрослым по 40-60 капель, детям по 20-40 капель, младенцам по 15- 30 капель на прием.
В заключение хотелось бы сказать, что даже рациональная антибактериальная терапия не исключает риска развития антибиотик-ассоциированной диареи, поэтому при назначении антибиотиков необходимо использовать лекарственные средства, снижающие риск усугубления дестабилизационных процессов в микробиоценозе ЖКТ.
А.А. Плоскирева, А.В. Горелов, Л.Б. Голден
2017 г.