Проблема выявления и ранней активной, но адекватной антикоагулянтной терапии тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) остается актуальной по нескольким причинам: из-за недооценки распространенности и, соответственно, недостаточной выявляемости заболевания и не всегда рационального назначения антикоагулянтной терапии.
В какой-то степени это объясняется частой госпитализацией больных в отделения неотложной кардиологии в связи с острым началом, болью в груди, изменениями на ЭКГ и повышением уровня тропонина, хотя и незначительным. При этом иногда шаблонно применяется схема антитромботической терапии, стандартной для острого коронарного синдрома (ОКС), при подозрении на наличие ТЭЛА, а именно двойной антитромбоцитарной терапии в дополнение к антикоагулянтной, которая часто сохраняется и после установления диагноза, особенно часто у больных с предсуществующей ишемической болезнью сердца (ИБС).
Несмотря на логичность сохранения моноантитромбоцитарной терапии у больных с ИБС, она повышает геморрагические риски антикоагуляции, особенно в случаях проведения тромболизиса, а также у больных пожилого возраста, с множественной сопутствующей патологией, относящихся к т.н. уязвимым (fragile) пациентам.
Таким образом, актуальным остается быстрое применение эффективной парентеральной антикоагуляции с момента госпитализации больного, одинаково обоснованной рекомендациями как для ведения больного с последующим подтверждением диагноза ОКС (в подавляющем большинстве случаев nonSTEMI), так и для продолжения антикоагуляции в качестве основы антитромботической терапии в госпитальном периоде при подтверждении диагноза ТЭЛА. Иным, не менее важным требованием является высокая безопасность данной терапии, учитывая частое возникновение ТЭЛА у больных со средними и высокими геморрагическими рисками.
Частая клиническая нераспознанность ТЭЛА делает приблизительными имеющиеся эпидемиологические данные, но и такой подсчет демонстрирует популяционно значимую проблему. Так, по данным литературных источников, частота ТЭЛА составляет 60—70 случаев на 100 000 населения, осложняя около 124 тромбозов. Согласно рекомендациям ЕОК, годичная частота ТЭЛА составляет от 0,5 до 1,0 случая на 1000 населения, хотя это только приблизительная, клинически явная вершина айсберга, т.к. ТЭЛА малых ветвей легочной артерии может осложнять до 40—50 % венозных тромбозов и, латентная клинически, выявляется лишь при направленном поиске с использованием современных методов визуализации.
В дополнение к этому следует отметить, что, согласно данным аутопсии, диагноз ТЭЛА был поставлен только непосредственно перед летальным исходом от 30 до 45 % больных. Таким образом, после ОКС и инсультов ТЭЛА занимает 3-е место по частоте встречаемости в неотложной кардиологии. Также обобщенные клинические данные свидетельствуют о преобладании возникновения ТЭЛА у людей в возрасте от 60 до 70 лет, с максимальной частотой в возрасте от 70 до 80 лет, но уже по данным аутопсии. При этом нелеченая ТЭЛА ведет к летальному исходу в 30 % случаев, тогда как вовремя распознанная и леченая — только в 8%.
В настоящее время отсутствуют доказательства, что низкомолекулярный гепарин (НМГ) / фондапаринукс (Ф) или парентеральные антикоагулянты (ПАК) имеют прямое действие на уже сформировавшиеся тромбы. Но прерывание коагуляционного каскада облегчает эндогенный фибринолиз и растворение тромба в большие в сравнении с тромболитической терапией (ТЛТ) сроки.
При начале терапии антикоагулянты уже обладают протективным действием, направленным на дальнейшее образование тромбов и дальнейшую тромбин-опосредованную агрегацию тромбоцитов. Это прерывание роста и образования свежих тромбов имеет критически важное значение не только в лечении, но и в профилактике рецидивов ТЭЛА, поскольку такие тромбы механически неустойчивы, легко отрываются и ведут к повторным эмболиям.
Вазодилатирующие и антибронхоспастические свойства парентеральных антикоагулянтов никогда специально не изучались, однако они могут иметь дополнительный позитивный эффект. НМГ/Ф сравнивались с нефракционированным гепарином (НФГ) в ряде специально спланированных исследований.
Недавний систематический обзор Cochrane 2010 г. заключил, что НМГ/Ф предпочтительней в/в гепарина для начала антикоагулянтной терапии у больных с ТЭЛА, поскольку их применение сопряжено с меньшим числом повторных тромбоэмболических событий, меньшим числом больших кровотечений и, соответственно, более низкой смертностью. В дополнение к наиболее важному преимуществу в клинических исходах НМГ/Ф имеют предсказуемую фармакокинетику, меньшую индивидуальную вариабельность уровня антикоагуляции в ответ на применение стандартных доз, более длительный период полувыведения из плазмы, делающий для НМГ возможным, а для Ф стандартным однократное применение в сутки наряду с практическим отсутствием тромбоцитопении при госпитальном применении и даже при необходимости пролонгации терапии при установленном неопластическом процессе.
Выбор НМГ или Ф современными рекомендациями и обзорами возлагается на клинициста, поскольку в целом риски и преимущества такой терапии считаются одинаковыми. Однако в ряде метаанализов подчеркивается, что, хотя НМГ и могут вводиться в однократном режиме, с сопоставимой безопасностью (2,2 vs 2,9 % больших кровотечений для обобщенных данных 1508 больных), однако в таких метаанализах в отличие от терапии Ф больные с ТЭЛА были представлены недостаточно.
Авторы последнего обзора 2017 г. полагают возможным перед началом использования НМГ/Ф/ПАК рассмотреть предварительное введение болюса НФГ для больных с ТЭЛА с промежуточным риском из-за возможной дестабилизации и возникновения необходимости ТЛТ и наиболее короткого периода полувыведения у НФГ. По нашему мнению, это вполне возможно рассматривать при планировании терапии сразу с ПАК.
В случаях же возникновения необходимости ТЛТ из-за дестабилизации гемодинамики, а также сразу при поступлении больного применение первых доз НМГ/Ф в/в одновременно с ТЛТ меняет фармакокинетику в сторону быстрого наступления антикоагулянтного эффекта, допускается вышеприведенными рекомендациями как в терапии ТЭЛА, так и ОКС и успешно применяется в клинической практике нашего центра неотложной кардиологии со времени интродукции НМГ/Ф в клиническую практику. Даже сами авторы данного фармакологического обзора указывают на теоретические предпосылки подобного подхода, а также на то, что данное предположение никогда систематически не изучалось.
Наше внимание больше привлекли данные R. Varin et al. (2007) о модификации фондапаринуксом структуры сгустка и влиянии на фибринолиз. Авторы установили, что Ф в терапевтической концентрации делает сгусток более чувствительным к фибринолизу, индуцированному тканевым активатором плазминогена (ТАП). В проведенном исследовании деградация сгустка, формировавшегося в присутствии Ф и перфузированного затем ТАП, происходила достоверно быстрее, чем в контрольной группе. Авторы считают, что это один из видов фибринолитической активности, заключающийся в модификации структуры сгустка: потере обычной конформации фибрина и получении структуры с менее разветвленными волокнами и большими порами, что делает более эффективным действие ТАП.
Также наблюдается снижение образования активного тромбина в антитромбинзависимом пути и подавление Ф образования и активации тканевого ингибитора активатора плазминогена в присутствии экзогенного тромбомодулина. Эти данные подтверждают поддержание Ф помимо подавления образования активного Х-фактора также процессов фибринолиза — т.е. препарату присуще значимое антитромботическое влияние не только путем подавления прямых механизмов тромбообразования, но и путем длительного действия на поддержание активности фибринолиза.
Эти данные, как мы полагаем, имеют большое клиническое значение, что подтверждают ранее не опубликованные нами результаты динамических исследований (совместно с Е.Н. Клигуненко, О.Ю. Мурызиной) коагулограмм 30 больных с ТЭЛА, поступивших в отделение неотложной кардиологии, у которых диагноз был подтвержден с помощью КТ с контрастированием и которые были разделены на 2 группы: высокого риска согласно PESI, с шоком и гипотензией, и промежуточного/высокого риска без значимой гипотензии. Больные с ТЭЛА независимо от уровня риска в большинстве своем имеют значительно сниженные резервы активности естественного фибринолиза без нарушения интенсивности ретракции, больше свойственного синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром).
Причем значительное снижение активности естественного фибринолиза является ведущим коагулологическим нарушением и сохраняется в обеих группах риска на протяжении всего периода антикоагулянтной терапии. Полученные данные, несомненно, свидетельствуют в пользу более широкого применения Ф как препарата, усиливающего фибринолиз. Косвенно приведенные нами данные также подтверждаются недавними рекомендациями N. Shapiro, S. Bhatt (2015) преимущественно применять именно Ф в дозе 10 мг у пациентов весом более 100 кг без тяжелого нарушения функции почек. Это, как известно, контингент пациентов с наиболее высокой активностью тканевого ингибитора активатора плазминогена, и подавление Ф его образования и активации у таких пациентов будет способствовать сохранению и повышению уровня естественного фибринолиза, противодействуя повторным эпизодам ТЭЛА.
Необходимо отметить, что эффективность и безопасность терапии Ф изучена у больных с ТЭЛА в специально спланированном исследовании MATISS-PE. В исследование было включено 2213 больных (1103 Ф/1110 НФГ) старше 18 лет с острой симптомной ТЭЛА, требующей активной антикоагуляции. Ф применялся в дозовом режиме 5, 7,5 и 10 мг в зависимости от веса пациента (< 50, 50—100, > 100 кг); НФГ — болюс 5000 ЕД, инфузия > 1250 ЕД/час, с поддержанием целевого активированного частичного тромбопластинового времени в 1,5—2,5 раза выше локальной лабораторной нормы. Оба препарата вводились на протяжении 5 дней с последующим переходом на варфарин (назначался с 3-го дня, переход на терапию осуществлялся при достижении и удержании в течение 2 дней международного нормализованного отношения от 2,0 до 3,0).
Точку первичной эффективности составила частота повторной симптоматичной ТЭЛА (фатальной и нефатальной) и новые эпизоды повторного тромбоза глубоких вен в течение 3 месяцев. У больных в группе Ф частота повторных ТЭ составила 3,8 % (42) по сравнению с 5,0 % (56) в группе НФГ с абсолютной разницей в событиях в 1,2 % в пользу Ф (95% ДИ от 3,0 до 0,5). Большие кровотечения возникли в 1,3 % случаев в группе Ф и 1,1 % в группе НФГ, в целом 2,0 % в группе Ф и 2,4 % в группе НФГ. Уровень летальности в обеих группах был одинаков. Больные в группе Ф в 14,5 % случаев получили Ф частично в амбулаторных условиях.
Было сделано обоснованное заключение, что Ф без мониторинга коагуляции так же эффективен и безопасен, как НФГ для начальной терапии больных ТЭЛА без гипотензии. Ф, как референтный эффективный и безопасный препарат, уже в эру ПАК стал объектом исследования японских специалистов. В небольшом рандомизированном исследовании среди пациентов с ТЭЛА (57,9 %) и тромбозом глубоких вен (ТГВ) он сравнивался с начальной терапией НФГ в японской популяции с предсуществующим более высоким геморрагическим риском. Эффективность терапии (отсутствие повторных эпизодов ТЭЛА и ТГВ в течение 3 месяцев) в группе Ф была выше и составила 86,8 % при частоте клинически значимых кровотечений 1,7 %, что было сопоставимо с группой НФГ и закономерно привело исследователей к мнению о применении Ф в первичной антикоагулянтной терапии ТЭЛА.
Терапия Ф была недавно изучена в крупномасштабном регистре ТГВ и ТЭЛА, охватившем 15 стран Европы, Северной и Латинской Америки. Акцент в изучении был сделан не только на ранней госпитальной терапии Ф, но и на оценке эффективности и безопасности длительной терапии, включая больных как с выявленными онкопроцессами, так и без них. Сравнивалась частота повторных ТЭ (ТЭЛА, ТГВ) и кровотечений с 10-го по 90-й день терапии. Длительная терапия Ф сравнивалась с терапией антагонистами витамина К и НМГ. Из 47 378 пациентов 865 получили длительную терапию Ф. Учитывая разный масштаб групп, для исключения отклонений результатов из-за несопоставимости объемов выборок группу, получавшую Ф, дополнительно сравнивали с группой, стандартизованной по всем основным параметрам.
Результаты длительной терапии Ф в сравнении с НМГ/антагонистами витамина К были аналогичными по эффективности и безопасности группе больных с онкопроцессами. Исследователи полагают, что интерес к длительной терапии Ф и ее применение после первичного эпизода ТЭ связаны с возможностью использования одной фиксированной ежедневной дозы, отсутствием необходимости мониторинга числа тромбоцитов, хорошим профилем безопасности в связи с высокоселективной блокадой Ха-фактора. Регистр включал пациентов из 15 стран с подтвержденными диагнозами ТЭЛА и ТГВ. Данные регистра были использованы для подтверждения эффективности и безопасности терапии Ф в широкой ежедневной клинической практике. Результаты подтвердили высокую безопасность терапии Ф в отношении снижения количества тромбоцитов (р = 0,003), эффективность при ТЭ, развившихся на фоне терапии эстрогенами (этот дополнительный протромботический ФР встречался в группе терапии Ф достоверно чаще, p = 0,001). В группе НФГ отмечена выраженная тенденция к учащению фатальной ТЭЛА, не достигшая степени достоверности.
Следует отметить, что широко распространенная склонность практических врачей назначать минимальные дозы антикоагулянтов и в этом регистре не нашла подтверждения, что в очередной раз обнаружило пагубность подобного подхода. Так, и частота повторной ТЭЛА, и большие кровотечения чаще встречались в группе, получившей минимальную дозу Ф — 2,5 мг/с (8,7 % при 3-месячной терапии). Аналогично была выше и летальность. Клинические исходы при начальной терапии Ф против любой иной до подбора клинически полностью сопоставимых групп составили: 1 (0,12 %) — 154 (0,33 %); р = 0,27; из них фатальной ТЭЛА в группе Ф не было, а среди иной терапии — 412 больных (0,89 %); р = 0,005, без разницы по фатальным кровотечениям.
После подбора клинически сопоставимых групп результаты существенно не изменились: повторные эпизоды ТЭЛА в группе Ф составили 1 (0,12 %), при иной терапии — 9 (0,26 %); р = 0,43; в том числе фатальных в группе Ф не было, при иной терапии — 17 (0,49 %); р = 0,004, без разницы в кровотечениях, хотя абсолютное их число в группе Ф было меньше: 4 (0,46 %) против 24 (0,70 %); р = 0,45. Однако следует отметить, что длительная терапия Ф у пациентов без онкопроцесса не была более безопасной в сравнении с терапией НМГ и варфарином. Исследователи полагают, что терапия Ф является эффективной и безопасной и как терапия первого выбора при начальной антикоагуляции и как длительная терапия больных с онкопроцессом не уступает НМГ в связи с развитием менее тяжелых эпизодов повторных ТЭ-событий, отсутствием тромбоцитопении. На сегодняшний день это самое крупное исследование, давшее оценку краткой и длительной терапии Ф в условиях реальной многонациональной клинической практики.
Таким образом, на основании литературы, собственных данных, результатов регистров, многоцентровых исследований, актуальных американских, европейских и украинских рекомендаций следует считать фондапаринукс эффективным и безопасным средством начальной антикоагулянтной терапии у больных с ТЭЛА Эффективность и безопасность 3-месячной терапии фондапаринук- сом также доказана у больных с сопутствующим онкопроцессом; она не уступает НМГ и может быть терапией выбора.
Коваль Е.А.
2018 г.