Проблема венозных тромбозов и тромбоэмболий (ВТЭ) является одной из наиболее важных в терапевтической и кардиологической практике. К венозным тромбозам традиционно относят тромбозы в венозной системе большого круга кровообращения, а также тромбы в полостях сердца, возникающие у больных с мерцательной аритмией, искусственными клапанами сердца и других клинических ситуациях.
Венозные тромбозы и осложняющие их системные тромбоэмболии являются очень распространенной формой сосудистой патологии, частота и тяжесть которых ставят эту проблему в один ряд по значимости с острым инфарктом миокарда и острыми нарушениями мозгового кровообращения.
Особую клиническую значимость имеет тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и таза, в связи с высокой частотой его развития и опасности возникающих осложнений, прежде всего тромбоэмболии легочной артерии. По данным Российской ассоциации флебологов, в нашей стране в течение года отмечается 80 000 случаев ТГВ. Согласно последним данным, частота развития ТГВ в Европе составляет в среднем 100-140 случаев на 100 000 человек в год. В возрастной популяции 70 лет и старше частота ТГВ достигает 700 на 100 000. Так, в шести странах Евросоюза с общим населением 455 млн человек за год отмечено 684 тысячи случаев ТГВ и 430 тысяч эпизодов тромбоэмболий легочной артерии. В США ежегодно отмечается около 900 тысяч случаев ТГВ и его осложнений, от которых умирает от 200 до 300 тысяч человек.
Не менее значимой является проблема тромбозов в полостях сердца, прежде всего у больных с мерцательной аритмией, в связи с большой частотой этой формы аритмии и тяжестью тромбоэмболических инсультов, осложняющих течение мерцательной аритмии. Развитие фибрилляции предсердий увеличивает риск инсульта в 5 раз, более 20% инсультов имеет кардиоэмболический генез, летальность эмболических инсультов достигает 30%, более половины больных умирает в течение первого года после инсульта.
Лечение и профилактика венозных тромбозов и возникающих при этом осложнений является сложной задачей, ряд аспектов которой на сегодня еще не имеют оптимального решения. Это связано, в частности, с необходимостью длительной, многомесячной и нередко пожизненной терапии пероральными антикоагулянтами для многих больных, перенесших ТГВ, ТЭЛА или страдающих мерцательной аритмией.
На протяжении многих лет основными пероральными средствами в лечении венозных тромбозов являлись антагонисты витамина К (АВК), из которых наиболее часто применяемым препаратом как в России, так и других странах являлся варфарин.
Основными показаниями к назначению варфарина традиционно являлись венозные тромбозы, сопровождавшиеся воспалением сосудистой стенки или без такового (флеботромбозы и тромбофлебиты), тромбоэмболия легочной артерии, профилактика внутрисердечного тромбоза и тромбоэмболий при фибрилляции предсердий и у больных с искусственными клапанами сердца.
Столь длительная фактическая монополия варфарина как основного перорального антикоагулянта объяснялась как отсутствием сопоставимых конкурентов из других фармакологических групп, так и высокой эффективностью варфарина как антикоагулянта.
Терапия варфарином доказала свою эффективность при лечении венозных тромбозов во многих исследованиях. Для изучения эффективности профилактики внутрисердечного тромбоза у больных с фибрилляцией предсердий были проведены рандомизированные клинические исследования по сравнению варфарина с ацетилсалициловой кислотой (АСК), по сравнению эффективности варфарина с монотерапией клопидогрелем и двойной антитромботической терапией аспирином и клопидогрелем (исследования SPAFII, ACTIVEA, ACTIVEW). Они показали, что монотерапия варфарином была эффективней не только монотерапии ацетилсалициловой кислотой, но и двойной терапии аспирином и клопидогрелем при меньшем количестве осложнений.
Помимо выраженного антитромботического эффекта к достоинствам варфарина следует отнести его доступность, низкую цену и наличие эффективного антидота — витамина К. До сегодняшнего дня варфарин является препаратом выбора в ряде клинических ситуаций, при которых эффект новых пероральных антикоагулянтов еще не изучен или показано превосходство варфарина — при клапанной форме фибрилляции предсердий, наследственных тромбофилиях, онкологической патологии, выраженном снижении функции почек.
Однако варфарин во многом не отвечает современным требованиям, предъявляемым к препаратам длительного применения. Одним из основных недостатков варфарина является необходимость постоянно контролировать международное нормализованное отношение (МНО), что может представлять значительные неудобства, а для некоторых категорий больных (живущих в удаленных от клиник местах, сельской местности, ограниченных в движении) просто невозможно.
Другим существенным недостатком варфарина является узость терапевтического окна, диапазон значений МНО, при выходе из которого увеличивается либо риск тромбозов и эмболий или, наоборот, риск кровотечений. Для варфарина терапевтическое окно находится в диапазоне значений МНО от 2 до 3,5. При МНО более 3,5-4,0 значительно возрастает риск кровотечений, при снижении МНО ниже 2,0 прогрессивно возрастает риск тромбозов. Так, при снижении МНО до 1,7 риск тромбоза удваивается, при снижении МНО до 1,3 возрастает в шесть раз. Столь же резко возрастает потенциальный риск кровотечений при увеличении МНО — при значении, близком к 5, риск кровотечений возрастает в 11 раз, а при МНО, равном 6, — в 18 раз.
Это приводит к тому, что многие врачи, опасаясь кровотечений, назначают относительно низкие дозы варфарина, и больные значительную часть времени находятся за пределами эффективного МНО. Как показано в ряде исследований, больные в среднем находятся в диапазоне эффективного МНО около 50% всего времени. Эти недостатки варфарина ведут, с одной стороны, к нежеланию врачей назначать антагонисты витамина К, с другой стороны, низкой приверженности больных назначенному лечению, и в результате 60-70% больных с фибрилляцией предсердий, которым показана терапия АВК, не получает адекватной терапии.
По данным европейского регистра GARFIELD, опубликованным в 2013 г., из 9970 больных с ФП только 20% больных имели уровень МНО в должном терапевтическом диапазоне. 80% больных либо не получали пероральной антикоагулянтной терапии, либо имели уровень МНО вне оптимального диапазона.
В некоторых исследованиях приводятся еще более низкие показатели адекватной антитромботической профилактической терапии у больных с фибрилляцией предсердий. По данным D. Gladstone и соавт., из 600 больных с фибрилляцией предсердий, госпитализированных в связи с первым кардиоэмболическим инсультом, 29% не получали никакой антитромботической терапии, 30% получали один из антитромботических препаратов, чаще всего аспирин, 2% получали двойную антитромботическую терапию, аспирин и клопидогрель, 30% получали варфарин, но уровень МНО был ниже терапевтического диапазона. Только 10% больных из получавших варфарин имели МНО в оптимальном терапевтическом диапазоне. Авторы делают вывод, что из всех госпитализированных больных с мерцательной аритмией и тромбоэмболическим инсультом, включенных в их исследование, только 10% больных можно считать адекватно лечеными в плане профилактики тромбоэмболических осложнений.
К другим известным недостаткам варфарина относятся медленное наступление эффекта и длительность выведения препарата, особенно значимые в случаях срочной отмены препарата в связи с необходимостью хирургического вмешательства или кровотечения, лабильность МНО у части больных, взаимодействие с рядом лекарственных препаратов.
Необходимость разработки новых пероральных антикоагулянтов была очевидна, и в начале 2000-х гг. появился первый препарат этого класса, дошедший до стадии клинических исследований, — дабигатран, вскоре этот перечень дополнили ривароксабан и апиксабан.
2009 год считается началом эры широкого клинического применения нового класса препаратов, получивших название новых пероральных антикоагулянтов (НОАК), так как в этом году были опубликованы результаты первого крупного рандомизированного клинического исследования по сравнению эффективности нового антикоагулянта, дабигатрана с варфарином у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий.
В исследовании RELY, включившим 18 113 больных, было впервые показано преимущество НОАК перед варфарином по снижению частоты тромбозов и тромбоэмболий у больных с неклапанной фибрилляции предсердий при меньшем количестве осложнений.
В 2011 г. были завершены два других крупных клинических исследования у этой же категории больных — в исследовании ARISTOTLE сравнивалась эффективность апиксабана и варфарина, в исследовании ROCKETAF сопоставлялись результаты применения ривароксабана и варфарина. Эти исследования также показали существенное преимущество новых антикоагулянтов по сравнению с варфарином, основным из которых являлось значительно меньшее количество геморрагических инсультов.
Препараты группы НОАК
Фармакологические характеристики
На сегодняшний день в России разрешены к клиническому применению три препарата этого класса дабигатран (Прадакса), ривароксабан (Ксарелто) и апиксабан (Эликвис). В США и ряде стран Европы разрешен к применению эдоксабан, который еще не прошел регистрацию в России. Помимо указанных выше преимуществ в безопасности, все три препарата, в отличие от варфарина, не требуют контроля показателей свертываемости крови, что делает их применение более доступным.
Дабигатрана этексилат является прямым ингибитором тромбина, другие препараты этой группы — ривароксабан, апиксабан и эдоксабан блокируют активированный фактор Х свертывающей системы крови. В последнее время некоторые авторы предлагают заменить термин «новые» на «прямые оральные антикоагулянты», однако в большинстве международных нормативных документов используется устоявшийся термин и аббревиатура НОАК.
Дабигатран является пролекарством, который после процесса эстерификации в печени превращается в активную форму, пик концентрации в плазме наступает через 2-3 часа после перорального приема, период полувыведения составляет от 12 до 17 часов. Особенностью дабигатрана является преимущественно почечный путь выведения, до 80% препарата экскретируется почками и около 20% выводится через ЖКТ. Биодоступность препарата не зависит от приема пищи.
Рекомендуемая доза для приема составляет 150 мг два раза в сутки, при снижении функции почек (клиренс креатинина в диапазоне 4930 мл/мин), возрасте 80 лет и старше, массе тела менее 60 кг, повышенном риске кровотечений (3 и более балов по шкале HASBLED) рекомендуемая доза составляет 110 мг два раза в сутки. При значительном снижении функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) дабигатран не назначается.
Ривароксабан, в отличие от дабигатрана, исходно является активным препаратом, пик концентрации в плазме отмечается через 3-4 часа, период полувыведения составляет 11-13 часов. В отличие от дабигатрана, ривароксабан выводится преимущественно через печень — около 65% препарата метаболизируется с участием системы цитохрома Р450.
Через почки выводится около 35% препарата. Биодоступность ривароксабана значительно повышается (с 65 до 85%) при совместном приеме с пищей, поэтому рекомендуется прием препарата во время или сразу после еды. Учитывая роль изоэнзимов цитохрома Р450 в метаболизме ривароксабана, противопоказан прием препаратов, блокирующих эти энзимы во время лечения ривароксабаном в связи с риском тяжелого кровотечения (к сильным ингибиторам изоэнзимов цитохрома Р450 относятся ряд противогрибковых и ретровирусных препаратов).
Рекомендуемая доза ривароксабана, принимаемая один раз в сутки, составляет 20 мг. При наличии повышающих риск кровотечения факторов, перечисленных выше, показано снижение дозы до 15 мг. При резко сниженной функции почек (клиренс креатинина ниже 15 мл/мин) препарат противопоказан.
Апиксабан также является активным препаратом, быстро вызывающим антикоагулянтный эффект, максимальная концентрация в плазме отмечается через 1-3 часа после перорального приема, период полувыведения составляет 12 часов. 25% препарата выводится через почки, около 75% через печень и ЖКТ. В отличие от ривароксабана участие энзимов системы цитохрома Р450 в метаболизме препарата незначительно, основная часть апиксабана выделяется через ЖКТ в неизмененном виде. Прием препарата не связан с приемом пищи, биодоступность составляет 50%.
Рекомендуемая доза составляет 5 мг два раза в день, при наличии факторов риска кровотечений, перечисленных выше, доза препарата уменьшается вдвое, до 2,5 мг два раза в сутки. При резком снижении функции почек (клиренс креатинина ниже 15 мл/мин) апиксабан не назначается.
Применение НОАК в клинической практике
Выбор орального антикоагулянта при мерцательной аритмии. По сравнению с варфарином, который применяется более 60 лет, новые пероральные антикоагулянты только входят в нашу реальную повседневную клиническую практику, и опыт их применения еще весьма ограничен. В нашей стране он равен 5-6 годам, и целый ряд аспектов их применения еще остается малоизученным.
Оценивая их эффективность, мы используем данные доказательной медицины, т. е. результаты, полученные в больших рандомизированных клинических исследованиях, количество которых пока еще невелико. По каждому из препаратов группы НОАК по различным нозологическим формам на сегодняшний день завершено по 1-2 больших исследования.
Наибольший опыт на сегодня имеется в применении эти препаратов для профилактики тромбозов при фибрилляции предсердий. Как уже отмечалось выше, первые значительные клинические исследованию по использованию НОАК для профилактики тромбозов и эмболий были проведены у больных с мерцательной аритмией.
В исследовании RELY изучалось две дозы дабигатрана — 150 мг и 110 мг дважды в день в сравнении с терапией варфарином у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий. Как и ожидалось, дабигатран в дозе 150 мг в день оказался более эффективным — соответственно 1, 12% и 1,72% ишемических инсультов и системных эмболий в год, что являлось снижением на 35% сравнению с лечением варфарином суммарной частоты тромбоэмболических осложнений. При этом отмечено очень значительное снижение — почти на 60% по сравнению с варфарином — частоты внутримозговых кровоизлияний (соответственно 0, 33% и 0,76% в год). Доза 110 мг оказывала почти равный с варфарином профилактический эффект в отношении тромбоэмболий, но была значительно безопасней варфарина по всем видам клинически значимых кровотечений (меньше на 20%) и намного безопасней по внутримозговым кровотечениям (меньше на 70%).
Эффективность ривароксабана при неклапанной фибрилляции предсердий изучалась в исследовании ROCKET AF. В исследование были включены 14 264 больных, принимавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в день или варфарин. Больные с умеренно сниженной функцией почек (клиренс креатинина 49-30 мл/мин) получали 15 мг ривароксабана. Исследование показало, что ривароксабан несколько эффективнее варфарина предотвращал тромбоэмболические осложнения, хотя преимущество было незначительным (соответственно, 2,1% и 2,4% в год) и вызывал значительно меньше (на 33%) внутримозговых кровотечений. При этом было отмечено большее количество крупных и клинически значимых нефатальных кровотечений в целом по группе ривароксабана (соответственно 3,6 и 3,4%), в том числе из ЖКТ.
Необходимо отметить, что исследование ROCKET AF существенно отличалось от двух других исследований, RELY с дабигатраном и ARISTOTLE с апиксабаном тем, что в него включались больные с более высоким риском тромбозов и эмболий. В частности, 83% больных имели средний балл риска тромбозов по шкале CHADS2 более 3, тогда как в исследованиях с дабигатраном и апиксабаном таких больных было соответственно около 30%. В связи с этим сравнительная оценка эффективности ривароксабана с другими НОАК, исходя из данных одного исследования ROCKET AF, на сегодня невозможна. Необходимы дополнительные, прямые сравнительные исследования препаратов этой группы, которые пока не проводилось.
Апиксабан в сравнении с варфарином изучался в крупном международном исследовании ARISTOTLE, включившим 18 200 больных с неклапанной фибрилляцией предсердий. В исследовании изучались две дозы препарата — по 5 мг и 2,5 мг дважды в день. Меньшая дозировка назначалась больным с низкой массой тела, старше 80 лет, со сниженной функцией почек. Эта группа была сравнительно невелика (около 5% больных). Результаты этого исследования выявили значительное преимущество апиксабана над варфарином по всем показателям — достоверно меньшее количество тромбоэмболических осложнений и ишемических инсультов (меньше на 21%, соответственно 1,27% и 1, 60% случаев в год), меньшее количество всех значимых кровотечений (на 31%, соответственно 2,13% и 3,09% случаев в год) и, что наиболее важно, большое различие в частоте внутричерепных кровотечений — меньше на 58% по сравнению с варфарином.
Однако клинические исследования имеют известные ограничения, и трактовать их данные необходимо с учетом того, что целый ряд больных обычно в них не включается. В 2016 году опубликованы данные ряда обсервационных исследований и различных регистров, в которых авторы сопоставляли результаты лечения различными препаратами группы НОАК. Эти данные, в которые включаются данные государственных и частных страховых компаний, различных локальных регистров представляют массив данных о значительно более широкой популяции больных, чем отобранные по строгим критериям пациенты в рандомизированных клинических исследованиях. Как считают многие эксперты, эти данные больше отражают реальную клиническую практику, чем рандомизированные исследования.
В одном из анализов авторы включили данные о 348 750 больных с неклапанной фибрилляцией предсердий в США, получавших варфарин или дабигатран в течение двух лет. По их данным, не получено достоверного отличия между дабигатраном в дозе 150 мг и варфарином по частоте тромбоэмболических осложнений, но отмечено значительное (более 50%) снижение частоты внутримозговых кровотечений при терапии дабигатраном. Одновременно выявлено увеличение частоты желудочно-кишечных кровотечений на фоне терапии дабигатраном, особенно у пожилых (старше 75 лет) больных.
Терапия дабигатраном в дозе 110 мг также не отличалась от варфарина по частоте тромбоэмболических осложнений, но была значительно безопасней в плане частоты внутримозговых кровотечений при равной с варфарином частоте кровотечений из ЖКТ. Авторы делают вывод, что данные реальной практики отличаются от результатов исследования RELY, не подтверждая существенного преимущества дабигатрана по профилактике тромбоэмболий по сравнению с варфарином, но подтверждают достоверно большую безопасность дабигатрана в отношении внутримозговых кровотечений.
В другом исследовании, проведенном в Дании, авторами анализировались результаты нескольких национальных регистров больных с фибрилляцией предсердий, получавших варфарин или один из НОАК. Авторами получены несколько неожиданные данные о значительно большем количестве крупных кровотечений и большей общей летальности при лечении ривароксабаном по сравнению с дабигатраном.
В другом метаанализе нескольких регистров, системы MEDICARE и данных страховых компаний, проведенном в 2016 году в США, при сопоставлении результатов лечения больных ривароксабаном, апиксабаном и дабигатраном с варфарином получены данные, близкие к результатам крупных рандомизированных исследований (RELY, ROCKETAF, ARISTOTLE), приведенным выше. Все три препарата были значительно лучше варфарина по наиболее опасным, внутричерепным кровотечениям, при этом ривароксабан и дабигатран были сопоставимы с варфарином по антитромботическому эффекту, апиксабан несколько лучше предотвращал тромботические осложнения. На фоне терапии ривароксабаном чаще, чем при других НОАК и варфарине, возникали кровотечения из ЖКТ.
Необходимо еще раз отметить, что прямых сравнительных исследований между препаратами группы НОАК не проводилось, и делать выводы о преимуществе какого-либо из них, исходя из результатов непрямых сравнений, приведенных выше, пока очень сложно.
Резюмируя приведенные выше данные по использованию НОАК в профилактике тромбозов и эмболий у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий, доступные нам на сегодня, можно сделать вывод об однозначном преимуществе всех изучавшихся НОАК перед варфарином по частоте самых опасных, внутричерепных кровотечений.
По данным рандомизированных исследований, включивших суммарно более 50 000 больных, апиксабан в дозе 5 мг и дабигатран в дозе 150 мг при назначении дважды в день имели статистически достоверное преимущество перед варфарином по профилактическому эффекту в отношении всех тромбоэмболических осложнений. Дабигатран в дозе 110 мг дважды в день и ривароксабан в дозах 20 и 15 мг один раз в день были не хуже варфарина по профилактике тромбоэмболических осложнений при меньшем количестве геморрагических осложнений, кроме кровотечений из ЖКТ.
Как уже отмечалось выше, сегодня антитромботическая терапия является обязательным компонентом лечения мерцательной аритмии.
Согласно последним рекомендациям Европейского Общества кардиологов (2016 год), всем больным с фибрилляцией предсердий, имеющим риск тромботических осложнений 2 и более баллов (мужчины) и 3 и более баллов (женщины) по шкале CHA2DS2VASc показана постоянная терапия пероральными антикоагулянтами, независимо от формы фибрилляции предсердий (пароксизмальная, персистирующая или постоянная).
Может быть назначен как препарат из группы антагонистов витамина К, так и один из НОАК. Учитывая большую безопасность терапии в плане кровотечений, отмеченную выше, предпочтение следует отдавать назначению НОАК. Больным, имеющим 0 баллов по данной шкале (низкий риск тромбозов), антитромботическая терапия не показана; у больных, имеющих 1 балл (мужчины) или 2 балла (женщины), необходимо рассмотреть вопрос о назначении пероральных антикоагулянтов с учетом соотношения риск/польза, индивидуальных особенностей и предпочтений пациента.
Применение НОАК у больных с острым коронарным синдромом
Одним из наиболее трудных вопросов в терапии с использованием НОАК является применение этого класса препаратов у больных с острым коронарным синдромом, которым требуется комбинированная антикоагулянтная и антитромботическая терапия.
Это группа больных, которым показана терапия пероральными антикоагулянтами в связи с наличием сопутствующей патологии — больные с мерцательной аритмией, искусственными клапанами сердца, тромбами в полостях сердца, венозными тромбоэмболиями. В этом случае пероральные антикоагулянты назначаются дополнительно к стандартной антитромботической терапии — аспирину и клопидогрелю в качестве третьего препарата, и такая тройная антитромботическая терапия закономерно связана с повышенным риском кровотечений.
Длительность тройной терапии обычно ограничена во времени, ее длительность варьирует от одного до шести месяцев и зависит от ряда факторов — типа лечения ОКС (инвазивный или консервативный, медикаментозный), проводилось ли стентирование коронарной артерии и вида стента, риска тромботических осложнений и риска кровотечений. Этот вопрос, как, впрочем, и многие другие вопросы, относящиеся к терапии НОАК, изучен еще недостаточно, и количество рандомизированных клинических исследований по этой теме пока очень невелико.
Суммируя данные, представленные в международных рекомендациях по этой теме — рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению фибрилляции предсердий (2016), острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (2015), реваскуляризации миокарда (2014), проведение инвазивных процедур в острой стадии ОКС у больных, получающих оральные антикоагулянты и тактику назначения пероральных антикоагулянтов совместно с антитромбоцитарными препаратами можно кратко представить следующими основными положениями:
- У всех больных ОКС и прямыми показаниями к оральным антикоагулянтам (перенесенные ТЭЛА, ТГВ, фибрилляция предсердий, искусственные клапаны, тромб в полостях сердца), антагонисты витамина К или НОАК должны быть использованы вместе с антитромботической терапией — клопидогрелем и (или) аспирином.
- Больным, получающим НОАК, при развитии ОКС с подъемом сегмента ST и ОКС без подъема сегмента ST высокого риска должна применяться экстренная инвазивная тактика лечения независимо от времени последнего приема препарата группы НОАК.
- У больных, получающих оральные антикоагулянты, стандартная двойная терапия (аспирин плюс плавикс), перед проведением экстренной коронарографии при ОКС не проводится.
- Перед экстренной коронарографией при ОКС терапия гепарином проводится независимо от времени с последнего приема любого из НОАК, или если МНО менее 2,5 для получавших варфарин. Если МНО более 2,5 на фоне приема варфарина, гепарин перед проведением экстренной коронарографии не показан.
- У больных ОКС и мерцательной аритмией после стентирования коронарной артерии при низком риске кровотечений (риск по шкале HAS-BLED не более 2 баллов), назначается тройная терапия на 6 месяцев, потом двойная терапия (ОАК плюс клопидогрель или аспирин) до одного года.
- У больных ОКС и мерцательной аритмией после стентирования при повышенном риске кровотечений (риск по шкале HAS-BLED более 3 баллов), назначается тройная терапия на 1 месяц, потом двойная терапия (ОАК плюс клопидогрель или аспирин) до года независимо от вида установленного стента. Через 12 месяцев все больные переводятся на монотерапию пероральным антикоагулянтом (варфарин или один из НОАК).
- У больных ОКС с мерцательной аритмией и низким риском тромботических осложнений (риск по шкале CHA2DS2VASc1 балл у мужчин и 2 балла у женщин) после стентирования коронарной артерии двойная терапия (ОАК плюс клопидогрель или аспирин) продолжительностью до года может быть альтернативой тройной терапии.
- У больных, получающих ОАК, предпочтительно использовать стенты с покрытием последних генераций. Тикагрелол и празугрел не используются как часть тройной терапии в комбинации с ОАК.
- Предпочтительно использовать радиальный, а не феморальный доступ при выполнении инвазивных процедур.
- Больным с ОКС, леченым медикаментозно (консервативная тактика), без ЧКВ и стентирования или с показаниями к аортокоронарному шунтированию показана двойная терапия (ОАК плюс клопидогрель или аспирин) длительностью до года.
Еще более сложным и дискуссионным вопросом является назначение пероральных антикоагулянтов у больных с ОКС при синусовом ритме, без явных показаний к тройной терапии, указанных выше. Основанием к этому варианту терапии некоторые авторы считают высокий риск повторных сосудистых событий у больных после перенесенного ОКС, несмотря на двойную антитромботическую терапию.
После инвазивной реваскуляризации и при максимально активной медикаментозной терапии, в течение первого года у 14,6% больных ОКС отмечаются повторные сосудистые события — инфаркты, летальные исходы и эпизоды повторной реваскуляризации. Этот вопрос изучался в нескольких исследованиях, но были получены весьма противоречивые результаты.
Исследование APPRAISE по изучению эффекта тройной терапии с апиксабаном (дополнительно к стандартной двойной терапии клопидогрелем и аспирином) у больных ОКС было остановлено досрочно в связи с высоким количеством кровотечений. Исследование ATLAS по тройной терапии с ривароксабаном в дополнение к стандартной двойной терапии было завершено и достигнуто меньшее количество сосудистых событий в виде повторных ИМ и других тромботических осложнений (4,0% и 5,1% соответственно), но при значительно большем количестве (3,8 и 8,2% соответственно) кровотечений по сравнению с плацебо.
Рекомендации Европейского общества кардиологов 2015 года по лечению ОКС рассматривают возможность назначения небольшой дозы ривароксабана (2,5 мг 2 раза в сутки) в дополнение к терапии клопидогрелем и аспирином у отдельных больных с повышенным риском тромбозов (класс рекомендаций II B). При этом регуляторные органы некоторых стран (в частности, FDA в США) не признали результаты проведенных на сегодня исследований достаточными для включения в перечень показаний к терапии ривароксабаном больных ОКС на синусовом ритме без других показаний к назначению ОАК.
Применение новых оральных антикоагулянтов в лечении острого венозного тромбоза и ТЭЛА
Как уже отмечалось в первой части нашего сообщения, пероральные антикоагулянты много лет традиционно использовались для лечения венозных тромбозов и тромбоэмболий. До появления НОАК варфарин являлся краеугольным камнем такой терапии и назначался практически всем больным с острыми венозными тромбозами, обычно после нескольких дней терапии парентеральными антикоагулянтами, нефракционированным или низкомолекулярным гепарином.
Появление препаратов группы НОАК изменило традиционные подходы к лечению венозных тромбозов, став реальной альтернативой не только применению варфарина, но и парентеральных антикоагулянтов у этой категории больных. На сегодня доказательная база по применению таких препаратов для лечения тромбозов глубоких вен и тромбоэмболий легочной артерии еще очень невелика, проведено ограниченное количество клинических исследований по каждому из препаратов этой группы.
Дабигатран (Прадакса) в лечении венозных тромбозов изучался в исследованиях RECOVER и RECOVERII. Эти два исследования имели сходный дизайн и критерии включения, в них суммарно были включены 5153 больных. Сопоставлялась эффективность дабигатрана в дозе 150 мг два раза в день и варфарина под контролем МНО у больных с документированным остро возникшим тромбозом глубоких вен или ТЭЛА.
В обеих группах терапия варфарином или дабигатраном начиналась после курса терапии гепарином продолжительностью от 5 до 11 дней, большинство больных получали низкомолекулярный гепарин. В исследование не включались больные с массивной ТЭЛА, протекавшей с шоком и гипотензией, потребовавших экстренной тромболитической терапии или инвазивной катетерной эмболэктомии. Дабигатран не назначался при значимом снижении функции почек (клиренсе креатинина менее 30 мл/мин), лечение и наблюдение продолжалось в течение шести месяцев.
Результаты оказались сходными в группах дабигатрана и варфарина по основному критерию эффективности — частоте повторных тромбозов, ТЭЛА и смерти от венозных тромбоэмболий. Частота их составляла 2,3% в группе дабигатрана и практически столько же (2,2%) в группе варфарина. Но дабигатран был более безопасен в отношении развития как больших, так и небольших, но клинически значимых кровотечений. Частота больших кровотечений составила 1,4% в группе дабигатрана и 2,0% в группе варфарина, суммарно больших и небольших, но клинически значимых — соответственно 4,4% и 7,7%. Частота всех зарегистрированных кровотечений, включая незначительные, составила 14,4% в группе дабигатрана и 20,4% в группе варфарина, что отражало очень существенное, почти на 30%, снижение частоты всех кровотечений при терапии дабигатраном.
В этих двух исследованиях вновь подтверждено значительно меньшее количество наиболее опасных, внутримозговых кровотечений (0,1% и 0,2% соответственно) на фоне терапии дабигатраном по сравнению с варфарином. Не выявлено достоверных различий в частоте развития острого коронарного синдрома в обеих группах. При суммарном анализе данных RECOVER и RECOVERII отмечено, что при меньшей в целом частоте кровотечений у больных, получавших дабигатран, выявлено несколько большее количество кровотечений из желудочно-кишечного тракта, чем при лечении варфарином.
Апиксабан (Эликвис) при венозных тромбозах и эмболиях изучался в крупном международном исследовании AMLIFY, включившим 5395 больных с острым подтвержденным тромбозом глубоких вен или ТЭЛА. Проводилось сравнение терапии апиксабаном со стандартной терапией ТГВ/ТЭЛА. Особенностью данного исследования, как и приведенного ниже исследования EINSTEINPE с ривароксабаном, являлось то, что в них препараты группы НОАК впервые применялись при ТЭЛА/ТГВ в виде монотерапии, без традиционной стартовой терапии парентеральными антикоагулянтами.
Апиксабан назначался в дозе 10 мг два раза в день в течение 7 суток, после чего доза уменьшалась до 5 мг два раза в день. В группе стандартной терапии больные получали парентерально эноксапарин в течение 5 суток с последующим переходом на терапию варфарином под контролем МНО с целевыми значениями от 2 до 3, длительность терапии и наблюдения составляла 6 месяцев.
Апиксабан в виде монотерапии показал сопоставимую со стандартной терапией эффективность по основной конечной точке исследования, суммарной частоте повторных ТГВ и ТЭЛА, составившей соответственно 2,3% в группе апиксабана и 2,7% в группе стандартной терапии, при значительном различии в частоте крупных кровотечений в пользу апиксабана, соответственно 0,8% и 1,6%. Частота некрупных, но клинически значимых кровотечений также была на 44% ниже в группе больных, получавших апиксабан.
Возможно, будет полезно напомнить значение широко применяемых сегодня в клинических протоколах для оценки геморрагических осложнений терминов «крупное кровотечение» (или «большое», в зависимости от перевода англоязычного термина major bleeding), и «некрупное, но клинически значимое» кровотечение.
Крупными считаются кровотечения, вызвавшие снижение уровня гемоглобина на 2 г/л и более, потребовавшие переливания эритроцитарной массы или крови, кровотечения в критический орган (внутримозговые, перикардиальные, интраспинальные, внутриглазные, ретроперитонеальные, в полость сустава), а также приведшие к смерти.
Некрупными, или небольшими, но клинически значимыми считаются кровотечения, приведшие к госпитализации, временной нетрудоспособности, обращению за врачебной помощью, нарушающие повседневную жизнь больных. Это длительные и повторные носовые кровотечения, повторные кровотечения из десен, макрогематурия, макроскопические желудочно-кишечные кровотечения, включая ректальные, со следами крови в стуле, повторное кровохарканье. Больные, получающие антикоагулянты, должны быть подробно инструктированы о всех возможных геморрагических осложнениях и немедленно сообщать о них лечащему врачу.
Ривароксабан (Ксарелто) при венозных тромбозах и тромбоэмболиях изучался в двух крупных рандомизированных исследованиях — EINSTEINPE и EINSTEINDVT. В исследование EINSTEINPE были включены 4832 больных с подтвержденной инструментальными методами диагностики ТЭЛА, с сопутствующим ТГВ или без него. Сравнивалась эффективность монотерапии ривароксабаном со стандартным лечением, включавшем курс парентеральной терапии низкомолекулярным гепарином с последующей терапией варфарином под контролем МНО.
Ривароксабан назначался в дозе 30 мг (15 мг два раза в день) в течение первых трех недель лечения, с последующим переходом на 20 мг однократно в сутки в течение 3, 6 или 12 месяцев.
По влиянию на основные конечные точки исследования, повторные тромбозы и эмболии, результаты оказались близкими в обеих группах. В группе ривароксабана отмечено 50 случаев (2,1%), в группе стандартного лечения — 44 (1,8%) случая рецидивов ТГВ/ТЭЛА. Летальные исходы, связанные с ТЭЛА, отмечены у 10 больных в группе ривароксабана и у шести больных, получавших стандартную терапию. Количество больших кровотечений было значительно меньше в группе ривароксабана (соответственно 1,1% и 2,2%), суммарно количество больших и небольших, но клинически значимых кровотечений было несколько меньше в группе ривароксабана (соответственно 10,3% и 11,4%).
В целом, исследование EINSTEINPE показало, что монотерапия ривароксабаном не уступала по эффективности, но была более безопасной в отношении риска развития геморрагических осложнений по сравнению с традиционной терапией у больных с ТЭЛА.
В исследование EINSTEINDVT были включены 3449 больных с острым тромбозом глубоких вен. Дизайн исследования был таким же, как в рассмотренном выше исследовании EINSTEINPE. Больные получали монотерапию ривароксабаном или стандартную терапию низкомолекулярный гепарин с переходом на варфарин под контролем МНО. Сравнивали количество рецидивов ТГВ и кровотечений в обеих группах. Терапия ривароксабаном была несколько эффективнее по количеству рецидивов ТГВ (2,1% и 3% соответственно), по количеству больших и клинически значимых кровотечений различий не выявлено (8,1% в каждой из групп).
Результаты приведенных выше исследований отражены в последней версии рекомендаций Европейского общества кардиологов по лечению и профилактике тромбоэмболии легочной артерии. Исходя из данных рекомендаций, при немассивной ТЭЛА (низкого и промежуточного риска) в сочетании с ТГВ или без такового возможно два варианта терапии — начало лечения ТЭЛА/ТГВ с монотерапии ривароксабаном или апиксабаном или с традиционного курса парентеральных антикоагулянтов (нефракционированный или низкомолекулярный гепарин) с последующим переходом на терапию дабигатраном в дозе 150 мг два раза в день или варфарином под контролем МНО.
Монотерапию ривароксабаном рекомендуется назначать в дозе 15 мг два раза в день в течение трех недель с последующим переходом на 20 мг один раз в сутки, апиксабан назначается в дозе 10 мг два раза в день в течение первой недели с переходом на дозу 5 мг два раза в день со второй недели лечения (класс рекомендаций I, уровень доказательности В для каждой из указанных схем лечения). Минимальная длительность такой терапии составляет три месяца, т.е. рекомендуются схемы антикоагулянтной терапии, апробированные в приведенных выше больших исследованиях RECOVER, EINSTEINPE и AMLIFY.
Необходимо еще раз подчеркнуть, что в данном случае речь идет о тромбоэмболии, клинически протекающей как ТЭЛА средней и легкой степени тяжести, без гипотензии и шока. При наличии гипотензии и шока (ТЭЛА высокого риска по классификации ЕОК, 2014) больным показана терапия парентеральными антикоагулянтами (гепарин) и экстренная реканализация легочной артерии — системный тромболизис или катетерная эмболэктомия.
Вторичная профилактика оральными антикоагулянтами после острого эпизода ТГВ/ ТЭЛА
Поводом для проведения этих исследований являлось отсутствие ясного понимания и доказательных данных о том, как долго нужно принимать антикоагулянты после перенесенного эпизода острого венозного тромбоза или ТЭЛА.
Большинство экспертов сходятся во мнении, что после эпизода ТГВ/ТЭЛА со спровоцированным тромбозом, вызванного преходящим, транзиторным фактором риска (операция, травма, беременность, иммобилизация и т.п.), большинству больных достаточно трех месяцев профилактического приема оральных антикоагулянтов (варфарина или НОАК), если фактор риска устранен.
Также определенно трактуется ситуация при наличии постоянно действующего фактора риска, такого как хроническая сердечная недостаточность, мерцательная аритмия, наследственная тромбофилия, ХОБЛ с выраженной дыхательной недостаточностью, онкологическая патология, наличие кава-фильтра — этой категории больных показана длительная, часто пожизненная терапия.
Значительно сложнее выбор длительности терапии в случаях неспровоцированного, идиопатического тромбоза, когда явные, перечисленные выше факторы риска отсутствуют или не обнаружены при первичном обследовании. У этих больных риск повторных тромбозов в течение последующих 10 лет составляет 28,4%, что даже выше, чем у больных со спровоцированным тромбозом, у которых риск повторных ТГВ/ТЭЛА составляет 20,5%. В течение первого года после острого эпизода риск рецидива максимальный и достигает 10% при отсутствии антикоагулянтной терапии.
Единой точки зрения по этому вопросу нет, длительность рекомендуемой терапии при первом случае неспровоцированного венозного тромбоза варьирует от трех до 6-9 месяцев, в некоторых случаях до неопределенно долгой.
В рекомендациях Российского национального общества флебологов предлагается различная длительность терапии оральными антикоагулянтами в зависимости от локализации и характера тромбоза — шесть месяцев при проксимальном, илиофеморальном тромбозе и три месяца при дистальном спровоцированном венозном тромбозе. При неспровоцированном (идиопатическом) тромбозе авторы предлагают индивидуальный подход и возможную длительность терапии от трех месяцев до неопределенно долгой с учетом сопутствующей патологии, риска кровотечений и ряда других факторов при первом эпизоде тромбоза. Повторный случай венозного тромбоза является безусловным показанием к неопределенно длительной терапии.
До последнего времени не было данных о том, имеют ли препараты группы НОАК преимущество перед варфарином при длительной, многомесячной профилактической терапии после эпизода ТГВ/ТЭЛА.
Недавно завершено два крупных рандомизированных клинических исследования, REMEDI и RESONATE, в которых оценивался эффект пролонгированной профилактической терапии дабигатраном после проведения стандартного по продолжительности курса антикоагулянтной терапии по поводу острого венозного тромбоза или ТЭЛА. В исследованиях REMEDI и RESONATE изучалось предположение о положительном эффекте продленной до 12-18 месяцев (у части больных до 36 месяцев) профилактической терапии дабигатраном после основного курса лечения длительностью 36 месяцев у больных с подтвержденными ТГВ/ТЭЛА. Значительная часть больных ранее наблюдалась в исследованиях RECOVER и RECOVER II.
Терапия дабигатраном в дозе 150 мг два раза в день сравнивалась с терапией варфарином (исследование REMEDI, 2886 больных) или с плацебо (исследование RESONATE, 1356 больных). Учитывалась частота повторных венозных тромбозов и эмболий и смерть от них, количество кровотечений. В исследовании REMEDI получен сопоставимый с варфарином эффект дабигатрана при вторичной профилактике повторных тромбозов и тромбоэмболий (соответственно 1,8% повторных событий в группе дабигатрана и 1,3% в группе варфарина) при меньшем количестве геморрагических осложнений при лечении дабигатраном. В группе дабигатрана крупные кровотечения отмечались в два раза реже, чем при терапии варфарином (соответственно 0,9% и 1,8%).
В исследовании RESONATE отмечено намного более эффективное по сравнению с плацебо действие дабигатрана по предупреждению повторных эпизодов венозных тромбоэмболий и смерти от них (соответственно 0,4% повторных событий в группе дабигатрана и 5,6% в группе плацебо, т.е. почти десятикратное преимущество). К сожалению, большое превосходство в снижении частоты повторных тромбозов сопровождалось значительно большим, чем терапия плацебо, количеством кровотечений. В группе дабигатрана отмечено 36 больших и небольших, но клинически значимых кровотечений (5,3%), в группе плацебо отмечено 12 таких случаев (1,8%), отношение рисков составило 2,92 при 95% ДИ (1,25,6).
Резюмируя результаты этих исследований, в которых оценивался профилактический эффект дабигатрана в полной дозе (150 мг два раза в день) в течение продолжительного времени после острого эпизода заболевания, авторы отмечают, что дабигатран был не хуже варфарина по антитромботическому эффекту при существенно лучших показателях безопасности лечения и значительно более эффективен в сравнении с плацебо. Однако значительно большая частота кровотечений в группе дабигатрана по сравнению с плацебо оставляет открытым вопрос о целесообразности пролонгированной терапии дабигатраном в изучавшихся дозах у всех больных с неспровоцированным острым эпизодом ТГВ/ ТЭЛА после 36 месяцев исходной антикоагулянтной терапии.
После окончания исследования AMLIFY было проведено еще одно исследование для изучения эффективности вторичной профилактики с применением апиксабана в сравнении с плацебо в течение 6-12 месяцев после основного курса антикоагулянтной терапии по поводу эпизода острого тромбоза глубоких вен или ТЭЛА.
В исследование AMLIFYEXT были включены 2486 больных, получавших апиксабан в двух разных дозах, 5 мг или 2,5 мг два раза в день или плацебо, значительная часть больных ранее была включена в основное исследование AMLIFY. Длительность лечения и наблюдения составила 12 месяцев. Исследование показало значительное снижение случаев повторных венозных тромбозов, тромбоэмболий и летальных исходов, связанных с ТГВ/ТЭЛА при терапии апиксабаном по сравнению с плацебо. Частота этих осложнений составила соответственно 1,7% при лечении апиксабаном и 8,8% в группе плацебо, что соответствовало снижению риска повторных событий на 80%. Интересным фактом являлось то, что частота повторных эпизодов тромбоза была практически одинаковой при дозах апиксабана 2,5 мг и 5 мг — по 1,7% в каждой группе.
При оценке результатов по комбинированной конечной точке, включившей все тромбоэмболические осложнения, инфаркты, инсульты, смерть от сердечных причин, эффективность терапии также не отличалась при разных дозах апиксабана (2,1% и 2,2% соответственно, в группе плацебо частота указанных событий составила 10%). Суммарная частота крупных и клинически значимых небольших кровотечений составила 2,7% в группе плацебо, 3,2% при дозе апиксабана 2,5 мг и 4,3% при дозе 5 мг два раза в день. Результаты этого исследования показали целесообразность продолжения терапии апиксабаном в дозе 2,5 мг два раза в день после 612 месяцев начальной антикоагулянтной терапии по поводу ТГВ/ТЭЛА, что дает существенное снижение частоты повторных тромбозов при отсутствии значимого увеличения частоты кровотечений.
После публикации результатов исследования AMLIFYEXT возможные преимущества редуцированной дозы НОАК для профилактики венозных тромбозов стали очевидны и началось активное изучение этой гипотезы.
В мае 2017 года опубликованы результаты исследования EINSTEIN CHOICE, в котором это предположение нашло свое подтверждение для другого препараты группы НОАК — ривароксабана. В исследование было включено 3396 больных с подтвержденным диагнозом ТГВ или ТЭЛА, получившим курс антикоагулянтной терапии в течение 612 месяцев после острого эпизода заболевания. В исследование не включались больные, у которых необходимость длительной профилактической терапии была очевидна. Больные были разделены на три группы и получали ривароксабан в дозе 20 мг в сутки, 10 мг в сутки или аспирин. Группы с плацебо в данном исследовании не было, вместо нее в качестве группы сравнения был использован аспирин. Этот выбор не был случайным, так как превосходство НОАК над антитромбоцитарными препаратами в качестве вторичной профилактики ТГВ не было доказано, а преимущество в сравнении с плацебо после исследований RESONATE и AMLIFYEXT уже не вызывало сомнения.
Частота повторных ТГВ/ТЭЛА оказалась значительно ниже при лечении ривароксабаном — 1,5% при дозе 20 мг в сутки, 1,2% при дозе 10 мг, и 4,4% у больных, получавших аспирин. Частота больших кровотечений составила 0,5% при лечении ривароксабаном в дозе 20 мг, 0,4% при дозе 10 мг, и 0,3% при лечении аспирином. Частота клинически значимых небольших кровотечений отмечена в этих группах соответственно в 2,7% и 2% случаев, в группе аспирина — у 1,8% больных. Как и в исследовании AMLIFYEXT с апиксабаном, снижение дозы ривароксабана с 20 до 10 мг в сутки не приводило к уменьшению лечебного эффекта, обе дозы ривароксабана в три раза превосходили аспирин по антитромботическому эффекту при сопоставимой частоте геморрагических осложнений.
Резюмируя результаты приведенных выше исследований по вторичной профилактике ТГВ/ТЭЛА с использованием НОАК, можно сделать некоторые предварительные выводы. Результаты исследования RESONATE свидетельствуют о том, что применение максимальной суточной дозы НОАК для длительной вторичной профилактики венозных тромбозов приводит к значительному снижению частоты рецидивов ТГВ/ТЭЛА, но связано со значительным риском кровотечений.
Снижение дозы орального антикоагулянта в два раза, как показали исследования AMLIFYEXT с использованием апиксабана и EINSTEIN CHOICE с применением ривароксабана приводит к сопоставимому антитромботическому эффекту без увеличения риска кровотечений по сравнению с плацебо.
Необходимы дополнительные исследования для уточнения оптимальной дозы и длительности терапии препаратами группы НОАК у больных с различными формами венозных тромбозов. Не вызывает сомнения, что и при вторичной профилактике ТГВ/ТЛА изучавшиеся препараты группы НОАК имеют преимущество по сравнению с варфарином по безопасности, что было ранее доказано для больных с фибрилляцией предсердий.
В настоящее время проводится ряд крупных международных клинических исследований, в которых продолжается изучение различных препаратов группы НОАК при артериальных и венозных тромбозах. Результаты этих исследований, возможно, ответят на ряд нерешенных и спорных вопросов в этой важной области терапии и кардиологии.
В. И. Шальнев
2017 г.