Дексмедетомидин, пожалуй, можно смело назвать самым новым из препаратов, используемых для седации в практике анестезиологии и реаниматологии. И хотя хронологически впервые он был зарегистрирован в США под маркой Precedex® (“Hospira Inc”, США) еще в 1999 г, в Европе и России процесс согласования по клиническому применению препарата затянулся до 2011 и 2012 г. соответственно. Поэтому отечественные специалисты фактически не имели возможности до последнего времени оценить возможности этого препарата и использовать его преимущества в реальной клинической практике.
В данном кратком обзоре мы постарались осветить основные фармакологические особенности дексмедетомидина и на основе этих особенностей очертить круг потенциального применения этого препарата, на отечественном рынке, появившегося под маркой Дексдор® (“Orion Pharma”, Финляндия). Особый акцент мы сделали на более близкую нам область анестезиологии.
Фармакологические свойства дексмедетомидина
Препараты из группы а2-адреномиметиков, к которой, в частности, относится дексмедетомидин, давно заняли особое место в арсенале анестезиологов-реаниматологов. Эффект, дающий препаратами этой группы, носит комплексный характер, изменяя параметры функционирования множества органов и систем. Такого рода эффект, как ясно из названия фармакологической группы, обусловлен стимулированием а2-адренорецепторов.
Эти рецепторы включают сразу несколько подтипов, среди которых, в основном, выделяют а2А-, а2В- и а2С-рецепторы. а2А-адренорецепторы преимущественно располагаются в мозге, в основном пресинаптически на нервных окончаниях. При стимуляции этих рецепторов угнетается активность аденилатциклазы в клетках, что приводит к уменьшению поступления ионов кальция в нервные окончания. Это в свою очередь подавляет выделение в синаптическую щель норадреналина.
Именно с воздействием на эти рецепторы, локализованные в области голубого пятна ствола мозга (locus cоeruleus), связывают большинство эффектов а2-адреномиметиков, в частности антиноцицептивный, анксиолитический, седативный, симпатолитический (в частности гипотензивный) и гипотермический.
а2В-адренорецепторы, как и а1-адренорецепторы, находят преимущественно в гладкой мускулатуре (в частности сосудов). Воздействием на них объясняется начальное повышение АД в ответ на введение а2-адреномиметиков и сглаживание гипотензивного эффекта, опосредованного через центральные а2А-адренорецепторы. а2С-адренорецепторы участвуют в модулировании дофаминергической нейротрансмиссии, а также в изменении поведения.
Первым препаратом из группы а2-адреномиметиков, внедренным в клиническую практику в 60-е годы ХХ века, стал клонидин. Первоначально он рассматривался только как гипотензивное средство, однако сравнительно быстро стали появляться указания на ряд сопутствующих свойств клонидина, полезных в практике анестезиологов. Оказалось, что наряду с гемодинамическим воздействием на пациента, определяющим показания к его назначению и в наши дни, клонидин снижает потребность в анестетиках, оказывает седативное действие, устраняет чувство тревоги, уменьшает озноб в послеоперационном периоде.
Перечисленные благоприятные эффекты, но низкая управляемость и предсказуемость действия клонидина обусловили интерес исследователей к поиску новых препаратов этой группы, способных проявлять положительные эффекты а2-адреномиметиков и не обладающих их негативными свойствами.
Результатом такого поиска и стал дексмедетомидин, химически являющийся D-энантиомером медетомидина — препарата, использовавшегося для седации и анальгезии в ветеринарной практике. В отличие от клонидина он обладает значительно большей селективностью по отношению к а2-адренорецепторам, с соотношением сродства а2:а1 равным 1600:1 (для клонидина 200:1). Его фармакокинетика характеризуется сравнительно быстрым распределением (t1/2a = 6 мин) и периодом полувыведения (t1/2 примерно 2 часа против 9—12 часов у клонидина).
Влияние на центральную нервную систему
Как уже отмечалось выше, эффекты дексмедетомидина в первую очередь связаны со стимуляцией а2А-адренорецепторов, расположенных в области голубого пятна ствола мозга. Такое воздействие нарушает адренергическую передачу по восходящим нервным волокнам в вентролатеральном преоптическом ядре таламуса (VLPO), что в свою очередь приводит к активации исходящего из этого ядра ГАМК-ергического торможения туберомаммилярного ядра (TMN). В результате снижается выраженность гистаминопосредованной активации коры, связываемой с последним. Исследователи подчеркивают, что именно через эту систему реализуется механизм естественного медленного сна.
Таким образом, воздействие дексмедетомидина максимально точно соответствует естественному механизму сна человека, что определяет своеобразную, отличную от прочих анестетиков, картину вызываемой этим препаратом седации. При введении дексмедетомидина в терапевтических концентрациях, как отмечается еще в ранней работе Venn и соавт., “пациенты спокойны, легко пробуждаемы ото сна, способны к взаимодействию с персоналом, даже находясь на искусственной вентиляции легких через интубационную трубку, а при прекращении контакта быстро возвращаются ко сну”.
Степень амнезии, вызываемой дексмедетомидином, остается до конца не ясной. По некоторым данным литературы, по этому показателю он уступает мидазоламу, однако превосходит опиоиды и даже пропофол, вводимый по целевой концентрации для достижения сходного уровня седации. С другой стороны, экспериментальные данные, полученные на добровольцах, свидетельствуют, что амнезия возникает только при выраженной седации, фактически в условиях медикаментозного сна, вызванного дексмедетомидином.
Клиническая значимость анальгетического действия дексмедетомидина также является предметом дальнейшего изучения. В ряде работ, выполненных при системном введении дексмедетомидина добровольцам, получены противоречивые результаты. В частности, в исследовании Ebert и соавт., где анализировались результаты оценки боли по ВАШ, на модели cold pressure test, которая заключается в опускании руки пациента в ледяную воду, отмечено снижение ощущения боли соответственно увеличению дозы препарата и увеличению глубины седации. Напротив, в работе Angst и соавт. утверждается, что изменения порога болевой чувствительности на фоне системного введения дексмедетомидина не наблюдается. Этими авторами использовалась модель теплового и электрического воздействия на руку добровольца.
Внешние расхождения выводов этих двух аккуратно проведенных исследований не должны вводить в заблуждение: вероятно, можно говорить о том, что инфузия дексмедетомидина как таковая не вызывает подавления болевой чувствительности, однако изменяет отношение к боли у пациента за счет анксиолизиса. Такое воздействие, т.е. повышение толерантности, но не болевого порога, может служить объяснением и описанного уменьшения потребности в опиоидах у пациентов в послеоперационном периоде и/или находящихся в отделении интенсивной терапии.
Относительно анальгетических свойств дексмедетомидина важно также отметить, что накоплено значительное количество доказательств эффективности а2-адреномиметиков при нейроаксиальном (эпидуральном и интратекальном) введении.
Влияние дексмедетомидина на показатели церебральной гемодинамики изучено не столь подробно. Однако есть сведения, что системное его введение приводит к снижению ВЧД и повышению ЦПД. Также при введении дексмедетомидина наблюдается снижение уровня мозгового кровотока и некоторое, меньшее относительно величины снижения кровотока, снижение потребления мозгом кислорода. Исследователи отмечают, что влияние дексмедетомидина на ЭЭГ весьма сходно с картиной естественного сна: ЭЭГ-активность с некоторой долей медленных волн. Аналогично мягко дексмедетомидин влияет на уровень BIS. Отмечено также, что у пациентов с эпилепсией дексмедетомидин не подавляет фоновой спайковой активности.
Экспериментальные исследования на животных показали, что дексмедетомидин при системном введении способен уменьшать последствия церебральной ишемии. Этот эффект препарата связывают с воздействием на а2-адренорецепторы и соответствующим симпатолитическим эффектом. Уменьшение содержания катехоламинов в крови и мозге приводит к уменьшению чувствительности нейронов к глутамату, уменьшению выделения кальция, блокаде перекисного окисления липидов и снижению вероятности ишемического поражения зоны пенумбры, т.е. уменьшению выраженности вторичного повреждения мозговой ткани при ишемии. Кроме того, дексмедетомидин потенциально способен снижать уровень глутамина в мозге, тем самым препятствуя развитию глутаматной эксайтотоксичности, а также оказывать стимулирующее действие на синтез антиапоптотических факторов в нейронах.
Исследователями отмечаются нейропротективные свойства дексмедетомидина и в модели ишемического и токсического (в частности изофлураном) воздействия на развивающийся мозг. Следует подчеркнуть, что перечисленные эффекты хорошо изучены на животных, однако значимость нейропротекции дексмедетомидином в реальной практике у пациентов не исследована.
Гемодинамические эффекты
Как и у всех а2-адреномиметиков, гемодинамический эффект дексмедетомидина носит двухфазный характер. Использование дексмедетомидина в терапевтических дозах (в форме инфузии) приводит к снижению систолического и диастолического АД, при этом показатели ЦВД, среднего ДЛА, ДЗЛА и расчетное сосудистое сопротивление не изменяются. Однако при резком увеличении концентрации дексмедетомидина в крови (например, в результате болюсного введения) или при инфузии с высокой скоростью наблюдается, напротив, повышение АД, объясняемое преимущественным воздействием препарата не на центральные, а на периферические адренорецепторы в сосудах.
При этом дексмедетомидин вызывает развитие дозозависимой брадикардии. Имеются даже отдельные наблюдения асистолии, развивающейся на фоне инфузии этого препарата. Следует, однако, подчеркнуть, что в терапевтических дозах, при отсутствии тяжелой сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, снижение АД не превышает 10-15%, а брадикардия не достигает клинически значимых значений ниже 50 ударов в 1 мин.
В связи с этим большинство специалистов характеризуют гемодинамические эффекты дексмедетомидина скорее как стабилизацию гемодинамики, связанную с подавлением активности симпатической системы. Можно даже говорить о потенциальном кардиопротекторном эффекте дексмедетомидина для пациентов с сердечно-сосудистой патологией, учитывая, что периоперационный стресс и связанные с ним тахикардия и гипертония представляют высокую опасность для данной категории больных. Следует отметить, что наличие такого рода кардиопротективного эффекта уже давно доказано для клонидина.
Влияние на дыхание
Большинство современных анестезиологических препаратов, действие которых опосредовано ГАМК-ергической передачей в мозге в частности пропофол, бензодиазепины, барбитураты, приводят к дозозависимому подавлению дыхания. Принципиально иной механизм седативного действия дексмедетомидина, ассоциированный с адренергическим путем активации коры, объясняет отсутствие такого эффекта при его введении.
При исследовании на добровольцах даже 10-кратное превышение используемых терапевтических дозировок при плавной инфузии не приводило к снижению сатурации у глубоко спящих пациентов. Более того, в работе Hsu и соавт. представлены данные о сохранности минутного объема дыхания и дыхательного ответа на гиперкапнию, при этом показатель частоты дыхания на фоне инфузии дексмедетомидина имеет тенденцию к повышению.
Применение дексмедетомидина в клинической практике
Перечисленные свойства дексмедетомидина обусловили высокий интерес к нему, как к препарату для седации в отделениях интенсивной терапии, прежде всего нейрохирургического профиля. Именно в качестве препарата для «продолжительной (до 24 ч) седации/анальгезии в отделениях интенсивной терапии» он и был разрешен к применению в США в 1999 г..
Действительно, своеобразное анксиолитическое и седативное действие, позволяющее добиваться эффективного контакта с пациентом для оценки неврологического статуса, даже в условиях ИВЛ, повышение толерантности к болевым раздражителям, подавление симпатической активности и, конечно, отсутствие подавления дыхательной функции, делают дексмедетомидин максимально приближенным к идеалу препаратом для седации в ОРИТ.
На сегодняшний день выполнен целый ряд работ, оценивающих эффективность применения этого препарата для седации у пациентов, требующих длительной ИВЛ. В частности, группа Riker и соавт. на основе анализа клинических данных 375 пациентов, получавших дексмедетомидин или мидазолам, выяснила, что в группе дексмедетомидина время отлучения от респиратора было ниже, существенно реже развивался делирий, реже отмечалась тахикардия и гипертензия.
Еще более крупное исследование MIDEX (500 пациентов) подтвердило основные преимущества дексмедетомидина перед мидазоламом. В сравнении же с пропофолом, в аналогичном по количеству включенных пациентов исследовании PRODEX, дексмедетомидин также показал некоторые преимущества по времени экстубации и своевременности контакта с пациентом, при этом не опередил пропофол по частоте побочных эффектов (брадикардии и гипотензии).
Клиническая значимость и влияние на исход у пациентов, находящихся в ОРИТ, таких свойств дексмедетомидина, как нейро- и кардиопротекция, снижение мозгового кровотока и ВЧД, влияние на потребление мозгом кислорода и т д., требуют дальнейших исследований. Скрупулезное рассмотрение многочисленных и подчас противоречивых данных по этой проблеме выходит за рамки данного обзора.
Нам же в первую очередь хотелось бы обратиться к современным показаниям и перспективам применения дексмедетомидина в анестезиологической практике.
Те же свойства, что привлекают внимание реаниматологов к дексмедетомидину, определяют интерес к его периоперационному применению в анестезиологии. Даже использование этого препарата в качестве дополнительного агента при проведении анестезии позволяет добиться определенных преимуществ у некоторых категорий больных. В частности, в практике сердечно-сосудистой хирургии инфузия дексмедетомидина в небольших дозах позволяет добиваться большей стабильности гемодинамических показателей по ходу общей анестезии и в ближайшем послеоперационном периоде, особенно у детей. В педиатрической практике показана способность дексмедетомидина к конверсии интраоперационных эктопических тахиаритмий в синусовый ритм.
Более того, крупный метаанализ, проведенный на основе 23 исследований, охвативших в сумме более 3000 пациентов, показал, что а2-адреномиметики уменьшают смертность и частоту инфаркта миокарда у пациентов после сосудистых операций и во время операций на сердце. Исследователи связывают этот эффект прежде всего с подавлением активности симпатической системы.
Не следует, однако, забывать, что побочные эффекты дексмедетомидина, прежде всего гипотензия, могут, наоборот, приводить к повышению риска ишемии. Под вопросом остается и клиническая значимость потенциальной способности дексмедетомидина напрямую вызывать сужение сосудов. В виду этого следует внимательно относиться к дозированию препарата, а для уточнения соотношения кардиопротективных и проишемических свойств дексмедетомидина, несомненно, требуются дальнейшие исследования.
Полезным представляется одновременное наличие у дексмедетомидина анальгетических свойств, особенно в смысле потенцирования эффекта опиоидов, и отсутствие подавления дыхания. В практике работы с пациентами, страдающими морбидным ожирением, этот препарат может оказаться просто незаменимым. Яркий клинический пример ведения пациента массой тела 433 кг, страдающего, помимо этого, обструктивным апноэ и легочной гипертензией, приводится в работе Hofer и соавт. Использование инфузии дексмедетомидина интра- и постоперационно в этом случае позволило резко снизить частоту использования опиоидов для обезболивания, а значит избежать присущего им подавления дыхания у пациента с чрезвычайно высоким риском респираторных осложнений.
Особой областью анестезиологии, где дексмедетомидин может оказаться одним из лучших вариантов ведения пациента, является фиброоптическая интубация в сознании, проводимая при условии невозможности выполнения стандартной оротрахеальной интубации трахеи. Известно, что для быстрого и безопасного проведения данной процедуры пациент должен быть спокоен и неподвижен, притом, что глоточные рефлексы должны предохранять пациента от аспирации и асфиксии. Дексмедетомидин как раз позволяет добиться выраженного анксиолизиса при сохранной дыхательной функции. Более того, этот препарат обладает свойствами подавления секреции слюнных желез, а значит способствует обеспечению качественного визуального контроля манипуляции. Эти теоретические выкладки находят подтверждение и в клинических исследованиях. Однако клиническая значимость преимуществ дексмедетомидина перед ремифентанилом в данной клинической ситуации остается дискуссионной.
Свойства дексмедетомидина чрезвычайно удобны и в случае необходимости седации при выполнении малоинвазивных или неинвазивных процедур, особенно в детской практике. Традиционно применяемые в таких случаях пропофол и бензодиазепины, как известно, способны вызывать существенную депрессию дыхания, повышая опасность для пациента фактически безопасных процедур, таких как КТ или МРТ. Попытки избежать использования этих препаратов с помощью замены их дексмедетомидином описаны в целом ряде исследований. Так, в исследованиях Koroglu и соавт., выполненных у 140 детей в возрасте от 1 года до 7 лет, дексмедетомидин не уступал по качеству седации мидазоламу и пропофолу при проведении МРТ. Есть и отдельные наблюдения использования дексмедетомидина при множественных повторных седациях у детей при проведении радиотерапевтического лечения в течение 30 дней подряд.
Здесь следует отметить, что дексмедетомидин не является на сегодняшний день препаратом, разрешенным для клинического применения у детей как в США, так и в нашей стране, однако многочисленные клинические исследования подтверждают его безопасность и высокую эффективность в целом ряде клинических ситуаций. В частности, в литературе можно найти указания на способность дексмедетомидина предотвращать возбуждение при пробуждении после анестезии севофлураном в детской практике.
Достаточно много работ также касается эффективности использования дексмедетомидина при набирающих популярность у детских анестезиологов альтернативных путях введения препаратов буккальном и интраназальном. Авторы этих работ указывают на рациональность такого использования дексмедетомидина для премедикации и короткой седации у детей.
Несмотря на все описанные выше возможности применения дексмедетомидина, для нас несомненно, что именно нейроанестезиология является областью, где его потенциал, как препарата для анестезии, способен раскрыться наиболее полно. Ведь именно здесь нередко для безопасного и эффективного выполнения оперативного вмешательства необходим периодический интраоперационный контроль неврологического статуса пациента, уникальные возможности для которого предоставляет дексмедетомидин. К такого рода вмешательствам можно отнести установку стимулирующих электродов в глубинные отделы мозга, каротидную эндартерэктомию и краниотомию в сознании.
Следует, однако, заметить, что и при проведении обычной краниотомии в условиях общей анестезии использование дексмедетомидина позволяет добиваться высокой стабильности гемодинамики и снижения дозировок опиоидов и анестетиков, подавляющих дыхание. Тем самым такой подход может вести к более раннему пробуждению и экстубации, а значит и раннему контролю послеоперационного неврологического статуса, которому в последнее время уделяется повышенное внимание, в смысле предотвращения утяжеления состояния пациента при возможном развитии послеоперационных осложнений.
Установка электродов в глубинные отделы мозга является малоинвазивным вмешательством, проводящимся для лечения фармакорезистентных форм болезни Паркинсона или других видов нарушения движений или тонуса, а в последнее время — депрессии и хронической боли. Данная процедура требует длительного нахождения пациента в операционной, многократного нейровизуализационного контроля манипуляций при сравнительно небольшой выраженности хирургической агрессии. Дексмедетомидин позволяет добиваться необходимого стабильного уровня анксиолизиса, при этом не происходит изменения электрической активности подкорковых структур мозга, контроль которой иногда необходим при проведении установки электродов.
Отсутствие существенного подавляющего эффекта дексмедетомидина на электрофизиологию нервной ткани привлекает к нему внимание специалистов, участвующих в лечении патологии спинного мозга, требующей интраоперационного контроля вызванных потенциалов, а также в практике хирургического лечения фармакорезистентной эпилепсии в условиях интраоперационного проведения электрокортикографии.
Каротидная эндартерэктомия заключается в удалении атеросклеротической бляшки из просвета внутренней сонной артерии и по-существу является сосудистой операцией. Однако высокая опасность повреждения головного мозга во время пережатия оперируемого сосуда придает этому вмешательству нейрохирургическую специфику.
В частности, у определенной категории пациентов высокого риска выполнение операции в сознании резко повышает безопасность этой фактически профилактической процедуры. В таких случаях анксиолитический эффект дексмедетомидина, дополняющий адекватную регионарную анестезию нервов шеи, позволяет проводить непрерывный контроль неврологического статуса по ходу вмешательства максимально комфортно для пациента и хирурга.
Кроме того, использование дексмедетомидина позволяет добиться стабильной гемодинамики по ходу вмешательства при сохранении дыхательной функции. Нередко эта особенность становится весьма полезной, так как ведь пациентами — кандидатами на проведение каротидной эндартерэктомии чаще всего являются пожилые люди с длительной историей течения гипертонической болезни, ИБС, а также нередко хронических заболеваний легких.
Клинические данные о хорошей переносимости каротидной эндартерэктомии в сознании при использовании анестезии на основе дексмедетомидина достаточно подробно представлены в работах группы Bekker и соавт.. Авторы утверждают, что отличий этого подхода от стандартной анестезии в сознании с применением мидазолама, фентанила или пропофола по критериям адекватности тестирования неврологического статуса, времени пребывания в послеоперационной палате и клинике вообще, а также по степени удовлетворенности хирурга и пациента не отмечалось. При этом эпизоды гипертензии, требующие коррекции, в группе дексмедетомидина встречались достоверно реже, чем в контрольной. Однако следует заметить, что и фенилэфрин и эфедрин в этой группе анестезиологами также использовались несколько чаще.
Кроме того, в более раннем исследовании в группе дексмедетомидина частота установки временного внутрипросветного шунта у больного была выше, чем в группе сравнения (6 случаев против 2, при общем количестве пациентов 31 в каждой группе). Авторы отмечали, что данный факт может быть объяснен, с одной стороны, простым неравномерным распределением больных между группами, но, с другой — возможно, снижением мозгового кровотока, опосредованным прямым воздействием на адренорецепторы сосудов или/и более низким уровнем системного АД.
Более поздняя работа, включавшая анализ уже 123 каротидных эндартерэктомий, не подтвердила более высокой частоты установки внутрипросветного шунта при использовании дексмедетомидина (4,3% против 10% в группе исторического контроля). На основе полученных клинических данных авторы также отмечают некоторую тенденцию к уменьшению риска интраоперационных кардиальных осложнений при использовании дексмедетомидина: у пациентов, получавших этот препарат, реже отмечались изменения на ЭКГ. Анализируя свои результаты, авторы приходят к выводу, что дексмедетомидин может с успехом использоваться при каротидной эндартерэктомии в сознании, однако некоторые аспекты его воздействия на мозговой кровоток требуют дальнейшего клинического изучения.
Краниотомия в сознании является одним из самых сложных видов нейрохирургических вмешательств в аспекте адекватности анестезиологического обеспечения. Эта процедура требует поддержания вербального контакта с пациентом в ходе картирования коры головного мозга по ходу операции, с одной стороны, и обеспечения комфортных условий работы для хирурга и пребывания в операционной для пациента — с другой. Добиться такого баланса с помощью традиционно используемых анестетиков нередко достаточно трудно. Особенно, учитывая опасность подавления дыхания, гиперкапнии и набухания мозга при их использовании. Именно поэтому, дексмедетомидин вскоре после своего появления на рынке привлек к себе внимание, как препарат для седации при краниотомии в сознании.
Первый опыт использования дексмедетомидина в ходе краниотомии в сознании описал Bekker и соавт. в 2001 г.. Первоначально его использовали в качестве дополнительного компонента анестезиологического пособия, для снижения дозы других препаратов (севофлурана или пропофола), способных подавить дыхание у пациента, и обеспечения анксиолизиса непосредственно в период картирования коры.
Такой подход описан как у взрослых, так и, что особенно ценно, у детей. В частности, в работе Ard и соавт. представлены описания 2х случаев, когда использование дексмедетомидина у детей 12 лет позволило эффективно и спокойно провести картирование коры по ходу операции. Аналогичный успех у 10 взрослых пациентов описан в работе Mack и соавт.. В более поздних работах, в частности в описаниях Souter и соавт., появились указания на эффективность проведения краниотомии в сознании, используя дексмедетомидин в качестве базового анестетика в сочетании с инфузией ремифентанила и болюсным введением дополнительных гипнотиков (при необходимости) в наиболее травматичные моменты операции.
Дополнительным преимуществом дексмедетомидина как препарата, используемого для краниотомии в сознании, является его способность подавлять гиперкапническую вазодилатацию сосудов мозга, а значит уменьшать вероятность набухания мозга у пациентов, оперируемых в условиях самостоятельного дыхания.
Заключение
Подводя итог нашему краткому обзору, следует еще раз подчеркнуть, что, несмотря на существующие на сегодняшний день показания для применения дексмедетомидина, его уникальные свойства потенциально способны улучшить качество анестезиологического обеспечения целого ряда пациентов.
Сочетание чрезвычайно эффективного анксиолитического эффекта с повышением толератности к боли и поддержанием интактной дыхательной функции делает этот препарат уникальным в арсенале врача-анестезиолога. Несомненно, накопленные клинические данные не позволяют сделать окончательный вывод об однозначном преимуществе дексмедетомидина над другими анестетиками в каждой конкретной клинической ситуации, однако на их основе можно с уверенностью говорить, что в будущем дексмедетомидин займет свое место в реальной анестезиологической практике.
А.С. Куликов, А.Ю. Лубнин
2012 г.