Абдоминальный сепсис (АС) — одна из сложных проблем современной медицины, актуальность которой определяется большим количеством больных и высокими экономическими затратами на их лечение. Летальность при развитии инфекционных осложнений может достигать 60%, а расходы на лечение таких больных составляют примерно 40% всех затрат в реанимационных отделениях. Септический шок развивается в 58% случаев, при этом летальность может достигать 100%.
В США заболеваемость составляет 650—750 случаев на 100 тыс. населения в год. В Европе согласно международному исследованию EPIC II заболеваемость АС составляет 50—70 случаев на 100 тыс. населения в год. В Германии по результатам национального мультицентрового исследования тот же показатель достигает 76—110 случаев.
По данным российских авторов, сепсис развивается у 3 из 1000 поступивших в ОРИТ, частота сепсиса составляет 200—275 человек на 100 тыс. населения в год. В 2008—2009 гг. было проведено двухэтапное однодневное исследование, названное РИОРИТа (Распространенность Инфекций в Отделениях Реанимации и Интенсивной Терапии). Согласно полученным данным, грамотрицательные микроорганизмы выступают в качестве ведущих возбудителей сепсиса в 72,7%, грамположительные бактерии составили в общей этиологической структуре 23,9%, при этом средний уровень летальности при АС составил 30,4%.
Смертность от АС в США занимает 13 место, летальность при этом — 50%. В Европе летальность составляет 28—50%. Более глубокое понимание этиопатогенеза АС позволит определить точку и время применения методов экстракорпоральной детоксикации в комплексном решении проблемы.
Патогенез абдоминального сепсиса
Основу патогенеза сепсиса составляет системный воспалительный ответ (СВО) на периодическую или постоянную бактериемию. В середине 90-х годов ХХ века определен термин «абдоминальный сепсис», под которым подразумевается СВО на первоначальный инфекционный процесс в брюшной полости и/или забрюшинной клетчатке, характерной особенностью которого является быстрое включение механизма транслокации микроорганизмов и эндотоксина из просвета кишечника.
Эндотоксины — это структурные компоненты наружной клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Наиболее важный и упоминаемый из них — липополисахарид (ЛПС). Молекулы эндотоксина определяют патогенные и антигенные свойства бактерий.
Структурно ЛПС представляет собой три ковалентно связанных компонента: О-антиген, центральный олигосахарид и липид А. ЛПС состоит из гидрофильного полисахаридного участка, который связан с гидрофобным липидным участком (липид А). О-антиген уникален для каждой бактерии и определяет ее серотип. Эта часть ЛПС направлена в окружающую среду, благодаря чему распознается иммунной системой и составляет основную массу эндотоксина, которая достигает 10—20 кДа, однако встречаются исключения: 2,5 кДа для ЛПС с коротким О-антигеном и 70 кДа для ЛПС с очень длинным О-антигеном.
Липид А в значительной степени определяет токсичность эндотоксина. Центральный олигосахарид служит молекулярным «мостиком» и соединяет липид А с О-антигеном. В процентном содержании от массы бактерии ЛПС составляет примерно 10%.
Эндотоксин является мощным индуктором воспалительной реакции. Высвобождение эндотоксина происходит при разрушении стенок бактерий. У здорового человека 95% эндотоксина выводится вместе с кишечным содержимым. Оставшиеся 5% резорбируются и становятся триггером активации иммунитета.
В норме эндотоксин в небольшой концентрации присутствует в крови здоровых людей и участвует в регуляции активности различных систем — эндокринной, свертывающей, центральной нервной и, прежде всего, иммунной систем, при этом его поступление из кишечника дробное. В крови он обнаруживается в связанном с нейтрофилами состоянии в низкой концентрации (до 1,0 EU/мл), из кровотока большая часть его элиминируется системой фиксированных макрофагов печени.
В метанализе MEDIC, проведенном у 857 больных ОРИТ, выявлена зависимость риска летального исхода от концентрации эндотоксина в крови, но не от бактериемии. Было обнаружено, что эндотоксинемия распространена в весьма разнородной популяции больных реанимационных отделений: у почти половины из них имелся уровень циркулирующего эндотоксина более чем на 2 стандартных отклонения выше уровня, обнаруживаемого у здоровых добровольцев в контрольной группе. Однако в исследуемой группе только 4% имели грамотрицательную флору, высеваемую из крови (John C. Marshall, Jean-Louis Vincent, etc.). Это свидетельствует о том, что эндотоксин сам по себе, независимо от присутствия и количества грамотрицательных бактерий в крови, является предиктором высокой летальности.
Нарушение барьерно-механической функции слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта приводит к транслокации кишечной микрофлоры и эндотоксина, что может запустить септический процесс.
Мезотелиальный покров на границе «кровь-брюшина» является вариантом гистогематического барьера. Нарушение регуляции микроциркуляторного кровообращения при воспалении происходит в капиллярных эндотелиоцитах. При развитии СВО расстройство перфузии и оксигенации желудочно-кишечного тракта вызывает нарушение регенерации эпителиоцитов слизистой оболочки, что ведет к повреждению энтероцитов.
В результате изменения проницаемости энтерогематического барьера происходит транслокация микрофлоры и эндотоксина из просвета кишечника в кровеносную и лимфатическую системы. Это является специфической чертой АС, что отличает его от сепсиса других механизмов развития, при которых нарушение функции кишки носит вторичный характер.
При наличии интраабдоминального очага деструкции/инфекции расстройства кровообращения и моторно-эвакуаторной функции кишечника развиваются значительно чаще, чем при инфекционных очагах иной локализации. Поэтому механизм транслокации имеет особое значение у больных с острыми хирургическими заболеваниями брюшной полости и порой приобретает самостоятельное значение. Проникая через лимфатические коллекторы и систему портальной вены в системный кровоток, грамоотрицательные микроорганизмы и эндотоксинемия становятся триггерными факторами АС.
Патогенное действие эндотоксинемии реализуется как за счет прямого повреждающего эффекта, так и опосредованно через клеточные и медиаторные системы. Прямое токсическое действие эндотоксин оказывает на эндотелий сосудов, в том числе синусоиды печени. Избыток эндотоксина связывается с полиморфноядерными лейкоцитами и поступает в печень. В условиях активизации каскадов арахидоновой кислоты и интенсивного цитокинокинеза повреждаются гепатоциты. Комплексы полиморфноядерных лейкоцитов с эндотоксином поступают в желчные капилляры, где, связываясь с желчными кислотами, формируют новые токсичные агломераты и вновь поступают в кровь и печень, замыкая порочный круг. Развивающаяся печеночная недостаточность приводит к нарушению естественной детоксикации и значительно ухудшает прогноз.
Прямое повреждающее действие эндотоксина на эндотелиальные клетки лежит в основе микроциркуляторных нарушений. Патогенетические механизмы, приводящие к микроциркуляторной дисфункции, включают: распространенное эндотелиально-клеточное повреждение, активацию коагуляционного каскада и угнетение фибринолиза, микроциркуляторно-митохондриальный дистресс-синдром, гипоксию. Эти факторы как в отдельности, так и в различных сочетаниях, являются определяющими в развитии ПОН при сепсисе.
Эндотелиальные клетки в зависимости от гемодинамических, метаболических и других регулирующих сигналов изменяют артериолярный гладкомышечный тонус и капиллярное наполнение, а также контролируют коагуляцию и иммунную функцию. В норме антикоагулянтная и антитромботическая активность эндотелия преобладает над его прокоагулянтными свойствами. Под действием эндотоксина угнетается антикоагулянтный потенциал, что способствует развитию внутрисосудистой коагуляции и формированию тромбов в микрососудах. В результате ишемии развивается циркуляторная гипоксия и органные расстройства.
Активация эндотоксином коагуляционного каскада через фактор Хагемана ведет к продукции брадикинина — мощного вазодилататора, увеличивающего проницаемость эндотелия. Развивается экстравазация жидкости и тканевый отек, при этом гель-матрикс интерстициального пространства набухает, нарушая диффузию метаболитов и кислорода. «Капиллярная утечка» приводит к гиповолемии, нарушению транспорта кислорода и усугублению тканевой гипоперфузии с накоплением продуктов обмена и быстрым формированием ПОН.
Эндотоксин взаимодействует со специфическим мембранным рецептором макрофагов, что приводит к гиперпродукции цитокинов и других медиаторов сепсиса: комплемента, метаболитов арахидоновой кислоты, фактора активации тромбоцитов, эндотелинов, кислородных радикалов, оксида азота.
LPS-связывающий белок является переносчиком эндотоксина и способствует его распознаванию клеткой с помощью рецепторов CD14, TLR4, и белка MD2. Основу патогенеза СВО составляет генерализованная неконтролируемая продукция провоспалительных цитокинов, представляющих собой пептиды с множественными паракринными и дистанционными эффектами, синтезируемые макрофагами. Они реализуют эффекторные и регуляторные функции при иммунном ответе.
Цитокины опосредуют свои эффекты через индивидуальные поверхностные рецепторы клеток. Большинство цитокинов имеют плейотропную активность и проявляют биологическое действие на множестве клеток-мишеней. Ключевые медиаторы воспалительного каскада — TNF-a, интерлейкин-1в (IL-1e), интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8). Это первичные медиаторы СВО, повышение уровня которых говорит о выраженной стимуляции иммунных клеток. Рост отношения IL-1e/TNF-a до 10 и выше, снижение активности C3 и C4 фракций комплемента, низкий уровень IgG свидетельствуют об иммунодепрессии и являются прогностическими факторами летальности.
При локальном воспалении цитокины проявляют свое действие преимущественно в пределах той ткани или органа, в которых они продуцируются. Цитокины имеют широкий спектр биологического действия, что проявляется в многообразных изменениях метаболизма, гемопоэза, свойств сосудистой стенки, функции регуляторных систем.
При гиперпродукции цитокинов и других медиаторов их деструктивные эффекты начинают доминировать. При СВО наблюдается дисбаланс взаимодействия про- и противовоспалительных медиаторов: сначала происходит выброс большого количества провоспалительных цитокинов («цитокиновая буря»), а затем — рост концентрации противовоспалительных цитокинов. Развивается компенсаторный антивоспалительный ответ, сочетающийся с истощением про- и противовоспалительных механизмов («иммунный паралич»).
Эндотоксинемия и гиперконцентрация медиаторов воспаления вызывают расстройства системной гемодинамики за счет прямой депрессии миокарда и вазоплегии, при этом возможны разнообразные варианты гемодинамического профиля.
Тяжелый сепсис с тканевой гипоперфузией проявлятся септическим шоком. В генезе сосудистой недостаточности ведущая роль отводится монооксиду азота (NO), который является универсальным регулятором клеточного и тканевого метаболизма. Макрофаги при повышенной концентрации эндотоксина в крови вырабатывают NO, который ингибирует ферменты синтеза ДНК, компоненты митохондриальной дыхательной цепи и цикла Кребса. В результате нарушается репарация и репликация нуклеиновых кислот, разобщается окисление и фосфорилирование в митохондриях и угнетается аэробный гликолиз.
Токсический эффект NO усиливается пероксинитритом, который снижает активность рибонуклеотидредуктазы и инициирует апоптоз. NO является причиной рефрактерности к вазопрессорным эффектам катехоламинов. Его концентрация при сепсисе коррелирует с системным сосудистым сопротивлением. Высвобождение большого количества NO вызывает вазодилатацию, снижение венозного возврата за счет расширения вен, уменьшение сердечного выброса и открытие шунтового кровотока. В результате снижения доставки кислорода развивается циркуляторная гипоксия и метаболический ацидоз.
При полном выключении капиллярной сети из кровообращения развивается шок, рефрактерный к введению вазопрессоров и инфузионной терапии. На заключительной стадии шока из-за гипоксии и интоксикации развивается гибель клеточных структур — «рефрактерный» шок, формируется ПОН с очень высокой летальностью. Характерным морфологическим признаком для всех форм септического шока являются диссеминированные внутрисосудистые тромбы в микрососудах, которые вызывают нарушение трофики и тканевого дыхания в жизненно важных органах.
Перфузионные расстройства проявляются ацидозом, олигурией, нарушениями сознания. У пациентов, получающих вазопрессоры или инотропные препараты, перфузионные нарушения могут иметь место и при отсутствии артериальной гипотензии.
Для более эффективного лечения АС необходимо устранить как пусковой фактор медиаторного каскада — эндотоксин, так и блокировать СВО — снизить концентрацию провоспалительных медиаторов для восстановления микроциркуляции и предотвращения ПОН.
Диагностика абдоминального сепсиса
Успех лечения больного обусловлен правильностью и своевременностью распознавания патологического процесса и его осложнений. Диагностику сепсиса усложняет недостаточная специфичность медиаторов воспаления как маркеров сепсиса, а также неустойчивость молекулярных проявлений СВО во времени и их несинхронность появления в крови.
Диагностический поиск базируется на совокупности клинических, лабораторных, биохимических и бактериологических данных с учетом того, что сепсис это динамический процесс, часто развивающийся по непрогнозируемому сценарию.
В предложенных R.Bone в 1992 г. критериях диагностики и классификация сепсиса клинико-лабораторным подтверждением СВО было принято наличие следующих двух и/или более признаков: температура > 38°С или < 36°С; ЧСС > 90 в мин; ЧД >20 в мин или РаСО2< 32 мм рт.ст.; лейкоциты крови > 12х10х9/мл или < 4х10х9/мл, или незрелые формы >10%.
Исследования последних лет выявили низкую чувствительность и специфичность указанной классификации. Так, по данным Европейского общества специалистов по интенсивной терапии (ESICM) и Общества медицины критических состояний (SCCM), на критерии ACCP/SCCM не ссылаются 71% респондентов. Это послужило причиной переосмысления их роли в диагностике и поиска новых критериев .
В 2001 г. группой ученых под руководством М. Levy список критериев сепсиса был расширен: гипертермия >38,3°C или гипотермия <36°C; ЧСС >90 в мин (>2 стандартных отклонений от нормального возрастного уровня); тахипноэ; нарушение сознания; потребность в инфузионной поддержке (>20 мл/кг за 24 ч); гипергликемия >7,7 ммоль/л при отсутствии сахарного диабета.
Критериями СВО были предложены лейкоцитоз (>12х10х9/л) или лейкопения (<4х10х9/л); сдвиг лейкоформулы в сторону незрелых форм (>10%) при нормальном содержании лейкоцитов; повышенное содержание в плазме крови С-реактивного белка и прокальцитонина (>2 стандартных отклонений от нормы), а также лейкоцитарного индекса интоксикации >4.
Преимущество рекомендаций М. Levy состояло во введении ранее отсутствующих маркеров (C-реактивного белка, прокальцитонина, гипергликемии и др.), позволяющих целенаправленно ориентироваться в клинической ситуации даже на фоне невыявленного очага инфекции.
Дальнейшие исследования в данном направлении привели к созданию международного движения «Surviving Sepsis Campaign» (2004 г.) группой ведущих специалистов в интенсивной медицине. Предложенная Классификация диагностики сепсиса отличалась от классификации R. Bone введением дополнительного критерия постановки диагноза — «бактериемии» — присутствия жизнеспособных бактерий в крови.
В том же году члены Российской ассоциации специалистов по хирургическим инфекциям (РАСХИ), рассмотрев основные международные рекомендации по сепсису, опубликовали собственный вариант классификации, в котором сфокусировано внимание на клинических проявлениях инфекции или выделении возбудителя, наличии СВО и лабораторном подтверждении СВО (повышение уровня прокальцитонина, С-реактивного белка, интерлейкинов).
Одним из маркеров грамотрицательного сепсиса является пресепсин — циркулирующий белок, концентрация которого в крови быстро возрастает при развитии сепсиса. Впервые он был описан в 2005 г. группой исследователей из Медицинского университета Иватэ (Япония). Ключевую роль в его образовании играет активация макрофагов/моноцитов. На их поверхности расположен мембранный рецепторный белок mCD14, который соединяется с эндотоксинном и включает сигнал активации макрофагов. LPS-связывающий белок повышает эффективность такого связывания в 100—1000 раз. После активации макрофагов mCD14 отсоединяется от мембраны и выходит в циркуляцию (обозначается как sCD14). Циркулирующий sCD14 — маркер ответа моноцитов на действие эндотоксина; повышение уровня sCD14 в крови отражает тяжесть воспаления и коррелирует с развитием септического шока. Активируется фагоцитоз с помощью лизосомальных протеиназ (катепсин D и др.), основная функция которых состоит в специфическом расщеплении sCD14 c образованием субтипа sCD14-ST, который и является пресепсином. На ранних фазах СВО пресепсин считается наиболее чувствительным и специфичным маркером сепсиса, отражающим его динамику, тяжесть состояния и исходы.
Последний пересмотр рекомендаций международного сообщества «Surviving Sepsis Campaign» вышел в 2012 году. В соответствии с SSC-2012 сепсис определен как инфекция с проявлениями СВО в виде органной дисфункции и/или септического шока, то есть гипотензией, рефрактерной к адекватной инфузионной терапии. Тяжелый сепсис характеризуется наличием клинико-лабораторных признаков дисфункции хотя бы одного органа в сочетании с недостаточной тканевой перфузией — снижением артериального давления, повышением лактата, развитием олигурии, энцефалопатии.
Септические очаги могут быть первичными (в области входных ворот), и вторичными (метастатические отсевы). Их необходимо обнаружить и, по возможности, санировать, с обязательным микробиологическим исследованием полученного материала. Верификация инфекционного очага должна проводиться всеми возможными методами: компьютерной томографией, магнитно-резонансной томографией, ультразвуковыми методами диагностики, эндоскопией, исследованием микроциркуляции, различными видами биопсии, ангиографией и т. д..
Нарушение тканевой перфузии является неотъемлемым компонентом сепсиса. Увеличение концентрации лактата крови свидетельствует о нарушении равновесия между системным обеспечение кислородом и потребностью в нем. Поэтому концентрация лактата в крови является информативным лабораторным показателем адекватности тканевого кровоснабжения и оксигенации, который необходимо контролировать в динамике.
Расстройства микроциркуляции при АС разнообразны как по своему патогенезу, так и по клиническим проявлениям. В связи с наличием нарушений тканевой и системной гемодинамики при сепсисе необходимо на всех этапах лечения тщательно контролировать перфузию тканей и достаточность насыщения тканей кислородом, эффективность проводимого лечения.
Поэтому при коррекции микроциркуляторных нарушений необходимы методы оперативной оценки состояния кровотока на тканевом уровне и непрерывного мониторинга тканевой перфузии. Изучение микроциркуляции у критически тяжелых больных давно привлекает внимание исследователей.
Нарушение кровообращения в микрососудах конечностей может отражать изменения кровотока по брыжеечным сосудам, причем эти нарушения коррелируют с тяжестью состояния больных с сепсисом. Оценка органного кровотока также может быть проведена на основании данных, полученных при изучении микроциркуляции периферических тканей методом ультразвуковой флоуметрии. Так, в работе А. А. Косовских проведен анализ изменений функционального состояния капиллярного русла кожи при разлитом гнойном перитоните, осложненным АС, с количественной оценкой уровня перфузии. Показано, что нарушения микроциркуляции кожи коррелируют с изменениями среднего значения параметра микроциркуляции стенки тонкой кишки.
Ультразвуковая флуометрия позволяет оценить компоненты тонуса микрососудов на основе амплитуды колебаний микрокровотока, которые обусловлены интенсивностью сокращений мышечной стенки сосуда и диаметром просвета сосудов. Метод позволяет исследовать основные параметры кровотока: линейную и объемную скорости, направление тока крови в макро- и микрососудах непосредственно во время лечебного воздействия.
Показатели линейной и объемной скоростей кровотока коррелируют с тяжестью состояния. Показатель шунтирования увеличивается при повышении миогенного тонуса. На фоне нормального или пониженного нейрогенного тонуса большая часть кровотока движется в обход нутритивного звена микроциркуляторного русла. Своевременное воздействие на микроциркуляторное звено может улучшить прогноз заболевания, а также определить точку начала применения методов экстракорпоральной детоксикации в лечении АС.
Методы диагностики эндотоксинемии
Определение концентрации эндотоксина в крови позволяет количественно оценить транслокацию липополисахарида.
Один из методов обнаружения эндотоксина — лимулюс амебоцитный лизатный тест (ЛАЛ- тест), основанный на способности гемолимфы рачка Limulus polyphemus коагулировать при контакте с ЛПС с образованием фракталов. Необходимые для активации свертывания факторы находятся в гранулах амебоцитов — иммунных клеток гемолимфы Limulus polyphemus. С применением лизата амебоцитов был разработан тест для количественного определения эндотоксина.
В лаборатории содержание эндотоксина определяется фотометрически. Наличие эндотоксинемии и ее уровень коррелируют с клиническим исходом. Концентрация эндотоксина более 700 пг/мл ассоциируется с развитием шока. Обладая высокой чувствительностью и специфичностью по отношению к эндотоксинам грамотрицательных бактерий, ЛАЛ-тест, хотя и не позволяет идентифицировать конкретного возбудителя заболевания, однако подтверждает присутствие бактерий или их эндотоксинов во внутренней среде организма.
Клинически важно не столько точное определение возбудителя инфекции, сколько установление факта ее существования и динамической оценки уровня эндотоксинемии. Быстрая и надежная идентификация грамотрицательной инфекции позволяет своевременно начать лечение и определить его тактику. Преимущества этого теста также в относительной простоте анализа, невысокой стоимости, надежности и быстроте получения результатов, специфичности и высокой чувствительности к эндотоксинам грамотрицательных бактерий.
Другим способом обнаружения эндотоксина в крови является гель-тромб тест, который является полуколичественным, он не требует применения специального оборудования. Положительной считается реакция, при которой плотный гель на дне пробирки не разрушается при ее переворачивании на 180°, это означает, что концентрация эндотоксина в пробе больше или равна чувствительности ЛАЛ-реактива. Отрицательной реакцией теста считается отсутствие плотного геля или его разрушение при переворачивании, это означает, что концентрация эндотоксина ниже чувствительности ЛАЛ-реактива.
Анализ активности эндотоксина (Endotoxin Activity Assay — EAA), является количественным методом и обладает высокой чувствительностью. Основным реагентом ЕАА являются антиэндотоксинные антитела — иммуноглобулин М. Если эндотоксин присутствует в образце крови, он связывается антителами, после чего распознается комплементарными рецепторами и поглощается нейтрофилами. Количество испускаемого света пропорционально количеству эндотоксина, присутствующего в образце крови.
Часто эндотоксин можно обнаружить в кровотоке лишь в течение короткого времени.. Определение концентрации эндотоксина в плазме может быть ранним индикатором развития грамотрицательного сепсиса, при этом отрицательный результат теста не исключает, что эндотоксин уже проявил свое действие.
Экстракорпоральное лечение абдоминального сепсиса
Этиотропное лечение АС включает хирургическую санацию очагов инфекции и антимикробную химиотерапию, причем грамотный хирургический подход является ключевым звеном в ликвидации массивной эндотоксиновой агрессии.
Применение антибиотиков в течение первого часа после развития гипотензии связано с выживаемостью в 79,9%. Каждый час отсрочки антибиотикотерапии в течение первых 6 ч увеличивает летальность на 7,6%. Время начала антибиотикотерапии — самый сильный предиктор исходов. Бактерицидные антибиотики, вызывая лизис микроорганизмов, приводят к увеличению концентрации эндотоксина в крови. Феномен выброса эндотоксинов под действием антибиотиков установлен в исследованиях in vivo.
Успешное лечение сепсиса предполагает не только элиминацию самих бактерий, но и устранение эндотоксинемии. Индуцированный антибиотиками дополнительный выброс бактериальных эндотоксинов может спровоцировать развитие эндотоксинового шока. В этом случае представляется целесообразным неотложное проведение гемосорбции эндотоксина.
Таким образом, понимание патофизиологии сепсиса определяет необходимость методов экстракорпоральной детоксикации. Медиаторы СВО, продукты СПОЛ, эйкозаноиды, компоненты комплемента и калликреин-кининовой системы являются мишенью для детоксикации, что особенно актуально при снижении естественного печеночно-почечного клиренса в условиях ПОН. Их применение позволяет элиминировать эндотоксин и снизить концентрацию медиаторов СВО. Экстракорпоральные методы лечения сепсиса можно разделить на селективные и неселективные.
Условной границей веществ малой молекулярной массы является 500 Да. Сюда относят мочевину, креатинин, электролиты, глюкозу, аминокислоты. Применение гемодиализа основано на диффузии веществ через полупроницаемую мембрану. Избыток жидкости удаляется по градиенту давления. Гемодиализ (ГД) эффективен для элиминации уремических токсинов, применение его при АС целесообразно в случае развития почечной недостаточности.
ГД можно проводить с использованием высокопоточных (high flux) мембран. Для этого применяются высокопоточные диализаторы с высоким коэффициентом ультрафильтрации (КУ), который зависит от характеристик мембраны и равен количеству воды, пересекающей мембрану на каждый мм рт. ст. трансмембранного давления за 1 час на 1 м2 ее поверхности (мл/час/mmHg/M2). КУ характеризует проницаемость мембраны для жидкости. Мембраны с КУ<10 мл/час/mmHg/M2 являются низкопоточными (в англоязычной литературе обозначаются как low-flux), а мембраны с КУ>20 мл/час/mmHg/м2, высокопоточные (high-flux). Использование мембраны high-flux при ГДФ увеличивает клиренс средних молекул, что продемонстрированно в исследовании F. Maduell et al.: степень снижения в2-микроглобулина после ГДФ на мембранах high flux — 60%, после гемодиализа на low-flux — 20%.
В 1967 году Lee W. Henderson с соавторами описали новый метод, основанный на конвекции, впоследствии названный гемофильтрацией (ГФ). Под конвекцией подразумевается перенос субстанций, растворенных в фильтрующейся по градиенту гидростатического давления жидкости через полупроницаемую мембрану. Количественным выражением конвекционной способности является коэффициент просеивания, представляющий из себя отношение концентрации удаляемого вещества в ультрафильтрате к его уровню в крови до гемофильтра.
Помимо коррекции азотемии, в процессе гемофильтрации элиминируются анафилотоксины С3а, С5а, провоспалительные цитокины (TNF-a, ИЛ), миоглобин, паратгормон, лизоцим, креатинфосфокиназа и др. В рандомизированном исследовании С. Ronco и R. Bellomo показано, что минимально эффективной скоростью замещения является 35 мл/ч/кг, при этом повышалась выживаемость за счет удаления «средних молекул» — веществ с молекулярной массой более 500 Да. Длительность процедуры, кровоток и поток замещающего раствора зависели от тяжести состояния больных, их заболевания и характера органной дисфункции.
Гемодиафильтрация (ГДФ) сочетает в себе принципы диффузии и конвекционного переноса через полупроницаемую мембрану низко- и среднемолекулярных веществ из крови в эффлюент. Во время ГДФ диффузия и конвекция происходят одновременно: диффузия снижает концентрацию низкомолекулярных соединений, что ведет к их меньшему конвективному удалению, а конвекция уменьшает скорость кровотока в диализаторе, и следовательно, движущую силу для диффузии. Диффузионный транспорт требует присутствия диализирующей жидкости, протекающей через диализатор по направлению, противоположному току крови. Для обеспечения конвективного транспорта необходим большой объем ультрафильтрации, существенно превышающий допустимую дегидратацию. Баланс жидкости обеспечивается инфузией замещающего раствора до фильтра — предилюция и после — постдилюция.
ГДФ при сепсисе применяется для снижения уровня цитокинов в системной циркуляции. C. Ronco в рандомизированном исследовании (n=425) показал снижение смертности при увеличении дозы замещения во время продленной ГДФ. У 72% больных с септическим шоком и нормо- или гиперкинетическим профилем гемодинамики под влиянием ГДФ получено существенное улучшение показателей системной гемодинамики и транспорта кислорода. У 58% больных с острым повреждением легких отмечено улучшение газообмена с ростом индекса оксигенации, уменьшением внутрилегочного шунта, альвеолярно-артериальной разницы по кислороду.
Увеличить конвекционное удаление медиаторов воспаления можно посредством увеличения размеров пор в мембране гемофильтра. Проницаемость мембраны для растворенных веществ, характеристики просеивания, определяются размером пор и рядом ограничений, влияющих на «протаскивание» молекул через мембрану током жидкости. Коэффициент просеивания представляет собой соотношение концентраций этого вещества в фильтрате и крови, при отсутствии его абсорбции на мембране (и принимает значения от 0 до 1). Значение коэффициента просеивания = 0,1 называется областью отсечения.
В последние годы появились мембраны со свервысоким коэффициентом просеивания (high cut off). Подобные мембраны оказываются проницаемыми даже для легких цепей иммуноглобулинов, а потому находят применение при лечении острого повреждения почек (острой почечной недостаточности) при сепсисе. Клинические исследования High Cut-Off мембран с увеличенным диаметром пор показали их эффективность в удалении среднемолекулярных веществ. Исследование S. Morgera (2006) продемонстрировало уменьшение потребности в вазопрессорных препаратах в группе, где использовались гемофильтры с High Cut-Off мембранами (средняя доза замещения 31 мл/кг/час, период наблюдения — 48 часов).
Плазмаферез (ПФ) позволяет удалить вещества, обладающие молекулярной массой более 50—60 кДа — циркулирующие иммунные комплексы, иммуноглобулины, факторы свертывания и др. Положительное влияние ПФ на гемостаз и реологические свойства крови заключается в снижении уровня фибриногена, уменьшении спонтанной агрегации тромбоцитов в сочетании с появлением в крови продуктов деградации фибрина, что, вероятно, служит маркером деблокирования микроциркуляторного русла.
Шведский ученый B.G. Stegmayr при анализе литературных источников показал эффективность применения ПФ при сепсисе и септическом шоке, что может повысить выживаемость пациентов с сепсисом до 70-75%. Следует отметить, что при проведении ПФ из крови извлекается не только масса токсических продуктов, но все крупный молекулы, способные проникнуть через отверстия мембраны, поскольку метод не является селективным.
В клинической практике достаточно часто встречаются ситуации, когда выполнить плазмообмен в адекватном объеме не представляется возможным, так как сердечно-сосудистая недостаточность на фон бактериальной инвазии усугубляется вазодилатацией, нарушениями сосудистой проницаемости, гемостазом, вызванными эндотоксинемией.
Селективная гемосорбция эндотоксина является патогенетическим методом лечения. Положительного результата можно добиться, если прервать каскад медиаторных реакций в самом начале, на этапе эндотоксинемии, когда процесс еще не принял неуправляемый характер. Известно, что недостатком почти всех применяемых в клинической практике неселективных сорбентов является их способность адсорбировать наряду с искомым токсином и другие компоненты плазмы, что может повлечь за собой негативные последствия: гипопротеинемию, вторичный иммунодефицит, коагуляционные нарушения, что крайне нежелательно у больных в критических состояниях.
Этого недостатка лишены селективные гемосорбенты, избирательно удаляющие из кровотока эндотоксины. Сорбенты, предназначенные для селективного удаления эндотоксина — Toraymyxin и LPS Adsorber обладают всеми необходимыми свойствами для проведения эффективного и безопасного лечения сепсиса: высокая адсорбционная способность и темп сорбции, структурная стабильность, совместимость с кровью (отсутствие механического и химического повреждения крови). Лечебное действие селективной гемосорбции проявляется в элиминации эндотоксина как из циркулирующей крови, так и из интерстициального сектора.
Первые публикации по клиническому применению сорбента на основе полимиксина В появились в 1994 г., когда H. Aoki и M. Kodama показали эффективность этого сорбента в лечении сепсиса с ПОН. Сорбент ковалентно связан с а-хлорацетоамидметилированным полистирином, иммобилизированным на полипропиленовых волокнах, нейтрализирует биологическую активность эндотоксина путем связывания липида А. Побочные эффекты при системном применении полимиксина В вызваны его нефро- и нейротоксическим действием. При гемоперфузии через сорбент с ковалентно связанным полимиксином В этот эффект не наблюдается, поскольку он не поступает в системный кроток.
Колонка LPS Adsorber состоит из 20 полиэтиленовых пластин, на которых иммобилизирован специальный пептид НАЕ 27, способный адсорбировать эндотоксин. Показано достоверное снижение концентрации в крови ЭТ, медиаторов воспаления и улучшение показателей гемодинамики при проведении гемосорбции на колонке Alteco LPS-Adsorber.
В исследовании EUPHAS, посвященном раннему применению селективной гемосорбции, показано увеличение среднего артериального давления, снижение потребности в вазопрессорах и уменьшение тяжести ПОН по шкале SOFA. Летальность на 28 сутки составила 32% при применении селективной гемосорбции и 53% в группе сравнения. Мультицентровое плацебо-контролируемое исследование EUPHRATES, в котором отсутствие СВО не являлось критерием исключения, а уровень эндотоксина в крови определялся с помощью ЕАА-теста, подтверждают высокую эффективность селективной гемосорбции.
В своей работе Cruz D.N. et al. ретроспективно оценивали 1425 пациентов из 28 клинических исследований с сепсисом различной этиологии. Отмечено, что в результате селективного удаления эндотоксина нормализовалась гемодинамика, снизилась потребность в вазопрессорной поддержке, увеличился индекс PaO2/ FiO2. В крови определялось снижение ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18, ФНО-а, ингибитора активатора плаз-миногена-1, эластазы нейтрофилов, тромбоцитарного фактора-4, растворимого Р-селектина и эндогенных каннабиноидов.
Несмотря на то, что применение селективной сорбции эндотоксина является патогенетически обоснованным методом, изолированная элиминация эндотоксина из циркулирующей крови при уже запущенном медиаторном каскаде не может привести к полному регрессу СВО.
Поэтому целесообразно сочетать методики экстракорпоральной детоксикации для удаления как триггера патологического процесса, так и последствий эндотоксинемии и гиперактивации иммунной системы на самом раннем этапе ее развития. Сочетание селективной сорбции ЛПС и ГДФ патогенетически обосновано: элиминация эндотоксина из крови позволит удалить триггер цепочки патологических реакций, тогда как ГДФ уменьшит концентрацию медиаторов, запускающих септические каскады, и позволит уменьшить проявление гипоксии.
Экстракорпоральные методы детоксикации активно используются при различных жизнеугрожающих состояниях. Несмотря на доказанную эффективность экстракорпоральной детоксикации в устранении основных проявлений интоксикации при септическом шоке, отсутствуют общепринятые рекомендации по выбору режима лечения, подход к которому чаще всего эмпирический.
Комбинация селективных и неселективных методов экстракорпоральной детоксикации является перспективной для разрыва «порочного круга», удаления последствий «медиаторной бури», устранения расстройств микроциркуляции. Своевременное и методически верное применение методов экстракорпоральной детоксикации при условии адекватной санации инфекционного очага и рациональной антибиотикотерапии может предотвратить развитие ПОН.
Заключение
Абдоминальный сепсис — одна из сложных проблем современной медицины, характеризуется быстрым включением механизма транслокации микроорганизмов и токсинов с массивным насыщением ими системного кровотока в результате повышенной проницаемости энтеро-гематического барьера, что отличает его от сепсиса других механизмов развития, при которых нарушение функции кишки носит вторичный характер; развитием и прогрессированием инфекционно-токсического шока; частым присоединением полиорганной недостаточности и высокой летальностью.
Действие эндотоксинемии реализуется как за счет прямого повреждающего действия, так и опосредованно через клеточные и медиаторные системы. Прямое токсическое действие эндотоксин оказывает как на эндотелий сосудов, так и синусоидов печени, лежит в основе микроциркуляторных нарушений.
Одной из важных составляющих улучшения результатов лечения септических больных является улучшение мик-роциркуляции. Одним из механизмов положительного воздействия эфферентного лечения является улучшение тканевой перфузии, которую можно использовать как в качестве мишени лечебного воздействия, так и в качестве контроля эффективности лечения. Поэтому в оценке лечебного эффекта различных методов лечения, в том числе и экстракорпоральных, должна быть оценка показателей микроциркуляции объективными методами.
Опосредованное действие эндотоксина характеризуется его способностью активации моноцитов и макрофагов, что приводит к гиперпродукции цитокинов и других медиаторов сепсиса. Понимание патогенеза сепсиса обосновывает применение экстракорпоральных методов лечения, которые позволяют элиминировать циркулирующий эндотоксин, уменьшить функциональную нагрузку на естественные системы детоксикации и дезинтоксикации, а также снизить проявления СВО.
Своевременное и по показаниям применение методов экстракорпоральной детоксикации у больных с абдоминальным сепсисом может предотвратить развитие полиорганной недостаточности.
Е. С. Бажина, А. В. Никулин, С. Е. Хорошилов
2015 г.