Последствия злоупотребление алкоголем представляют собой общемировую проблему, включающую не только органную патологию, но также несчастные случаи и преступления, связанные с состоянием опьянения. Так, в Европе 11% летальных исходов у мужчин и 1,8% у женщин рассматриваются в ассоциации с алкоголизмом.
Если анализировать структуру поражений внутренних органов, то доминирующую позицию среди них занимает именно алкогольная болезнь печени (АБП), ведущая к развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
Несмотря на то, что в последние годы на пути изучения патогенеза этанол-индуцированного поражения печени достигнуты серьезные успехи, лечение тяжелых форм АБП в определенной мере «законсервировалось», не давая основания говорить о революционном прорыве в ближайшем будущем. Тем не менее, определенные направления в терапии АБП можно расценивать как перспективные, причем это относится не только к методам, которые не вышли пока за рамки экспериментальных, но и к давно известным средствам, открывающим новые грани в процессе углубленного изучения.
Естественное течение АБП: от стеатоза к циррозу
Алкогольная болезнь печени представляет собой весьма гетерогенную нозологическую группу, включающую жировую дистрофию (стеатоз) печени, стеатогепатит с фиброзом разной степени выраженности, цирроз и, по-видимому, гепатоцеллюлярную карциному. Вероятность развития последней ниже, чем при циррозе вирусной этиологии, и ее риск сохраняется на фоне цирроза при условии соблюдения абстиненции. Следовательно, можно предположить, что роль цирротической трансформации печени в канцерогенезе более значима, чем собственно алкоголя.
Хотя стеатоз печени обнаруживается у 90% злоупотребляющих лиц, стеатогепатит развивается у относительно небольшой их части, а цирроз формируется лишь у 10-20%. Стеатоз протекает, как правило, бессимптомно и полностью регрессирует в условиях абстиненции. Естественное течение АБП определяется в первую очередь паттерном употребления спиртных напитков: постоянным или перемежающимся типом пьянства; периодами запоев, сменяющихся абстиненцией; нарастанием или сокращением суточной дозы алкоголя и т.д. Учитывая обстоятельство, что большинство пациентов обращаются за медицинской помощью на поздних стадиях, оптимальной моделью наблюдения служат больные после трансплантации печени.
Генетическая предрасположенность к АБП также служит предметом активного изучения. Недавние исследования выявили значимую корреляцию определенных аллельных вариантов адипонутрина (PNPLA3) и прогрессированием этанол-индуцированного фиброгенеза. Более того, генетический полиморфизм адипонутрина ассоциирован и с развитием ГЦК. В то же время попытки идентифицировать генетические маркеры предрасположенности к АБП, в том числе полиморфизм генов, участвующих в метаболизме этанола, пока не увенчались успехом.
В ретроспективном исследовании S. Naveau, включавшем более 2000 злоупотребляющих алкоголем пациентов, по данным биопсии печени у 34% выявлен цирроз, у 9% – активный гепатит, у 46% – стеатоз печени с наличием или отсутствием фиброза, а у 11% патологические изменения печени отсутствовали.
По данным T. Poynard, вероятность развития цирроза нарастает с возрастом, достигая при регулярном употреблении высоких доз алкоголя 50% к 61 году, причем у женщин сроки формирования цирроза короче. Суммируя опубликованные результаты ретроспективных исследований, можно констатировать, что среди госпитализированных алкоголиков частота обнаружения цирроза составляет около 20%.
Song и соавторы убедительно продемонстрировали, что у мышей, получающих пищу с высоким содержанием фруктозы, ускоряется алкогольное повреждение печени. Это сопровождается дифференцировкой клеток Купффера по М1-фенотипу, характеризующемуся экспрессией TNFa, MCP-1, Emr-1, CD68 и CD163.
Стеатоз обычно предшествует образованию соединительной ткани, но влияние аккумуляции жира в печени на фиброгенез изучено недостаточно. Долгосрочная выживаемость пациентов с алкогольным стеатозом в отсутствие воспаления и фиброза сопоставима с таковой у трезвенников. Если сравнивать течение неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и АБП, можно констатировать более высокие темпы прогрессирования последней. В течение 10 лет у больных алкогольным стеатозом значительно чаще развивается цирроз (21% vs. 1%) и наблюдаются летальные исходы (74% vs.25%). Интересно, что у больных алкогольным циррозом повышен риск аутоиммунных заболеваний. Можно предположить, что ацетальдегид, образующийся в разных тканях под действием алкогольдегидрогеназы, образует прочные комплексы с белками, выступающие в роли неоантигенов.
Цирроз печени рассматривается в качестве причины смерти 25% алкоголиков, занимая первое место среди алкоголь-ассоциированных летальных исходов. Нередко в качестве непосредственной причины смерти выступает не декомпенсация цирроза и не гепатоцеллюлярная карцинома, а алкогольный гепатит, «наслоившийся» на хроническую патологию печени и ведущий к острой печеночной недостаточности на фоне хронической (acute-on-chronic liver failure). Это состояние проявляется желтухой, в тяжелых случаях энцефалопатией и гипокоагуляцией, и требует обязательного отражения в диагнозе, так как принципиально меняет прогноз и подходы к лечению.
В работе V. Wiezer и соавторов показано неблагоприятное прогностическое значение при алкогольном гепатите высокого содержания нейтрофилов в крови и ткани печени. Авторы объясняют этот факт бактериальной транслокацией вследствие этанол-индуцированного повреждения кишечной стенки. Бактериемия ведет к гиперпродукции интерлейкина-8, связывающегося со специфическим рецептором GPCR, что обусловливает хемотаксис нейтрофилов. Блокада этого рецептора у мышей способствует уменьшению нейтрофильной инфильтрации печени и снижению смертности.
Недавно завершенные исследования, основанные на биопсийном материале, убедительно продемонстрировали, что у подавляющего большинства пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом имеется исходный цирроз или септальный фиброз печени. Тяжелый алкогольный гепатит характеризуется высокой летальностью, достигающей 30-50% в течение 3 месяцев. У выживших больных наблюдается ускоренное формирование фиброза с нередким формированием цирроза в течение 1-2 лет.
В то время как ожирение является общепризнанным коморбидным фактором этанол-индуцированного стеатоза, имеются также сведения о его влиянии на развитие алкогольного гепатита и фиброза печени. В качестве ключевых патогенетических факторов называются инсулинорезистентность и гипергликемия. С другой стороны, небольшие дозы этанола способствуют замедлению прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени.
Лечение АБП: акцент на абстиненцию
К вопросу о безопасной дозе алкоголя
Необходимость обсуждения лимита употребляемого алкоголя, превышение которого ведет к повреждению печени, в аспекте лечения АБП определяется тем, что соблюдение пациентом полной абстиненции является важной, но зачастую недостижимой целью. Так, в США 67-81% больных возобновляют прием алкоголя в течение 1 года.
В последние годы дозу этанола часто измеряют в «дозах» (drinks), равных 10-14 г чистого этанола. «Доза» примерно соответствует бокалу пива, фужеру сухого вина или рюмке крепкого напитка. Показано, что прием <2 «доз» в день для мужчин и <1 «дозы» в день для женщин не ассоциировано с повышенной вероятностью развития органной патологии по сравнению с трезвенниками.
Другие исследования демонстрируют сходные результаты. Согласно метаанализу G. Corrao, употребление >25 г этанола в день увеличивает относительный риск цирроза печени. В итальянском исследовании Dionysos у лиц, ежедневно принимающих >30 г этанола, цирроз наблюдался в 2,2% случаев, тогда как у непьющих – в 0,08%. Риск цирроза экспоненциально возрастал по мере увеличения доз алкоголя, достигая 13,5% у употребляющих >120 г в день.
Средства для лечения алкогольной зависимости
Ввиду того, что большинство пациентов нарушают предписанный режим абстиненции, в последние годы активно изучаются препараты, снижающие потребность в алкоголе: налтрексон, акампрозат, топирамат, баклофен и др. Наибольшее число исследований на сегодняшний день выполнено с агонистом ГАМК-рецепторов баклофеном, продемонстрировавшим эффективность и безопасность при тяжелых формах АБП.
Метадоксин, зарегистрированный в ряде европейских стран для лечения алкогольной интоксикации, в нескольких небольших исследованиях значимое снижение употребления алкоголя, что сопровождалось редукцией биомаркеров АБП (трансаминазы, Y-глутамилтранспептидаза, средний объем эритроцитов). Сходные результаты получены в плацебо-контролированном исследовании внутривенной формы глицирризиновой кислоты. Интересно, что соблюдение предписанного режима абстиненции коррелировало со снижением сывороточного уровня фактора некроза опухоли-а.
Коррекция трофологического статуса
Нутритивная поддержка наиболее важна для больных тяжелым алкогольным гепатитом, хотя и при других формах АБП у большинства пациентов наблюдаются те или иные формы нарушения трофологического статуса. В исследовании С. Mendenhall et al. показано, что у пациентов, самостоятельно принимающих пищу с энергетической ценностью более 3000 ккал/сут отмечалась нулевая летальность, в то время как из потреблявших менее 1000 ккал/сут умерло более 80%. Несмотря на безусловную ценность этих данных, нельзя игнорировать высокую вероятность более тяжелого течения гепатита у больных второй группы, к типичным проявлениям которого относится анорексия.
Общие рекомендации по коррекции трофологического статуса у больных тяжелым алкогольным гепатитом предусматривают суточное потребление 1500-2500 ккал. Диета должна быть сбалансирована по содержанию основных нутриентов и витаминов, ограничение белка показано лишь в случаях его индивидуальной непереносимости. Следует помнить о преимуществе перорального приема пищи над зондовым и парентеральным; последнее назначается только при невозможности физиологического питания (повторная рвота, нарушения сознания).
Как отмечалось выше, избыточная масса тела и ожирение тоже способствуют прогрессированию этанол-индуцированного повреждения печени ввиду общности ряда патогенетических звеньев алкогольного и неалкогольного стеатогепатита, что необходимо учитывать при разработке программы лечения.
Преднизолон
Кортикостероиды применяются для лечения тяжелого алкогольного гепатита на протяжении более 40 лет. Наиболее хорошо изучена схема с пероральным преднизолоном 40 мг/сут в течение 1 месяца, с одномоментной отменой или постепенным снижением дозы. Хотя многочисленные исследования весьма разнородны по дизайну и отбору пациентов, метаанализ показал достоверное повышение краткосрочной выживаемости по сравнению с больными, не получавшими преднизолон.
Оценка эффективности терапии обычно осуществляется с помощью индекса Лилле (Lille), который рассчитывается через 7 дней лечения по формуле:
R = 3,19 – 0,101 (возраст в гоДах) + 0,147 (альбумин в день поступления, г/л) + 0,0165 (сывороточный билирубин, мкмоль) + 0,206 (наличие почечной недостаточности – 0 или 1) + 0,0065 (сывороточный билирубин в день поступления, мкмоль) + 0,0096 (протромбиновое время, с)
Индекс Лилле = Exp (R)/[1 +Exp(R)]
Значение индекса Лилле >0,45 указывает на неэффективность преднизолона и 75%-ную вероятность летального исхода в течение 6 месяцев. С почти 5-кратным ростом летальности сопряжено также отсутствие снижения уровня сывороточного билирубина по меньшей мере на 25% за аналогичный срок стероидной терапии. У этой когорты больных дальнейшее применение преднизолона нецелесообразно, с учетом повышения риска инфекционных осложнений, особенно легочного аспергиллеза. В упомянутом метаанализе выделены 3 группы пациентов в зависимости от реакции на преднизолон: с полным, частичным и нулевым ответом. Краткосрочная выживаемость в этих группах составила 91%, 79% и 53%, соответственно.
Пентоксифиллин
В первом сообщении о применении пентоксифиллина при тяжелом алкогольном гепатите были представлены обнадеживающие результаты, свидетельствующие о существенном снижении риска гепаторенального синдрома (ГРС). Большое рандомизированное контролированное исследование STOPAH, включавшее более 1000 пациентов, не продемонстрировало преимущество пентоксифиллина перед плацебо в отношении краткосрочной выживаемости. Между тем необходимо принимать во внимание, что из исследования были исключены наиболее тяжелые больные – с ГРС, сепсисом и манифестной энцефалопатией. Следовательно, остается неясным, целесообразно ли применение пентоксифиллина у этой категории пациентов.
Комбинация преднизолона и пентоксифиллина не выявила преимуществ по сравнению с монотерапией преднизолоном. Таким образом, на сегодняшний день улучшение прогноза больных тяжелым алкогольным гепатитом, резистентных к кортикостероидам, возможно только путем выполнения срочной трансплантации печени.
N-ацетилцистеин
Внутривенная форма N-ацетилцистеина успешно применяется для лечения острой интоксикации парацетамолом. В качестве средства для лечения алкогольного гепатита препарат назначался в недавнем рандомизированном исследовании, результатом которого явилось снижение летальности в течение 1-го месяца на фоне комбинации преднизолон + N-ацетилцистеин по сравнению с монотерапией преднизолоном (8% vs. 24%, Р = 0.006). Этот результат был достигнут за счет уменьшения числа таких жизнеугрожающих осложнений, как ГРС и инфекции.
Вместе с тем, необходимо учитывать следующие обстоятельства: 1) преднизолон в этом исследовании применялся внутривенно, что не оправдано при патологии печени с точки зрения фармакодинамики; 2) различия между группами по числу летальных исходов через 3 мес нивелировались (22% vs. 34%, P = 0.06). В группе, получавшей преднизолон и N-ацетилцистеин пациенты реже умирали от ГРС (9% vs. 22%, P = 0.02).
Метаболические препараты («гепатопротекторы»)
Международные гепатологические ассоциации не рекомендуют применение лекарственных средств данной группы при АБП, что обусловлено слабой доказательной базой.
В исследовании J. Mato пероральное применение S-аденозилметионина в дозе 1200 мг в сутки на протяжении 2 лет сопровождалось более низкой летальностью или потребностью в трансплантации печени по сравнению с группой плацебо у больных компенсированным и субкомпенсированным алкогольным циррозом (класс А и В по Чайлду-Пью) – 12% и 29%, соответственно. Количество пациентов, прекративших и продолживших употребление алкоголя, было сопоставимо в обеих группах.
В собственном исследовании, включавшем 114 больных циррозом печени алкогольной и алкогольно-вирусной этиологии с клинико-биохимическим синдромом холестаза, сравнивались группы, получавшие S-аденозилметионин внутривенно в дозе 1600-2400 мг/сут в дополнение к инфузионно-дезинтоксикационной терапии, и получавшие только базисную терапию. На 1012Й день лечения в группе S-аденозилметионина продемонстрировано значимое снижение уровня сывороточного билирубина, щелочной фосфатазы и Y-глутамилтранспептидазы, чего не наблюдалось в контрольной группе.
И.Г. Никитин и соавторы представили результаты парентерального применения глицирризиновой кислоты у пациентов с алкогольным стеатогепатитом. Помимо отмеченного выше позитивного влияния на алкогольную зависимость, констатировано значимое снижение активности трансаминаз и уровня сывороточного билирубина.
L-орнитин-L-аспартат ускоряет метаболизм аммиака, уменьшая проявления печеночной энцефалопатии. Показано, что препарат обладает способностью улучшать биохимические параметры у пациентов с хронической патологией печени, в том числе АБП. Не исключено, что этот эффект обусловлен дезинтоксикацией обладающего универсальным цитотоксическим действием аммиака.
Заключение
История медицины свидетельствует о том, что именно элиминация этиологического фактора определяет успех лечения большинства болезней, в том числе в эпидемиологическом ракурсе. Так, широкое внедрение в клиническую практику антигеликобактерной терапии позволило значимо снизить распространенность язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а противовирусных препаратов – эффективно контролировать заболеваемость гепатитом С.
Казалось бы, в отношении АБП и других алкоголь-ассоциированных заболеваний решение проблемы лежит на поверхности: абстиненция ведет к выздоровлению или, по крайней мере, резкому снижению риска фатальных последствий. Однако этот постулат вызывает, по крайней мере, два вопроса: 1) что делать с больными, которые хотят, но не могут отказаться от алкоголя вследствие зависимости; 2) какой тактики ведения следует придерживаться в случае прогрессирования патологических изменений, несмотря на абстиненцию.
Следовательно, весьма актуальным остается вопрос о медикаментозном лечении АБП, особенно тяжелых ее форм – гепатита и цирроза. Достижения в этой области не столь грандиозны, как в других разделах гепатологии. Многие лекарственные средства, на которые ранее возлагались надежды, основанные на результатах экспериментальных и пилотных данных, не оправдали их в рандомизированных контролированных исследованиях; показательным примером могут служить эссенциальные фосфолипиды. Тем важнее выбрать из относительно небольшого терапевтического арсенала препараты, проверенные временем и зарекомендовавшие себя с позиций доказательной медицины.
А.О. Буеверов
2016 г.