Размер популяции пожилых пациентов продолжает расти, особенно группа старческого возраста. Количество людей старше 85 лет увеличивается еще быстрее, чем группа пожилых (до 85 лет) пациентов. Данная ситуация привела к прогрессивному повышению количества хирургических вмешательств у пожилых людей.
Регионарная анестезия часто применяется у пожилых пациентов, особенно во время урологических, гинекологических, ортопедических операций, при оперативном лечении катаракты, паховых грыж. Эпидуральная и спинномозговая анестезия вновь стали популярными для операции на областях, поддающихся регионарной анестезии. Поэтому знание возрастных особенностей у таких пациентов очень важно для выработки плана анестезиологического пособия.
Введение
Регионарная блокада выполняется посредством введения растворов местных анестетиков в область рядом с нервными волокнами (путями). После инъекции возникают два параллельных процесса. Одновременно с проникновением препарата в системный кровоток и его элиминацией из места введения, препарат напрямую диффундирует в нервные структуры, где и возникает терапевтическое действие. Это фармакодинамическая часть. Попадание препарата в системный кровоток может привести к побочным эффектам. Концентрация местного анестетика в крови является отражением фармакокинетического процесса.
Фармакокинетика местных анестетиков во время регионарной анестезии состоит из местного распределения, процесса, при котором препарат распространяется снаружи и внутри ткани рядом с местом инъекции; системной абсорбции и системного распределения. Местное распределение тяжело оценить, так как это требует определения концентраций в тканях и жидкостях. Соответственно, исследования фармакокинетики местных анестетиков сфокусированы на системном распределении.
Факторы, которые могут влиять на фармакодинамику и фармакокинетику у пожилых пациентов
Возрастные изменения анатомии, физиологии и фармакокинетики могут прямо или косвенно влиять на некоторые аспекты нейроаксиальной блокады у пожилых пациентов. Уменьшение популяции нейронов в спинном мозге, ухудшение состояния миелиновых оболочек и соединительнотканных барьеров, изменение анатомической конфигурации поясничного и грудного отделов позвоночника, склеротическая деформация межпозвоночных отверстий и замедление проведения импульсов по периферическим нервам вносят значимые поправки в характеристику блока после эпидурального и субарахноидального введения местного анестетика.
Изменения печеночного кровотока и массы печени, которые происходят у человека в течение жизни, влияют на уровень и выраженность системной абсорбции, распределения, метаболизм и выведение местных анестетиков.
Повышение доли жировой ткани с возрастом приводит к большему объему распределения липофильных местных анестетиков. Например, лигнокаин обладает сильными липофильными свойствами. Поскольку печеночный кровоток снижается с возрастом, клиренс местных анестетиков, обладающих высоким коэффициентом очищения, может снизиться. Лигнокаин и мепивакаин относятся к таким препаратам.
Из-за возрастного уменьшения массы печени клиренс местных анестетиков с относительно низким коэффициентом очищения, зависящий в основном уже не от печеночного кровотока как в первом случае, а от метаболизма энзимов печени, также может снижаться с возрастом. Все эти изменения анатомии, физиологии и фармакологии, связанные с возрастом пациентов, могут напрямую или косвенно влиять на картину регионарной анестезии.
Фармакодинамика: клинические аспекты
Эпидуральная анестезия
Степень распространения блокады после эпидурального введения фиксированной дозы раствора местного анестетика повышается с возрастом. Повышение пластичности (податливости) эпидурального пространства и снижение сопротивления, повышение остаточного эпидурального давления, прогрессирующий склероз межпозвоночных отверстий могут существенно ускорить распространение анестетика в эпидуральном пространстве у пожилых пациентов.
Имеются данные, что время до максимального каудального распространения снижается с возрастом. У пожилых пациентов наблюдается более быстрое начало действия местного анестетика и большая выраженность моторного блока.
Спинномозговая анестезия
При спинномозговой анестезии влияние возраста на клинический профиль варьирует в зависимости от баричности вводимого анестетика. При применении гипербарического бупивакаина и гипербарического мепивакаина уровень развития блока повышается с возрастом. При использовании изобарического раствора бупива-каина влияние возраста на распространение блока является маргинальным.
Периферическая нервная блокада
Бедренная блокада «3 в 1» может успешно применяться для продленного обезболивания без проявления местного токсичного действия у пожилых пациентов. Блокада плечевого сплетения у пожилых пациентов сопровождается развитием более длительного сенсорного и двигательного блока по сравнению с молодыми пациентами (приблизительно в 2,5 раза дольше).
При этом также была отмечена положительная зависимость между возрастом и продолжительностью блокады. Это можно объяснить снижением скорости проведения импульсов по периферическим нервам, особенно по двигательным нервам, и дегенерацией периферической нервной системы. Действительно, к 90-летнему возрасту периферические нервы теряют треть миелиновых оболочек.
Фармакокинетические аспекты
Концентрация местных анестетиков влияет на системную токсичность. Концентрация местных анестетиков зависит от сосудистого поглощения (абсорбции) этих препаратов из места введения в системный кровоток и системного распределения (распределение по кровотоку и элиминация из организма).
Распределение
Большинство информации о влиянии возраста на фармакокинетику лигнокаина доступно относительно внутривенных форм введения этого препарата. Уже доказано специфическое для мужчин снижение клиренса этого анестетика с возрастом. Сниженный клиренс лигнокаина может привести к повышению аккумуляции препарата на фоне продолжительной эпидуральной инфузии или введения однократной большой дозы пациенту пожилого возраста.
Клиренс бупивакаина и ропивакаина при эпидуральном введении также снижается с возрастом. Бупивакаин обладает низким коэффициентом выведения печенью, поэтому наблюдаемое возрастное снижение общего клиренса в плазме является следствием изменения метаболической активности энзимов печени и/или процесса связывания с белками сыворотки, нежели нарушением печеночного кровотока. Таким образом, была оценена роль процесса связи анестетика с белком в возрастном снижении общего клиренса бупивакаина.
Бупивакаин более чем на 90% связывается с белками сыворотки крови. При низкой концентрации до 5 мкг/мл он, в основном, связывается с альфа-1-кислотным гликопротеином. Данный гликопротеин – белок с высоким сродством и низкой емкостью, и обладает меньшим размером по сравнению с альбумином. После превышения концентрации бупивакаина до 10 мкг/мл важную роль начинает играть альбумин.
Возрастные изменения фармакокинетики могут вносить вклад в изменение клинической картины блокады нервов. Знание уровня абсорбции важно в отношении клинического профиля, особенно в отношении продолжительности нервной блокады. Например, если сосудистая абсорбция из внесосудистого пространства в кровоток замедляется, то растет количество препарата для блока нервов, что увеличивает продолжительность действия анестезии.
Системная абсорбция
Для оценки роли фармакокинетики, например, уровня системной абсорбции при эпидуральной анестезии бупивакаином, ропивакаином и левобупивакаином на фоне возрастных изменений, используется метод стабильного изотопа. Метод стабильного изотопа позволяет провести одновременное исследование процессов абсорбции и распределения. После эпидурального введения бупивакаина, левобупивакаина, ропивакаина и субарахноидального введения бупивакаина появляется двухфазный профиль абсорбции: быстрая исходная фаза и следующая за ней более медленная фаза.
Изначальная высокая скорость абсорбции является отражением высокого первоначального градиента концентрации и обильного кровоснабжения эпидурального пространства. Медленная вторая фаза абсорбции возникает вследствие медленного захвата местных анестетиков, попавших в жировую ткань эпидурального пространства. При спинномозговой анестезии начальная абсорбция гораздо медленнее, чем после эпидурального введения, так как субарахноидальное пространство меньше кровоснабжается.
Системная абсорбция бупивакаина не меняется с возрастом, также, как и общая продолжительность действия эпидуральной анестезии. С другой стороны, эпидуральная анестезия ропивакаином и левобупивакаином приводит к снижению фракции во время начальной абсорбции. Было показано, что при спинномозговой анестезии средняя абсорбция бупивакаина короче у пожилых пациентов вследствие более быстрого позднего уровня абсорбции.
Основываясь на более быстрой абсорбции, мы можем ожидать укорочения продолжительности спинномозговой анестезии у пожилых пациентов, однако этого не наблюдается. Результаты исследования абсорбции при спинномозговой и эпидуральной анестезии подтвердили, что пожилые пациенты более чувствительны к субарахноидальному введению бупивакаина и эпидуральному введению левобупивакаина, ропивакаина и бупивакаина. Эти изменения в клиническом эффекте не связаны с нарушением сосудистой абсорбции, а возникают, скорее всего, из-за изменений фармакодинамики. Повышенная чувствительность к бупивакаину при субарахноидальном и эпидуральном введении у пожилых людей связана с изменениями нервной чувствительности.
Используя информацию о местных анестетиках, полученную за последние 20 лет, авторы определили фармакокинетику популяции с использованием non-mem. Следующим шагом являлась разработка PK/PD модели, которая смогла бы оценивать продолжительность анестезии в каждом дерматоме по кинетике абсорбции. К ковариациям, которые вошли в эту модель, относятся: анестетик, возраст, рост и вес. Модель может быть полезной для определения индивидуальных потребностей человека и определения времени продолжительности чувствительного блока.
Заключение
С точки зрения фармакокинетики последствия сниженного клиренса бупивакаина, ропивакаина и лигнокаина будут наиболее выражены во время продленной блокады. После введения одной дозы бупивакаина, ропивакаина и лигнокаина последующие дозы препаратов необходимо корректировать в зависимости от концентраций в плазме. Учитывая тот факт, что токсичное действие данных препаратов не зависит от возраста, то и ограничения по дозе будут одинаковыми.
Однако, если бупивакаин, ропивакаин или лигнокаин вводить посредством продленной эпидуральной инфузии или периодических эпидуральных введений, концентрации в плазме будут выше у пожилых пациентов. Это не обязательно будет влиять на качество блокады, вследствие повышенной чувствительности к бупивакаину у таких пациентов.
Комбинированные интегрированные исследования фармакодинамики-фармакокинетики помогут определить наиболее адекватный режим дозирования местных анестетиков у пожилых пациентов. Остается необходимой оценка клинических и фармакологических аспектов регионарной анестезии у пожилых пациентов.
Б. Вееринг
2011 г.