В рамках инфузионной терапии, проводимой при различных критических состояниях, применение искусственных коллоидных растворов направлено на стабильное восполнение внутрисосудистого объема, восстановление и поддержание оптимальных гемодинамических показателей, а также улучшение микроциркуляции и тканевой перфузии.
Национальным исследовательским советом США еще в 1963 г. были сформулированы определенные требования, предъявляемые к идеальному коллоидному объемозамещающему раствору, что послужило стимулом к разработке в 1974 г. нового класса коллоидов — производных гидроксиэтилированого крахмала (ГЭК) как альтернативы применяемым ранее декстранам и желатинам.
ГЭК — это модифицированные природные полисахара. Их структурное сходство с естественным эндогенным веществом гликогеном обусловило гораздо меньшую частоту развития аллергических реакций, чем при использовании других синтетических коллоидных растворов.
Одним из показателей стартового волемического эффекта коллоидов, в том числе ГЭК, является так называемый объемный коэффициент — отношение увеличения объема циркулирующей крови к объему введенного раствора.
Сила связывания воды коллоидными препаратами прямо пропорциональна концентрации вещества, поэтому 6% растворы ГЭК обладают изоволемическим эффектом, а 10% гиперволемичны, т. е. при их введении увеличение ОЦК превосходит объем введенного раствора в 1,5 раза за счет дополнительного частичного привлечения жидкости из интерстициального пространства.
При некоторых клинических ситуациях (ранний этап острой кровопотери при массивных травмах или хирургических вмешательствах) такие гиперволемические свойства 10% растворов ГЭК жизненно необходимы, однако сведения об отрицательном влиянии гиперонкотических препаратов на функции почек ограничивают их рутинное применение.
При декомпенсированном геморрагическом шоке с критической артериальной гипотензией (АДсист. <70 мм рт. ст.), когда на фоне высокой линейной скорости кровопотери ОЦК быстро снижается на 30–40% и более, еще эффективнее применение комбинированных инфузионных сред на основе коллоидных и гипертонических кристаллоидных растворов.
В частности, доступен современный препарат гиперхаес, в состав которого входит ГЭК 200/0,5 и 7,2% раствор натрия хлорида. Данный препарат, обладая начальным волемическим эффектом 450%, позволяет проводить малообъемную реанимацию для экстренного восполнения ОЦК при массивных кровотечениях в условиях с ограничениями по времени, нехваткой инфузионных растворов и/или критическим состоянием пациента.
Также доказана целесообразность его применения как осмотического диуретика при клинически значимом отеке головного мозга различного генеза. Необходимо отметить улучшенный профиль безопасности препарата гиперхаес по сравнению с комбинированными гипертоническими растворами, коллоидным компонентом которых является декстран.
В частности, у него отсутствует негативное влияние на легочный газообмен, а также сокращены сроки постинъекционных некротических и воспалительных изменений костной ткани при внутрикостном введении.
Продолжительность объемного действия ГЭК
Клинически значимым параметром волемического эффекта ГЭК является также продолжительность объемного действия. Она зависит от молекулярной массы (ММ) — среднего размера молекулы in vitro, а также степени и характера замещения.
Так как растворы ГЭК являются полидисперстными, время нахождения их в кровотоке зависит от количества молекул разного размера. Более мелкие молекулы (45–60 кДа) сразу проникают через почечный барьер и быстро элиминируются из организма, а более крупные задерживаются, подвергаясь ферментному расщеплению под действием α-амилазы.
Расщепление ГЭК α-амилазой затрудняется наличием гидроксиэтиловых групп, поэтому высокая степень замещения, т. е. увеличение количества гидроксиэтиловых групп, приводит к увеличению времени циркуляции препарата в плазме крови.
Первоначально предполагалось, что высокая молекулярная масса, т. е. исходный крупный размер молекулы ГЭК, и высокая степень замещения определяют улучшенные объемозамещающие характеристики препарата.
ГЭК первого поколения
Это привело к синтезу ГЭК первого поколения с молекулярной массой 450 кДа и степенью замещения 0,7. Соответственно, 6% раствор ГЭК 450/0,7 имеет продолжительный волемический эффект, сопоставимый с 6% декстраном-60 (более 6 ч).
Однако высокие молекулярная масса и степень замещения имеют и отрицательные последствия, способствуя угнетению системы гемостаза, длительной кумуляции в плазме и накоплению в тканях, негативному влиянию на функцию почек.
Все эти факторы обусловили неудовлетворительный профиль безопасности ГЭК 450/0,7, определив его максимальную суточную дозу 20 мл/кг, что сопоставимо с декстранами.
Дальнейшие разработки в области синтеза новых препаратов ГЭК были направлены на поиск оптимальной комбинации молекулярной массы и степени замещения для улучшения профиля безопасности препаратов.
ГЭК второго поколения
ГЭК второго поколения (молекулярная масса 200 кДа) продемонстрировали значительно меньшие, чем крупномолекулярные ГЭК, кумулятивные свойства и негативные влияния на гемостаз и функции почек при сохранении удовлетворительного волемического эффекта.
При этом пентакрахмалы (ГЭК 200/0,5) в плане безопасности оказались предпочтительнее гексакрахмалов (ГЭК 200/0,6), что позволило увеличить их максимальную суточную дозу до 33 мл/кг.
ГЭК третьего поколения
В настоящее время в клинической практике широко применяются ГЭК уже третьего поколения. Снижение молекулярной массы и степени замещения, соответственно, до 130 кДа и 0,4–0,42 позволило минимизировать отрицательные воздействия на функцию почек и гемостаз.
Также значимо уменьшено накопление ГЭК 130 в плазме крови и тканях по сравнению с ГЭК предыдущих поколений. Максимальная суточная доза ГЭК третьего поколения составляет 50 мл/кг.
Несмотря на сниженные молекулярную массу и степень замещения у ГЭК третьего поколения, определяющие их безопасность, по волемическому действию и гемодинамической эффективности они идентичны ГЭК 200.
Это объяснимо современными технологиями производства препаратов, обеспечивающими минимальные отклонения молекулярно-массового распределения в растворе (130±20 кДа у ГЭК 130/0,4). За счет уменьшения низкомолекулярного пула снижается быстро выделяющаяся через почки доля препарата, увеличивая время существования его в сосудистом русле.
Кроме того, у ГЭК третьего поколения для преодоления низких молекулярной массы и степени замещения, ослабляющих волемическое действие, был изменен характер замещения гидроксиэтиловых групп в положении С2:С6 на более высокий (с 5:1 у ГЭК 200/0,5 до 6:1 у ГЭК 130/0,42 и 9:1 у ГЭК 130/0,4).
Известно, что в молекуле ГЭК гидроксиэтиловые группы находятся в положениях С2 и С6. При этом α-амилаза плазмы крови легче отщепляет гидроксиэтиловые группы, находящиеся в положении С6, а в положении С2, наоборот, связь более устойчива. Соответственно, большее количество гидроксиэтиловых групп в положении С2 обеспечивают более стабильный (длительный) волемический эффект при схожих молекулярной массе и СЗ.
Таким образом, увеличение характера замещения у ГЭК третьего поколения позволило им сохранить волемические характеристики, сопоставимые с 6% ГЭК 200/0,5, несмотря на существенную разницу в молекулярной массе (–35%) и степени замещения (–20%).
Хотя растворы ГЭК 130 различных европейских производителей сопоставимы между собой по показаниям, они не биоэквивалентны. Ряд авторов отмечают некоторые различия в свойствах в зависимости от исходного типа сырья.
Так, в отличие от препаратов, основу которых составляет кукуруза, крахмалы, производимые из картофельного крахмала, содержат значимо большее количество фосфатов, что может негативно влиять на систему гемостаза и метаболизм в печени. В частности, усиливается лизис сгустка, возможно появление билирубинемии.
Также последние исследования показали, что на фоне применения ГЭК на основе картофеля по сравнению с ГЭК на основе кукурузы чаще развивается острая почечная недостаточность.
Таким образом, появление ГЭК третьего поколения наиболее полно отвечает современным представлениям о безопасном и эффективном коллоидном препарате. Требования, предъявляемые к идеальному коллоидному объемзамещающему раствору Национальным исследовательским советом США (1963), представлены ниже.
Свойства идеального коллоидного объемзамещающего раствора
- Надежный волемический эффект.
- Отсутствие накопления в тканях.
- Отсутствие аккумуляции в плазме.
- Отсутствие влияния на систему гемостаза и иммунную систему.
- Отсутствие токсичности, тератогенности, мутагенности.
- Отсутствие аллергических реакций.
- Хорошая совместимость с другими препаратами.
- Полное выведение почками.
- Отличный профиль безопасности.
В. Ю. Пиковский, В. И. Барклая