Научный поиск в отношении хронических заболеваний вен нижних конечностей характеризуется неослабевающим интересом исследователей к вскрытию глубоких механизмов патогенеза заболевания и изучению возможностей по их коррекции.
По-прежнему актуальным является обсуждение патофизиологии и патологической анатомии венозного русла при хронических заболеваниях вен и развитии хронической лимфовенозной недостаточности. Научный поиск изучает течение патологических процессов на молекулярном уровне, а действие новых медикаментов и лечебных подходов изучается на клеточном уровне.
Такое глубокое и тщательное изучение патологического процесса обосновывает проведение и масштабных клинических испытаний, обширных эпидемиологических исследований в отношении пациентов с хроническими заболеваниями венозного русла нижних конечностей. Разностороннее изучение приводит к внедрению в клиническую практику оптимальных средств лечения с учетом патогенетического обоснования и не ограничивается только симптоматическим лечением.
Хронические заболевания вен нижних конечностей (ХЗВ) – это далеко не однородное патологическое состояние, под которым принято понимать в настоящее время целый комплекс различных патологических процессов. Но все они имеют общий признак, который позволяет говорить о некоторой однородности группы. Так или иначе, в силу разнообразных этиологических причин, при всех ХЗВ происходит нарушение возврата венозной крови из нижних конечностей при сохраненном артериальном притоке, что создает условия для формирования дисбаланса между притекающим к конечности объемом артериальной крови и венозным оттоком, именно такое несоответствие является основным морфологическим субстратом развивающейся при ХЗВ хронической венозной недостаточности (ХВН).
Несмотря на различия и в определении патологии, и в патогенезе, и в клиническом подходе, и ХВН, и ХЗВ могут быть взаимосвязаны, а могут рассматриваться и как самостоятельные нозологические формы, что нашло отражение в Международной классификации болезней (МКБ Х). Это приводит часто к некоторому искажению клинического мышления, девиациям в назначении терапии и выборе стратегии лечения.
Обобщая клинические проявления ХЗВ, принято выделять 4 ведущих клинических синдрома: отечный, варикозный, болевой и синдром трофических нарушений кожи голеней (венозная экзема, гиперпигментация кожи в области лодыжек, белая атрофия кожи, липодерматосклероз и фиброз подкожно-жировой клетчатки). Соответственно, такое разделение позволяет оптимизировать выбор лечебной тактики при обращении пациента с ХЗВ за медицинской помощью и улучшить результаты комплексного лечения.
Глубокое изучение процессов, происходящих на молекулярном и клеточном уровне при прогрессировании ХЗВ, демонстрирует важнейшее значение воспаления, происходящего в венозной стенке. Реализация этих процессов хорошо изучена, современные опубликованные результаты исследований этих процессов открывают новые возможности в обосновании применяемой терапии.
Научный поиск и многолетние исследования в изучении патогенеза и этиологии ХЗВ привели к формированию обобщенной и на сегодняшний день общепризнанной классификации ХЗВ – международной классификации СЕАР. В настоящее время ее используют в своей рутинной практике клиницисты, врачи-флебологии, сосудистые хирурги и ангиологии, и строятся масштабные эпидемиологические исследования и клинические испытания лекарств и методов лечения ХЗВ. Практически во всех национальных руководствах по лечению ХЗВ звучит призыв к широкому использованию этой классификации. В российском согласительном документе по диагностике и лечению ХЗВ, национальных стандартах лечения и практических рекомендациях также предложен такой подход.
Выделено семь клинических классов, в порядке утяжеления отражающих выраженность симптомов ХЗВ и венозной недостаточности от C0 до C6. При этом внешние проявления венозной патологии, определяющие клинический класс, могут сопровождаться различными жалобами (S) или протекать без симптомов (А). Собственно, проявления заболевания, которые предъявляют в виде жалоб пациенты с ХЗВ, чрезвычайно разнообразны.
К сожалению, отсутствие явных веноспецифических симптомов диктует необходимость проведения тщательной дифференциальной диагностики при постановке и формировании диагноза. Тем не менее к симптомам, характерным для ХЗВ, относят ноющую боль, чувство тяжести, ощущение отека, судороги, зуд кожи, покалывание и повышенную усталость нижних конечностей. Выраженность симптомов и их частота возрастают по мере увеличения клинического класса по СЕАР. Нозологическая форма «хронические заболевания вен» включает все клинические классы (от C0s до С6), сопровождающиеся субъективными и объективными признаками поражения венозного русла.
Особенности современной жизнедеятельности, повсеместная гиподинамия, особенности питания, в целом образ жизни в нынешнем социуме способствуют настоящей эпидемии ХЗВ, что становится не только медицинской, но и социальной, государственно значимой проблемой.
Об этом свидетельствуют международные эпидемиологические исследования. Так, было установлено, что признаки ХЗВ могут быть выявлены у 83,6% людей со средним возрастом 50,6 ± 16,9 года. При этом начальные формы ХЗВ (C0s-C2) обнаруживают у 58%, а развернутые формы ХВН – у 23% населения.
Хронические заболевания вен отличаются постоянно прогрессирующим характером своего развития, персистенцией и утяжелением по мере существования. Крайней формой проявления ХВН являются трофические язвы венозной этиологии (ТЯВЭ). Классификация СЕАР выделяет зажившую (С5) и активную открытую ТЯВЭ (С6). Наблюдение за пациентами с ТЯВЭ продемонстрировало, что у 20% пациентов открытая трофическая язва сохраняется в течение 2 лет, а у почти 70% больных отмечается рецидивирующий характер в следующее пятилетие после первичного закрытия язвенного дефекта.
Очевидно, что длительный срок существования ТЯВЭ определяет и длительный период их лечения, что очень затратно по задействованным материальным и человеческим ресурсам. В итоге это ежегодно приводит в США к потере 2 млн рабочих дней и обходится примерно в 3 млрд долл. В России никогда не проводилась глобальная оценка экономического ущерба, возникающего из-за эпидемии ХЗВ, но совершенно очевидно, что ущерб для общества колоссальный.
При этом даже очень высокий уровень оказания специализированной медицинской помощи населению развитых государств, таких как США, не привел к снижению общего количества пациентов с тяжелыми проявлениями ХЗВ. К сожалению, количество больных с открытыми трофическими язвами является константой и составляет 2-3% от общей популяции и не имеет тенденции к снижению.
Помимо того, что маргинальные проявления ХЗВ, такие как трофические язвы, часто приводят к стойкой инвалидизации, само по себе сосуществование пациента и ХЗВ приводит к стойкому снижению качества жизни, даже в начальных, но клинически значимых формах. Это происходит прежде всего за счет болевого синдрома и ограничения физической активности.
Как уже было отмечено, в настоящее время основополагающим компонентом патогенеза ХЗВ является воспаление в венозной стенке, реализуемое через лейкоцитарно-эндотелиальную реакцию. Поэтому все лечебные воздействия – как хирургическое вмешательство, корректирующее патологический венозный рефлюкс, или устраняющее венозную обструкцию, или ликвидирующее стеноз магистральной вены, так и методы компрессионной терапии, начиная от эластичного бандажа и заканчивая аппаратным пневмомассажем, – направлены в конечном итоге на нормализацию работы венозной стенки.
Особенно широко изучены результаты коррекции венозной дисфункции при воздействии системной фармакологической терапии ХЗВ. Очевидно, что подавление лейкоцитарно-эндотелиальной адгезии, нормализующее функцию эндотелия, будет находить отражение и в изменении клинических проявлений заболевания.
Существует целый ряд исследований, проведенных как in vitro так и in vivo, показывающих эффективность в подавлении лейкоцитарно-эндотелиальной адгезии и других компонентов веноспецифического воспаления на фоне приема некоторых фармакологических субстанций и лекарственных препаратов (гепарин, гепариноиды, ацетилсалициловая кислота, флавоноиды и пр.). Вполне определенным является также утверждение, что начало проведения лечения до формирования патологической перестройки венозной стенки и ее клапанного аппарата приводит к уменьшению числа больных с выраженной и тяжелой ХВН.
Самой распространенной и широко используемой в клинической практике для лечения ХЗВ является группа флеботропных препаратов, которые в литературе получили название флеботоники и флебопротекторы, что только отчасти отражает их механизм действия. Применение этих средств обосновано многочисленными клиническими исследованиями, и их использование рекомендовано во всех национальных клинических руководствах, в том числе и в российском национальном согласительном документе по лечению и профилактике ХЗВ: назначение флеботропных препаратов предлагается в качестве первоочередных действий.
В научной литературе, посвященной проблеме лечения ХЗВ, в качестве средств фармакотерапии предлагается к использованию большое количество субстанций, в том числе с не вполне доказанной эффективностью и не внятным механизмом действия, от дериватов крови крупного рогатого скота до некоторых пищеварительных ферментов. Но объективные доказательства влияния на базовый процесс формирования ХЗВ и in vitro, и in vivo в виде подавления лейкоцитарно-эндотелиальной реакции представлены только для микронизированной очищенной флавоноидной фракции (МОФФ).
Исследование RELIEF, в которое было включено 3132 пациента с органическим (клапанная недостаточность) и функциональным (флебопатия) поражением венозной системы нижних конечностей, показало достоверное снижение венозной боли у пациентов. Исследование основывалось на изучении выраженности боли с помощью визуально-аналоговой шкалы и оценки динамики качества жизни с использованием специализированного вопросника (CIVIQ) на различных этапах лечения.
В другом рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании эффективности МОФФ в параллельных группах также изучалась выраженность болевого синдрома и динамика оценки качества жизни. Рассмотрены результаты лечения 1137 больных с выраженными проявлениями ХВН (C3 или С4 по СЕАР). В основной группе степень выраженности боли была статистически значимо меньше, чем в группе с плацебо, через четыре месяца лечения (различия между группами = -0,5 см; P = 0,031), статистически значимо улучшались показатели качества жизни при сопоставимой безопасности и переносимости.
Представляет интерес еще одно двойное слепое плацебо-контролируемое исследование результатов лечения 592 пациентов (С3-С4 по СЕАР) с выраженным болевым синдромом. Критерием включения в исследование было значение оценки выраженности боли при использовании ВАШ более 4 см. В основной группе лечение включало назначение 1000 мг МОФФ в сутки, в то время как в контрольной группе – плацебо. Контрольными конечными точками были снижение болевого синдрома не менее чем на 3 см по ВАШ и увеличение качества жизни не менее чем на 20 баллов по шкале CIVIQ. Данных результатов удалось добиться у 24,6% основной группы и 14,8% группы плацебо (RR = 1,67).
Богатое научное досье, посвященное результатам клинического применения МОФФ, постоянно пополняется новыми исследовательскими работами с дизайном, свидетельствующим о высоком уровне доказательности полученных авторами данных.
Метаанализ, обобщающий результаты пяти рандомизированных клинических испытаний, показал, что включение МОФФ в лечебную программу способствует более быстрому заживлению ТЯВЭ и достоверно снижает выраженность болевого синдрома.
Эффективность диосмин-содержащих препаратов не только находит свое отражение в академических научных исследованиях, но и прямо отражается в приверженности врачей к назначению тех или иных препаратов, что выражается в количественном отношении при оценке объема фармацевтического рынка. При его анализе первое место уверенно занимают диосмин-содержащие препараты.
Арсенал российской клинической практики постоянно расширяется появлением новых лекарственных средств и препаратов. В настоящее время стал доступен препарат Венолайф Дуо 500 и 1000 мг. В Венолайф Дуо, содержащий в своем составе очищенную микронизированную флавоноидную фракцию, входит 90% (450 мг) диосмина и 10% (50 мг) других флавоноидов в пересчете на гесперидин, используемый в терапии ХВН. Венолайф Дуо (комбинация «диосмин + гесперидин») обладает венотонизирующим и ангиопротективным свойствами. Препарат уменьшает растяжимость вен и венозный застой, снижает проницаемость капилляров и повышает их резистентность.
Результаты клинических исследований комбинации «диосмин + гесперидин» подтверждают фармакологическую активность препарата в отношении показателей венозной гемодинамики. Статистически достоверный дозозависимый эффект препарата был продемонстрирован для следующих венозных плетизмографических параметров: венозной емкости, венозной растяжимости, времени венозного опорожнения. Оптимальное соотношение «доза – эффект» наблюдается при приеме 1000 мг в день.
Комбинация «диосмин + гесперидин» повышает венозный тонус: с помощью венозной окклюзионной плетизмографии было показано уменьшение времени венозного опорожнения. У пациентов с признаками выраженного нарушения микроциркуляции после терапии препаратом отмечалось (статистически достоверное по сравнению с плацебо) повышение капиллярной резистентности, оцененной методом ангиостереометрии. Доказана терапевтическая эффективность комбинации «диосмин + гесперидин» при лечении хронических заболеваний вен нижних конечностей (Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата. Регистрационный номер: ЛП-005215).
В комплексном лечении ХЗВ широко используются топические формы лекарственных средств. Их широкое распространение обусловлено удобством применения, низкой по сравнению с системными средствами ценой, доступностью и – в представлении большинства обывателей – большей безопасностью. В условиях российской действительности многочисленные мази, гели, спреи получили крайне широкое распространение.
Большинство из них оказываются совершенно бесполезными, эффективность их применения не подтверждается сколько-нибудь значимыми клиническими испытаниями, а эффект, который воспринимается как лечебный, обусловлен отвлекающим, раздражающим действием или противовоспалительным эффектом основного действующего вещества или вспомогательных средств, входящих в состав лекарства. Такая низкая эффективность обусловлена целым рядом факторов, но наиболее значимыми из них являются барьерные свойства эпидермиса, не пропускающие основное действующее вещество до органа-мишени, в рассматриваемом случае до сосудистого русла кожи.
Тем не менее эту проблему удалось преодолеть путем включения в состав топического средства молекул-носителей, способных противостоять барьерной функции неповрежденной кожи и доносить действующую молекулу до точки приложения ее эффекта. В состав таких топических средств производители вкладывают гепарин, нестероидные противовоспалительные и флеботропные средства. Местные препараты целесообразно использовать для быстрого купирования симптомов ХЗВ (боль, чувство тяжести и распирания и т. п.).
Одним из топических средств, которое может быть использовано в комплексной терапии ХЗВ, является препарат Венолайф® гель. Препарат Венолайф® – комбинированный препарат для наружного применения, фармакологические свойства которого обусловлены действием входящих в его состав веществ: гепарин – антикоагулянт прямого действия; троксерутин – флеботропный ангиопротектор; декспантенол – провитамин В5 – способствует регенерации поврежденных тканей, улучшает всасывание гепарина и троксерутина.
Таким образом, сочетание местного выраженного эффекта геля Венолайф® в комплексной терапии симптомов ХЗВ и патогенетически обоснованного системного действия Венолайф Дуо позволяет существенно улучшить результаты лечения этой категории пациентов. Это происходит за счет быстрого наступления эффекта от применения геля и стойкого длительного патогенетического эффекта системной терапии ХЗВ.
В рутинной клинической практике успешно применяется и хорошо себя зарекомендовал тактический алгоритм, предусматривающий прием таблетированной формы препарата на протяжении двух месяцев в суточной дозе 1000 мг. В зависимости от предпочтений и удобства пациента допустимо назначение препарата один раз в день либо суточную дозу можно разбить на два приема. Такие курсы рационально повторять неопределенно долго.
Быстрота наступления терапевтического эффекта геля Венолайф® и удобство его применения определяют целесообразность его использования ситуативно, при возникновении выраженного дискомфорта, например после нетипичных для пациента физических нагрузок, как статических, так и динамических. Частое применение геля Венолайф® за счет сбалансированного состава не оказывает деструктивного воздействия на кожу, что допускает его использование по мере требования.
В российской действительности одним из важнейших факторов, определяющих эффективность назначенной терапии, является стоимость комплексного лечения. Очевидно, что в условиях ограниченных ресурсов при необходимости длительной терапии цена назначенного средства будет определять приверженность пациента к лечению, в целом комплаентность при выполнении врачебных назначений.
В этой связи очень значимыми представляются данные Росстата: за 2016 г. на медицинское обеспечение одним гражданином Российской Федерации тратится всего 3,6% от всех расходов – это 580 руб. Эта сумма включает в себя практически все направления медицинского обеспечения: диагностические процедуры, лекарственную терапию, немедикаментозное лечение, стоматологические услуги, т.е. практически все медицинские затраты.
В таких условиях стоимость оригинальных препаратов оказывается непосильным бременем для пациента и его семьи и заставляет отказываться от лечения, что негативно отражается на качестве жизни, трудоспособности, производительности труда и ведет к еще большему снижению уровня доходов населения. Таким образом, казалось бы, частная проблема лечения отдельной нозологической формы становится значимой и в национальном масштабе. Эту проблему призваны решить создаваемые на территории Российской Федерации новые собственные фармакологические предприятия.
Заключение
Существующие научные данные позволяют обобщить представления о патогенезе ХЗВ и ХВН, подчеркивая ведущую роль лейкоцитарно-эндотелиальной реакции. Сложилась и полная определенность в необходимости раннего начала терапии, в том числе и до формирования выраженной варикозной трансформации венозной системы нижних конечностей, и основой такого лечения на сегодняшний день являются препараты, содержащие МОФФ.
Применение в рутинной клинической практике дженерических препаратов может быть рекомендовано к широкому применению, особенно учитывая экономическое положение дел в нашей стране. Одним из таких средств является Венолайф Дуо, а средством выбора для симптоматической терапии ХЗВ может выступить гель Венолайф®.
М.Н. Кудыкин
2019 г.