Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) все чаще диагностируется во всем мире и считается самой распространенной патологией печени в западных странах. Понятие НАЖБП объединяет спектр клинико-морфологических изменений печени, представленных стеатозом, неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), фиброзом и циррозом, развивающихся у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах.
НАЖБП встречается во всех возрастных группах, но наибольшему риску ее развития подвержены женщины в возрасте 40-60 лет, имеющие признаки метаболического синдрома (МС).
В РФ признаки жирового перерождения печени встречаются у 29,3% взрослого населения. Она тесно связана с дислипидемией, ожирением, резистентностью к инсулину (ИР) и гипертонией и в настоящее время рассматривается как печеночное проявление метаболического синдрома. В этой связи стремительное распространение ожирения, приобретшее в последние десятилетия характер «пандемии» у взрослых и детей во всем мире, способствует увеличению фундаментальных и клинических исследований данной патологии.
Доказано, что диагноз НАЖБП связан с более низкой продолжительностью жизни и является главной причиной увеличения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Об устойчивой корреляции между повышенным уровнем сывороточных ферментов и увеличением риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний также сообщается в многочисленных популяционных исследованиях.
А учитывая, что патология сердечно-сосудистой системы, и в частности ишемическая болезнь сердца (ИБС), которая занимает первое место в структуре заболеваемости и причин смерти населения, роль НАЖБП нельзя недооценивать. Так, в США за 2010 г. болезни сердца, как причина смертности, находились на первом месте и составляли 24,2%. В России этот показатель гораздо выше и в 2012 г. составила 56,7%.
Эпидемиология
Поскольку биопсия печени является единственным методом точной диагностики, а исследования, включающие этот метод, немногочисленны, то истинные показатели заболеваемости НАЖБП до сих пор не установлены. Тем не менее, последние исследования позволяют утверждать, что от 20 до 30% взрослого населения западных стран страдает НАЖБП, и ее распространенность увеличивается от 70 до 90% среди лиц, страдающих ожирением или диабетом. На этом основании можно говорить о пандемии НАЖБП, к тому же истинные показатели заболеваемости сильно занижены, и по некоторым данным могут быть выше в 56 раз, что связанно с трудностями диагностики НАЖБП.
При этом доказано, что распространенность НАЖБП варьирует в зависимости от этнической принадлежности: наиболее низкая среди негров — 24%, среди европейцев достигает уже 33%, и наиболее высокая среди латиноамериканцев — 45%, предполагается возможная связь с полиморфизм гена rs738409 PNPLA3.
Этиология
НАЖБП относится к числу полиэтиологических заболеваний и в зависимости от непосредственной причины, вызвавшей жировое перерождение печени, подразделяется на первичную и вторичную.
Первичная связана с нарушением липидного и углеводного обменов и, как правило, развивается на фоне МС, являющегося фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. При этом риск развития и тяжесть НАЖБП возрастает с увеличением количества компонентов МС и у пациентов с ИМТ >35кг/м2 НАЖБП может достигать 90%. Также доказана взаимосвязь между риском развития метаболического синдрома, степенью стеатоза печени и соотношением окружности талии и бедер. В этой связи НАЖБП часто ассоциируется именно с висцеральным ожирением и инсулинорезистентностью. По этой причине в настоящее время НАЖБП можно рассматривать как печеночное проявление метаболического синдрома.
Причины вторичной НАЖБП объединяют обширную группу внешних и внутренних факторов, таких как синдром мальабсорбции, длительное голодание, воздействие лекарственных препаратов и токсических веществ на фоне длительного парентерального питания, врожденных метаболических заболеваний, а также в результате некоторых хирургических операций, сопровождающихся нарушением нормального пищеварения. Кроме того, одним из частых факторов риска развития НАЖБП является несбалансированное питание, когда в рационе доля насыщенных жирных кислот значительно преобладает над ненасыщенными.
Таким образом, к факторам риска могут быть отнесены: МС, сахарный диабет (СД) 2 типа, ожирение, повышение уровней ХС и триглицеридов, полиморфизм гена rs738409 PNPLA3.
Патогенез
Патогенез НАЖБП в настоящее время изучен недостаточно, и некоторые утверждения носят гипотетический характер. Тем не менее считается, что заболевание протекает в две стадии: жировой гепатоз (стеатоз) и неалкогольный стеатогепатит.
Установлено, что нарушение регуляции липидного обмена стимулирует повышенное выделение адипоцитами свободных жирных кислот, которые накапливаются в печени. Являясь реактивными веществами, триглицериды активируют процессы перекисного окисления липидов, что сопровождается высвобождением активных форм кислорода. Последние в свою очередь оказывают непосредственное повреждающее действие на клеточные мембраны, митохондрии и лизосомы гепатоцитов. Образующиеся в результате перекисного окисления липидов альдегиды (малондиальдегид и 4-гидроксиноненал) могут активировать в печени звездчатые клетки — основные продуценты коллагена. Кроме того, они стимулируют хемотаксис нейтрофилов и вызывают перекрестное связывание цитокератинов и формирование телец Мэллори. В результате запускаются иммунные механизмы воспаления, способствующие трансформации стеатоза в стеатогепатит.
Помимо этого, экспериментально было доказано, что активация провоспалительных механизмов формирования НАСГ также связана со стимуляцией TLR4, которые нарушают действие инсулина в гепатоцитах и вызывают развитие к нему резистентности. Также развитие инсулин-резистентности ассоциировано с активацией NF-кВ-зависимого воспалительного сигнального пути, что в эксперименте проявляется повышением фосфорилирования 1КК-бета, а также генов, кодирующих образование ИЛ-6 и ICAM-1.
Наряду с этим в макрофагах и купферовских клетках печени синтезируются провоспалительные цитокины ФНО-а, ИЛ-6, МСР-1. Усиливая инсулинорезистентность, они одновременно угнетают антилипогенное действие адипокинов. Внутриклеточные факторы транскрипции NFkB и JNK активируются ФНО-а и ИЛ-6, что способствует фосфорилированию серина в рецепторе инсулина. В ответ на это происходит угнетение действия этого гормона, что поддерживает воспалительный процесс.
Ряд клинических исследований подтверждают тот факт, что одними из медиаторов развития инсулин-резистентности являются свободные жирные кислоты, и их высокий уровень коррелирует с висцеральным ожирением.
В результате инсулин-резистентности и избыточного накопления триглицеридов в печени происходит активация процессов свободнорадикального окисления, что сопровождается повреждением клеточных мембран и органелл гепатоцитов, возникновением воспалительного процесса и, как следствие, активацией фиброгенеза.
При заболеваниях печени, сопровождающихся внутрипеченочным холестазом, происходит нарушение выведения с желчью цитокинов, особенно ФНО-а и ИЛ-1, что также способствует изменению жирового обмена с развитием гипертриглицеридемии и снижения липопротеиновой липазы. Происходит уменьшение синтеза простагландинов, повышение в клетках свободных радикалов, а в сыворотке крови повышается уровень общего ХС и триглицеридов.
Совокупное воздействие вышеописанных механизмов приводит к дистрофическим, воспалительно-некротическим и фиброзным изменениям печени.
Характерно, что уровни циркулирующих маркеров воспаления (ИЛ-6, TNF-a и др.) и прокоагулянтных факторов, таких как ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1), фибриногена и фактора VII, наиболее высоки у пациентов с НАСГ, несколько ниже у пациентов с простым стеатозом, а наиболее низкие среди пациентов без стеатоза.
В доказательство этого в одной из последующих публикаций Targher и соавт. (2010) указывают на сильную связь между НАЖБП и риском сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются более частой причиной смерти, чем заболевания печени.
В пользу этого же свидетельствует L.A. Adams (2005) в ходе ретроспективного исследования, включавшего 420 пациентов с НАЖБП, показавший, что в течение 7,6 лет уровень смертности от различных причин был выше среди пациентов с подтвержденным биопсией НАСГ или циррозом, чем среди населения в целом, и наиболее часто сочетался с сердечно-сосудистыми заболеваниями. На это же указывают и N. Rafiq с соавт. (2009) наблюдавшие на протяжении 13 лет за 173 пациентами с подтвержденной биопсией НАЖБП, у которых сердечно-сосудистые заболевания также были наиболее частой причиной смерти. Это подтверждается и некоторыми другими аналогичными наблюдениями, что развивает и поддерживает гипотезу того, что НАЖБП может быть вовлечена в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.
При этом поскольку наиболее часто заболевания сердечно-сосудистой системы сочетаются с НАСГ чем со стеатозом, особая роль в патогенезе отводится некровоспалительным изменениям печени, что, по мнению ряда авторов, является основной причиной атерогенеза.
Ряд клинических исследований подтверждают высокий риск развития сердечно-сосудистых событий при НАСГ, в частности при повышении уровня холестерина (ХС) более 8,5 ммоль/л (или выше 330 мг/дл) в 4 раза возрастает риск фатальных сердечно-сосудистых заболеваний, при сочетании с артериальной гипертензией (АГ) — в 9 раз, при наличии гиперхолестеринемии, курения и АГ — в 16 раз.
Все это закономерно вызывает два ключевых патофизиологических вопроса: во-первых, имея с сердечно-сосудистыми заболеваниями общие факторы риска развивается ли НАЖБП с ними ассоциировано или же способствует сердечно-сосудистым заболеваниям независимо от этих факторов; во-вторых, увеличивается ли риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с простым стеатозом, либо проатерогенным стимулом является некровоспалительный компонент НАСГ?
Из вышеприведённого следует, что поскольку имеется некая взаимосвязь между НАЖБП и развитием сердечно-сосудистых заболеваний, то кроме стандартных обследований в программу обязательной диагностики обоих заболеваний следует включать УЗС сосудов и тесты на эндотелиальную дисфункцию.
В доказательство этого целый ряд недавних исследований демонстрируют корреляцию между НАЖБП и утолщением интимы каротидных артерий как раннего проявления субклинического атеросклероза. Однако не все исследователи с этим согласны, в частности J.M. Petit (2009) и ряд других ученых не нашли этому убедительных подтверждений.
Тем не менее, недавний метаанализ включавший исследования случай-контроль и перекрестные исследования (в общей сложности 3497 пациентов) показал, что у пациентов с НАЖБП развивается утолщение интимы сонных артерий в среднем на 13%, а метарегрессионный анализ продемонстрировал корреляцию утолщения интимы сонных артерий с повышением уровня трансаминаз сыворотки крови у пациентов с НАЖБП. Кроме того, имеется корреляция между тяжестью морфологических изменений при НАЖБП и степенью гипертрофии сосудистой стенки сонных артерий независимо от классических факторов риска, инсулинорезистентности и наличия метаболического синдрома.
Поскольку атеросклероз сонных артерий является фактором риска нарушения мозгового кровообращения, то все это указывает на целесообразность исследования толщины интимы сонных артерий у всех пациентов с НАЖБП, поскольку они подвержены повышенному риску изменений сосудистой стенки. По мнению S. Sookoian (2008), это может обеспечить не только раннее начало лечения, но и профилактику развития ОНМК и ОИМ у пациентов с жировой болезнью печени, что приведет к снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
Помимо этого, вызывает интерес роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе метаболического синдрома вообще и НАЖБП в частности. Так как последняя сопряжена с нарушением образования оксида азота, то рассматривается как раннее проявление нарушения метаболизма эндотелиоцитов, что является важным компонентом патогенеза АГ и ишемической болезни сердца и, как показывают последние исследования, НАЖБП.
Поскольку оксид азота не может быть измерен напрямую, то об его уровне можно судить лишь косвенно по содержанию асимметричного диметиларгинина (АДМА), являющегося ингибитором NO-синтазы. Роль последнего в патогенез эндотелиальной дисфункции и атеросклероза у человека убедительно доказана. Нарду с этим Т. Dogru (2012) и другими наглядно продемонстрирована корреляция дисфункции эндотелия с НАЖБП.
Кроме того, как показал R.H. Boger и соавт. (2009), АДМА является независимым предиктором сердечно-сосудистых событий. В этой связи D.S. Celermajer и соавт. (1992) разработал неинвазивный метод определения эндотелиальной дисфункции, основанный на измерении диаметра плечевой или поверхностной бедренной артерий с использованием потокозависимой вазодилатации в условиях реактивной гиперемии плечевой или бедренной артерий, и при изучении эндотелий-независимой вазодилатации с сублингвальным приемом нитроглицерина.
Метод основан на способности эндотелия высвобождать NO в условиях реактивной гиперемии, которая осуществляется манжеточной окклюзией плечевой артерии на 45 мин. Исследование заключается в измерении диаметра сосуда и выполняется ультразвуковым сосудистым датчиком высокого разрешения (7 МГц). В норме диаметр плечевой артерии в течение первой минуты после декомпрессии увеличивается по сравнению с исходным на 10%, что считается адекватной реакцией плечевой артерии на кратковременную гипоперфузию и свидетельствует об отсутствии эндотелиальной дисфункции. Главным недостатком метода, сильно зависящим от оператора, является погрешность в измерениях при определении диаметра плечевой артерии.
Использование данного метода также подтверждает вероятность развития сердечно-сосудистых событий и четко коррелирует с эндотелиальной дисфункцией. Тем не менее, практическая значимость эндотелиальной дисфункции еще не до конца определена и в этом плане требуются дальнейшие исследования.
Заключение
Несмотря на повышенный интерес к данной проблеме, в настоящее время все еще не установлено, развивается ли НАЖБП с компонентами метаболического синдрома ассоциировано или же способствует сердечно-сосудистым заболеваниям независимо от этих факторов? Также не установлено, увеличивается ли риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с простым стеатозом, либо проатерогенным стимулом является некровоспалительный компонент НАСГ? Кроме того, точно не известно, возможно ли предотвратить или замедлить развитие сердечно-сосудистых заболеваний путем воздействия на НАЖБП.
Таким образом, группы риска НАЖБП в настоящее время не утверждены; окончательно роль НАЖБ в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы не определена; актуален вопрос введения в программу обследования больных с НАЖБП исследования сосудов для раннего выявления атеросклеротических изменений; необходима разработка мер по предотвращению прогрессирования болезней системы кровообращения, нацеленная на профилактику НАЖБП уже у молодых пациентов.
Тирикова O.B., Козлова H.M., Елисеев C.M., Гумеров P.P.
2015 г.