Под нейропротекцией подразумевается любая стратегия лечения, которая защищает клетки головного мозга от гибели в результате ишемии, т.е. предотвращает, останавливает или замедляет повреждающие окислительные, биохимические и молекулярные процессы, которые имеют место при развитии необратимого ишемического повреждения.
За последние 20 лет проведено множество экспериментальных исследований, которые позволили получить неоспоримые доказательства того, что с помощью ранней нейропротекции можно добиться восстановления до 80% объема ишемизированной ткани мозга. Были выявлены различные механизмы повреждения нервной ткани при ишемии и установлены мишени для терапевтического вмешательства: практически каждый элемент патофизиологического каскада является точкой приложения того или иного нейропротективного агента.
Тем не менее, эффективные в исследованиях у животных препараты не продемонстрировали убедительную клиническую эффективность у пациентов с ишемическим инсультом (ИИ): ни один из препаратов, обладавших эффективностью, по крайней мере, у некоторых подгрупп пациентов (например, цитиколин, пирацетам и др.) или в исследованиях 2-й фазы, не продемонстрировал клинической эффективности в крупных исследованиях 3-й фазы.
Неудача исследований нейропротективных препаратов в клинических условиях у пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) в основном связана с тем, что модели церебральной ишемии у животных, на которых выявлялась эффективность препаратов, не в полной мере отражают условия формирования инфаркта головного мозга у человека. Последний является в значительной степени более гетерогенным, чем воспроизведенные в стандартизированных лабораторных условиях модели ишемии.
Другими возможными причинами являются использование препаратов у человека в недостаточно эффективной дозе или вне соответствующего «временного окна», несовершенство методик прекращения кровоснабжения ткани мозга у животных (временная или постоянная окклюзия средней мозговой артерии), а также использование в доклинических исследованиях молодых, здоровых животных; в то время как большинство пациентов с инсультом относятся к популяции пожилых людей, страдающих такими сопутствующими заболеваниями, как артериальная гипертония, сахарный диабет, инфаркт миокарда и др., которые могут влиять на структуру гематоэнцефалического барьера, коллатеральное кровообращение или нейроиммунную систему.
Нейропротекторные препараты занимают особое место и в лечении хронических цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ). Прогрессирующее течение артериальной гипертензии, атеросклероза, особенно у пациентов, перенесших инсульт, сопряжено с патологическими процессами, ассоциированными с хронической ишемией головного мозга, вследствие чего применение препаратов, обладающих нейротрофическими, антиоксидантными и нейрорегенеративными эффектами, патогенетически обосновано при хронических ЦВЗ.
Вместе с тем, как и у пациентов с ОНМК, существует ряд спорных моментов в отношении доказательной базы назначения данной категории лекарственных средств. С одной стороны, это связано с отсутствием адекватных экспериментальных моделей хронической ишемии головного мозга (ХИМ), воспроизводимых у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ).
С другой стороны, определенные сложности при разработке клинических исследований нейропротекторных препаратов у пациентов с хроническими ЦВЗ связаны с отсутствием адекватных неврологических шкал и опросников, отражающих степень выраженности неврологической симптоматики (за исключением ряда валидизированных шкал оценки когнитивных нарушений, таких как МоСА-тест, шкала ADAS-Cog и др.).
Более того, у значительной категории пациентов с так называемой ДЭ в клинической картине заболевания превалирует субъективная симптоматика, количественная оценка которой также является весьма необъективной (даже при использовании визуальных аналоговых шкал и опросников качества жизни). Тем не менее, данная группа лекарственных средств является одной из самых широко назначаемых в реальной клинической практике.
Ниже представлен краткий критический обзор наиболее важных для клинической практики препаратов (используется только международное непатентованное наименование – МНН – препаратов) и вмешательств, обладающих нейропротективным действием, в том или ином объеме используемых в мировой или отечественной практике в терапии острых и хронических ЦВЗ.
Пирацетам
Пирацетам представляет собой препарат, влияющий на текучесть мембран, обладающий нейропротективными и противосудорожными свойствами.
В исследовании 3-й фазы при применении пирацетама в течение 12 ч после инсульта в дозе 12 г внутривенно (в/в) и затем в дозе 12 г/сут в течение 4 недель преимуществ препарата в сравнении с плацебо не выявлено.
Противоречивые данные о преимуществах препарата присутствуют в отношении пациентов с ХИМ. Так, в ходе проспективного рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования 130 пациентов, не менее 2 лет страдающих психоорганическим синдромом в рамках деменций различного типа, в течение 3 месяцев принимали пирацетам в дозе 4,8 г/сут. Отмечено статистически значимое улучшение при оценке когнитивных функций и качества жизни пациентов в группе пациентов, получавших терапию пирацетамом, по сравнению с группой плацебо. Степень эффективности препарата не различалась в диагностических подгруппаху больных с сенильной деменцией альцгеймеровского типа и мультиинфарктной деменцией.
В открытом многоцентровом исследовании пациентов с хроническими ЦВЗ, которым пирацетам назначался в дозе 1,2 г/сут в течение 4 недель, улучшение состояния, преимущественно в отношении координации движений, эмоционально-волевой, психической сферы и внимания, отмечено у более чем 80% больных.
С другой стороны, в недавно завершившимся российском мультицентровом исследовании «ФУЭТЕ» обследованы 189 пациентов с наличием легких и умеренных когнитивных расстройств на фоне артериальной гипертензии или церебрального атеросклероза. В зависимости от вида применяемого лечения все пациенты были разделены на 4 терапевтические группы, получавшие проноран, пирацетам, стандартизованный экстракт гинкго билоба, винпоцетин соответственно в стандартных дозировках в течение 3 месяцев. На фоне лечения во всех терапевтических группах отмечена достоверная положительная динамика в виде улучшения показателя опросника МакНейра и среднего показателя МоСА-теста, однако статистически значимого преимущества препарата пирацетам в динамике когнитивных функций пациентов не показано.
Этилметилгидроксипиридина сукцинат
Этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС) представляет собой производное янтарной кислоты, которое оказывает антигипоксическое, мембранопротекторное, ноотропное, противосудорожное, анксиолитическое действие.
В ряде проведенных в Российской Федерации открытых исследований на небольших выборках пациентов в первые несколько суток от начала инсульта продемонстрирована безопасность препарата и положительный эффект в плане уменьшения выраженности двигательного дефицита и восстановления повседневной активности, а также улучшения когнитивных функций.
В единственном на данный момент двойном слепом контролируемом исследовании у 51 пациента с острым ИИ в первые сутки заболевания при применении ЭМГПС (препарата Мексидол) в дозе 300 мг/сут в/в в течение 14 суток отмечалось значимое уменьшение выраженности неврологического дефицита. Вместе с тем малая выборка участвовавших в исследовании пациентов, а также ряд методологических аспектов данного исследования не позволяют говорить о доказательствах эффективности ЭМГПС в лечении пациентов в остром периоде ИИ.
В ряде клинических исследований, проводимых сотрудниками различных неврологических школ на базе российских центров, показан положительный эффект терапии ЭМГПС у пациентов с ХИМ. Так, в клиническом исследовании И.Н. Смирновой и соавт., включившем пациентов с хроническими НМК, показано, что применение ЭМГПС приводит к улучшению состояния пациентов и уменьшению выраженности наиболее часто встречающихся клинических проявлений данной патологии – астенического синдрома, аффективных расстройств и кохлеовестибулярных нарушений.
В проспективном сравнительном исследовании С.Н. Янишевского эффективность препарата оценивалась у 142 пациентов 48-80 лет с клиническими проявлениями ХИМ на фоне атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий. ЭМГПС назначался дополнительно к базисной терапии в дозе 200 мг/сут в течение 1-й недели, затем по 500 мг/сут внутрь в течение 7 недель. На фоне терапии значительно сократились проявления, связанные с недостаточностью кровообращения в вертебрально-базилярном бассейне, головная боль, вегетативные и психоэмоциональные нарушения, также отмечались снижение уровня раздражительности и повышение работоспособности, увеличение способности к концентрации внимания и улучшение памяти, по данным нейропсихологического тестирования пациентов.
Исследование М.М. Танашян и соавт. посвящено изучению эффективности ЭМГПС у больных с хронической цереброваскулярной патологией на фоне метаболического синдрома (МС). В исследование были включены 40 пациентов в возрасте от 50 до 70 лет, с ДЭ 1-2 ст. или имевших последствия ОНМК с легкой или умеренно выраженной неврологической симптоматикой на фоне МС с нарушениями углеводного обмена. Пациентам назначался ЭМГПС в дозе 500 мг/сут в/в капельно в течение 14 дней с последующим пероральным приемом 375 мг/сут в течение 3 месяцев. Всем пациентам проводилась базисная терапия с коррекцией факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, при этом вазоактивные, ноотропные, психотропные препараты не назначались.
Продемонстрировано, что применение ЭМГПС сопровождалось улучшением клинического состояния пациентов и уменьшением выраженности наиболее часто встречающихся проявлений хронических ЦВЗ (прежде всего, цефалгического синдрома и головокружения). Представляют также интерес полученные новые данные, свидетельствующие о том, что применение ЭМГПС в терапии сопутствующего МС способствует уменьшению таких его основных проявлений, как инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия и гипергликемия.
Эффективность и безопасность применения ЭМГПС и его влияние на динамику неврологических проявлений заболевания, эмоциональный статус и качество жизни у пациентов с ХИМ также продемонстрированы в сравнительном открытом исследовании Е.И. Чукановой и соавт., где наблюдались 45 пациентов с ХИМ, получавших ЭМГПС в дозе 500 мг в/в капельно в течение 14 дней с последующим пероральным приемом по 500 мг в течение 60 дней. Пациентам основной и контрольной (30 чел.) групп также назначалась базисная терапия, направленная на адекватную коррекцию сосудистых факторов риска. По окончанию исследования у пациентов основной группы, по сравнению с группой сравнения, достоверно уменьшилась выраженность нарушений двигательной активности, нормализовался показатель оценки качества жизни (по шкале SF-36), а также отмечалось достоверное улучшение средних показателей оценки когнитивных функций по опроснику MMSE.
Цитофлавин
Отечественный комплексный препарат Цитофлавин является многокомпонентным энергокорректором. В состав цитофлавина входят два метаболита (янтарная кислота и инозин) и два кофермента-витамина – рибофлавин-мононуклеотид (витамин В2) и никотинамид (витамин РР).
Компоненты препарата оказывают взаимопотенцирующие метаботропное и энергокорригирующее действие, активируют сукцинатгидразное окисление,увеличивают содержание гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в головном мозге, ингибируют реакции окислительного стресса. Все это в конечном итоге приводит к оптимизации цикла трикарбоновых кислот, способствуя быстрому ресинтезу аденозинтрифосфата и предотвращая прогрессирование постишемического энергодефицита.
Эффективность и безопасность препарата продемонстрированы в многоцентровом рандомизированном исследовании, проведенном на базе нескольких ведущих клиник РФ, у больных с инсультом, а также показана его эффективность в качестве нейропротектора при кардиохирургических вмешательствах.
Доказательная база эффективности препарата у пациентов с ДЭ представлена двумя отечественными многоцентровыми рандомизированными исследованиями. В первом из них, проведенном на 300 пациентах с ДЭ 2 ст., препарат вводился 1 раз в сутки в/в капельно по 10 мл на 400 мл 5% раствора глюкозы в течение 10 дней на фоне базисной (антиагрегантной, антигипертензивной) терапии. Для оценки эффективности терапии исследовалась динамика неврологических симптомов по формализованным клиническим шкалам, проводилось нейропсихологическое исследование, изучались когнитивные вызванные потенциалы РЗОО. По завершении исследования для оценки уровня плацебо-эффекта врач и пациент независимо выносили общую субъективную оценку эффективности терапии.
По субъективной оценке пациентов улучшение отмечалось у 22%, эффективность терапии препаратом Цитофлавин отмечена у 76% пациентов. Через 20 дней после окончания курса лечения в группе, получавшей препарат, клинический эффект сохранился у 79%, а в группе плацебо только у 12% пациентов. При анализе клинических данных отмечено, что наиболее заметный лечебный эффект препарата, по сравнению с плацебо, наблюдался в отношении таких проявлений цереброваскулярной недостаточности, как астенический, цефалгический и кохлеовестибулярный синдромы. Положительные эффекты препарата на когнитивно-мнестические функции объективизированы при анализе результатов вызванных потенциалов РЗОО, а также нейропсихологического обследования.
Во втором, схожем по дизайну многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании З.А. Суслиной и соавт., включившем 600 пациентов с ХИМ 1-3 ст. оценивалась эффективность пероральной терапии препаратом Цитофлавин у пациентов с хроническими ЦВЗ. В ходе исследования цитофлавин и плацебо применяли по 2 табл. 2 раза в сутки в течение 25 дней на фоне базисной (антиагрегантной, антигипертензивной) терапии. Длительность наблюдения составила 60 суток. Показано, что на фоне приема препарата Цитофлавин у больных снижается выраженность основных жалоб, улучшаются функции поддержания равновесия и ходьбы, когнитивные функции, уменьшается выраженность как астенического, так и невротического синдромов. Препарат позитивно влиял на качество сна и все аспекты качества жизни пациентов.
Холина альфосцерат
Холина альфосцерат оказывает нейропротективное действие благодаря увеличению синтеза ацетилхолина и участию в синтезе фосфатидилхолина, что в итоге улучшает синаптическую, в том числе холинергическую нейротрансмиссию.
В трех неконтролируемых исследованиях у 2484 пациентов с острым инсультом и транзиторной ишемической атакой препарат улучшал функциональное восстановление. Безопасность препарата и его эффект в отношении уменьшения выраженности двигательного дефицита у пациентов с ИИ в первые сутки от его развития продемонстрированы в небольшом отечественном исследовании с внутривенным введением холина альфосцерата.
В другом российском пилотном открытом многоцентровом исследовании холина альфосцерата при остром инсульте у 122 пациентов, получавших исследуемый препарат, отмечалось уменьшение неврологического дефицита и увеличение способности пациентов к самообслуживанию.
В настоящее время холина альфосцерат представляется одним из перспективных препаратов для коррекции когнитивных нарушений при дегенеративных и цереброваскулярных заболеваниях, поскольку нарушение холинергической нейротрансмиссии является ключевым в патогенезе когнитивных расстройств. Эффективность препарата при лечении больных с мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа доказана во многих международных исследованиях.
Положительный эффект холина альфосцерата у больных с хроническими ЦВЗ, когнитивными нарушениями, по-видимому, связан с тем, что при этих заболеваниях также страдают холинергические структуры мозга, имеющие отношение к памяти. Кроме того, у определенной части больных с ХИМ, наряду с сосудистыми изменениями, наблюдается атрофический процесс, т.е. имеется смешанная (сосудистая и атрофическая) деменция, дифференциальная диагностика которой представляет большие трудности.
В исследование А.С. Кадыкова и соавт. вошли 52 больных с хроническими ЦВЗ. В соответствии с тяжестью выявляемых когнитивных нарушений больные были распределены на подгруппы с умеренной степенью когнитивных нарушений и легкой деменцией. Лечение холина альфосцератом проводилось на фоне стандартной патогенетической терапии (гипотензивные средства, антиагреганты) в течение 3-6 мес в дозе 1200 мг в день. На фоне проведенной терапии состояние когнитивных функций, оцениваемое по совокупности нейропсихологических тестов, достоверно улучшилось у 37 (71,2%) больных, в том числе значительное улучшение отмечено у 25 пациентов, умеренное – у 12 больных.
В настоящее время проводится двойное слепое многоцентровое клиническое исследование ASCOMALVA, целью которого является оценка эффективности комбинации донепезила и холина альфосцерата в сравнении с действием монотерапии донепезилом у пациентов с сочетанием болезни Альцгеймера и ЦВЗ. Предварительные результаты исследования свидетельствуют о том, что у данной категории пациентов комбинация холина альфосцерата и донепезила лучше влияет на когнитивные функции и показатели ежедневной активности.
Церебролизин
Церебролизин представляет собой смесь пептидов с низкой молекулярной массой и свободных аминокислот, полученных из мозга свиней. Он обладает плейотропным механизмом действия и оказывает ряд эффектов, включая нейропротективное, нейротрофическое и нейрорегенеративное действие, блокируя ряд элементов ишемического каскада.
Церебролизин зарегистрирован в ряде стран для лечения болезни Альцгеймера, а также используется при травматическом повреждении головного мозга. В доклинических исследованиях показано, что препарат уменьшает размер инфаркта и способствует восстановлению функций.
В большом количестве небольших клинических исследований с участием в общей сложности около 1500 пациентов продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость препарата у пациентов с острым инсультом наряду с улучшением двигательных функций и когнитивных функций и повседневной активности.
Тем не менее в Кохрановский обзор по применению препарата Церебролизин для лечения острого инсульта вошло всего одно контролируемое исследование, в котором не удалось продемонстрировать влияние препарата Церебролизин на восстановление повседневной активности после инсульта.
В завершившемся недавно крупном контролируемом исследовании CASTA, которое проводилось в 52 центрах в Азии с участием 1067 пациентов, в первые сутки от начала ИИ также не удалось продемонстрировать эффект препарата в отношении уменьшения выраженности неврологического дефицита и восстановления повседневной активности. Подгрупповой анализ исследования CASTA выявил, что эффект препарата превышал эффект плацебо у пациентов с тяжелым ИИ: в подгруппе пациентов с выраженностью неврологической симптоматики более 12 баллов, по шкале NIHSS, продемонстрировано как уменьшение показателей смертности (отношение рисков 1,97), так и уменьшение инвалидизации (отношение шансов 1,27).
Положительные данные получены в отношении применения препарата у пациентов с хроническими ЦВЗ. В 2001 г. исследование, проведенное в Научном центре неврологии, показало положительную динамику в концентрации внимания, памяти и мышления у пациентов с ХИМ, принимавших церебролизин в дозе 15 мл/сут в течение 28 дней, и сохранение изменений когнитивного статуса в течение года.
Сходные данные получены в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании А.Б. Гехт и соавт., проведенном на 242 пациентах с диагнозом сосудистой деменции. Продемонстрировано значимое улучшение в когнитивной и эмоционально-волевой сферах на фоне приема препарата Церебролизин в дозе 20 мл/сут (в течение 4 недель с повторным курсом через 2 месяца) у пациентов, страдавших сосудистой деменцией с легкой или умеренной степени тяжестью, сохраняющееся на протяжении не менее 6 месяцев.
Целлекс
Одним из перспективных препаратов, применение которого возможно среди пациентов, перенесших ИИ, является Целлекс, представляющий собой тканеспецифичный белково-пептидный комплекс фетальной ткани сельскохозяйственных животных. В состав препарата входят тканеспецифические сигнальные белки и пептиды, в частности факторы роста и дифференцировки нервных клеток.
Эффекты препарата Целлекс обусловлены нормализацией белкового синтеза, восстановлением баланса нейротрансмиттеров, в частности, возбуждающих аминокислот, а также за счет активации процессов синаптогенеза, восстановления сигналов аутофагии, нормализации тканевой иммунорегуляции, угнетения иммуногенной цитотоксичности макрофагов.
В ряде экспериментальных работ продемонстрирована способность препарата уменьшать выраженность повреждения клеток в зоне пенумбры, ограничивая зону инфаркта, а также стимулировать процессы физиологической и репаративной регенерации. В эксперименте, проведенном на крысах с двусторонней необратимой перевязкой общих сонных артерий (модель неполной глобальной ишемии головного мозга), препарат продемонстрировал повышение выживаемости животных в раннем послеоперационном периоде.
В результате другого экспериментального исследования, проведенного на крысах в модели двустороннего фокального инфаркта префронтальной коры больших полушарий, установлено, что применение препарата Целлекс как до, так и после развития ИИ способствует уменьшению области инфаркта, улучшению функционального состояния животных по результатам серии тестов. По мнению авторов, более выраженный эффект оказывало введение препарата не до развития экспериментальной ишемии, а после завершившегося тромбоза.
На основании полученных результатов высказано предположение о том, что в основе терапевтического действия препарата Целлекс может лежать его способность оказывать прямое нейрорепаративное действие, препятствовать активации провоспалительных реакций, вызванных ишемией, стимулировать синтез нейротрофических факторов и предотвращать гибель нейронов после фокального коркового инфаркта.
Оценка терапевтической эффективности и переносимости препарата Целлекс при лечении больных с ОНМК в неврологической практике в РФ проводилась в рамках многоцентрового сравнительного открытого клинического исследования на базе 6 российских клинических центров, в которое включены 178 пациентов с ОНМК (146 с ИИ и 32 с геморрагическим инсультом) в возрасте от 35 до 80 лет. В результате проведенной 4-недельной терапии среди 166 пациентов, завершивших исследование, в группе больных, получавших Целлекс, отмечались достоверно лучшие исходы с регрессом двигательных, зрительных, речевых и чувствительных расстройств. Также продемонстрирован хороший профиль безопасности и переносимости препарата в реальной клинической практике.
Заслуживают внимание результаты двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования (TSEL- IV-2013) эффективности препарата в лечении пациентов с ишемическими ОНМК, проведенного на 480 пациентах в 8 крупных российских клиниках. Применение препарата Целлекс в остром периоде ИИ достоверно приводило к уменьшению процента пациентов с прогрессированием неврологической симптоматики к концу острого периода заболевания. Кроме того, на фоне терапии препаратом Целлекс у пациентов с ОНМК также отмечалось улучшение речи (у больных с афазией), а также когнитивных функций (по шкалам MMSE и МоСА-тесту), что делает оправданным его назначение как у пациентов с острым инсультом, так и в раннем восстановительном периоде ОНМК, а также ХИМ.
Кортексин
Кортексин получают из коры головного мозга крупного рогатого скота. Препарат содержит комплекс низкомолекулярных пептидов, обладающих тканеспецифическим действием на кору головного мозга. Механизм его действия связан с регуляцией соотношения тормозных и возбуждающих аминокислот, уровнем серотонина и дофамина. Кроме того, препарат обладает ГАМКергическим действием. Кортексин оказывает ноотропное, нейропротективное, антиоксидантное и противосудорожное действие.
Безопасность применения препарата, а также улучшение степени функционального восстановления через 2 месяца после полушарного ИИ продемонстрированы Л.В. Стаховской и соавт. в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании «Эскорт».
Описанные выше механизмы положительного влияния кортексина на когнитивные функции подтверждаются исследованием коллектива Научного центра неврологии с использованием клинико-нейровизуализационных сопоставлений с применением функциональной магнитно-резонансной томографии (МРТ) у пациентов с ХИМ. На фоне терапии препаратом у более чем 90% больных с ДЭ отмечалось уменьшение выраженности субъективных симптомов: эмоциональной лабильности, тревоги, депрессивных реакций, утомляемости, головной боли и головокружения.
Положительная динамика, по данным оценки неврологического статуса, преимущественно заключалась в регрессе вестибуломозжечковых и вегетативных симптомов. В ходе анализа результатов комплексного нейропсихологического исследования выявлена четкая тенденция к увеличению объема слухоречевой памяти (как непосредственной, так и отсроченной), а также увеличение продуктивности ассоциативно-вербальной деятельности при подборе слов по категориальному признаку, сохранявшиеся и через 30 дней после окончания курса лечения.
Модулирующее действие кортексина на когнитивную деятельность, выявленное при нейропсихологическом исследовании, было объективизировано с помощью современных нейрофизиологических методов и при проведении функциональной МРТ. Так, при проведении когнитивных вызванных потенциалов выявлено улучшение параметров РЗОО, которое заключалось в уменьшении латентности и/или увеличении амплитуды, а также в появлении пика РЗОО у больных, не имевших его до курса лечения препаратом. При проведении функциональной МРТ продемонстрировано достоверное уменьшение зон активации после лечения препаратом Кортексин, особенно в височных и лобных долях, что свидетельствует об уменьшении энергетических затрат мозга на выполнение тех же стандартных психологических нагрузок.
По результатам всероссийского скрининга эффективности применения препарата Кортексин «КАРКаДЭ» у 50 тыс. пациентов с ДЭ, развившейся на фоне артериальной гипертензии и/или атеросклероза, получавших препарат в дозе 10 мг/сут в течение 10 дней, показан полный регресс очаговой неврологической симптоматики, улучшение когнитивных функций по результатам нейропсихологических тестирований, нормализовалось эмоциональное состояние больных и снизился уровень депрессии.
Цитиколин
Цитиколин – природное эндогенное соединение, известное как цитидин-5′-дифосфохолин (ЦДФ-холин), представляет собой мононуклеотид, состоящий из рибозы, цитозина, пирофосфата и холина.
Фосфатидилхолин мембран клеток головного мозга под действием фосфолипаз в условиях ишемии распадается до жирных кислот и свободных радикалов. За счет восстановления активности №+/К+-АТФазы клеточной мембраны, снижения активности фосфолипазы А2И участия в синтезе фосфатидилхолина реализуется мембраностабилизирующий эффект цитиколина. Кроме того, цитиколин (Цераксон®) влияет на образование свободных жирных кислот, синтез ацетилхолина и увеличение содержания норадреналина и дофамина в нервной ткани.
Цитиколин также способен ингибировать глутамат-индуцированный апоптоз и усиливать механизмы нейропластичности. Еще одним из обсуждаемых механизмов действия цитиколина является возможность положительного влияния препарата на церебральный кровоток. Так, в открытом проспективном исследовании, проведенном в НЦН РАМН, с использованием клинико-нейровизуализационных сопоставлений продемонстрировано улучшение кровотока в зоне обратимых ишемических изменений (пенумбре) на фоне терапии препаратом Цераксон®.
Объединенные результаты 2 контролируемых исследований, проведенных в 1980-е гг., в небольших группах пациентов с острым ИИ в дозах 750-1000 мг/сут в/в на протяжении 10-14 дней; 3 многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, проведенных в США в конце 1990-х гг., в которых приняли участие в общей сложности более 1500 пациентов с ИИ, где цитиколин назначался внутрь в дозах 500, 1000 и 2000 мг/сут на протяжении 6 недель начиная с первых суток заболевания, обобщены в метаанализе A. Davalos и др..
Полное восстановление, которое оценивалось по совокупности показателей, зарегистрировано у 25,2% пациентов в группе препарата Цераксон® и у 20,2% пациентов в группе плацебо (р=0,0043). Наиболее эффективно – лечение препаратом в дозе 2000 мг (в этой подгруппе доля пациентов, достигших полного восстановления, составила 27,9%). Вероятность полного восстановления при применении препарата увеличивалась на 33% в общей группе и на 38% – в группе терапии в дозе 2000 мг по сравнению с плацебо. Смертность в группе препарата и плацебо не отличалась.
В 2012 г. опубликованы результаты крупного международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ICTUS. В исследование включены 2298 пациентов с острой полушарной локализацией в течение первых 24 ч развития симптоматики. Пациенты рандомизированы в группу лечения препаратом Цераксон® в дозе 2000 мг/сут (в течение первых 3 дней – внутривенно, затем – внутрь в течение 6 недель) или плацебо. Следует подчеркнуть, что при наличии соответствующих показаний пациентам разрешалось проведение системного тромболизиса. При оценке первичной точки эффективности (частота клинического восстановления через 90 дней) достоверных различий между группами не выявлено. Была установлена гетерогенность эффекта от лечения в зависимости от ряда факторов: применение препарата более эффективно у пациентов в возрасте старше 70 лет(р=0,001), при инсульте умеренной тяжести с оценкой по NIHSS<146an- лов (р=0,021) и у пациентов, которым не проводился тромболизис (р<0,041). Смертность в обеих группах не отличалась (19%— в группе цитиколин и 21% – в группе плацебо). Также не продемонстрировано существенных различий между группами по частоте нежелательных явлений.
Среди возможных причин нейтрального результата исследования можно рассматривать как низкую оценку величины ожидаемого эффекта от лечения, полученную в предыдущих метаанализах, так и особенности самого исследования, которые привели к низкой чувствительности по отношению к ожидаемому терапевтическому эффекту. Не менее важными факторами, повлиявшими на результаты данного исследования, являются возраст включенных в ICTUS пациентов (около 70% пациентов в исследуемой популяции старше 70 лет), выраженность неврологических нарушений (оценка по шкале NIHSS у включенных в ICTUS пациентов в среднем на 2 балла выше, чем в других аналогичных исследованиях) и большая доля пациентов, подвергшихся системному тромболизису (46,3% в исследовании ICTUS, при том что в рутинной практике этот показатель не превышает 5-15%).
Последнее утверждение находит подтверждение в результатах коллектива НЦН РАМН. Показано, что достижение полного функционального улучшения (оценка по шкале mRS<1 балла через 90 суток после ИИ) зарегистрировано у 33,3% пациентов, которым после проведения системного тромболизиса в схему лечения добавлен цитиколин; при этому пациентов, которым после проведения тромболизиса препарат не назначался, данный показатель составил 35,8%. В группе сравнения, в которую вошли сопоставимые с основной группой по полу, возрасту, выраженности неврологической симптоматики по шкале NIHSS пациенты, которым не проводилась тромболитическая терапия, однако, начиная с первых суток ИИ наряду с базисной терапией назначался цитиколин (2000 мг/сут), процент достижения полного функ-ционального восстановления составил 44%.
Основываясь на результатах исследования ICTUS, обновлен метаанализ эффективности препарата Цераксон® при остром ИИ, в соответствии с которым подтвержден общий благоприятный эффект препарата (отношение шансов 1,140; 95% доверительный интервал: 1,001-1,299).
Первые исследования препарата у пациентов с ХИМ, проведенные в конце XX в., касались только больных с сосудистой деменцией. В 2005 г. опубликован Кохрановский обзор эффективности препарата Цераксон® в терапии когнитивных и поведенческих нарушений, обусловленных хронической цереброваскулярной недостаточностью, у пожилых пациентов. В обзор вошли результаты 14 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 1336 пациентов. Средняя доза препарата в указанных исследованиях составила 1000 мг/сут, продолжительность лечения – 3 месяца. Эффективность лечения оценивалась по тестам на показатели памяти, внимания, поведения. В обзоре продемонстрировано позитивное влияние препарата на поведенческие нарушения, а также улучшение памяти. Единственным существенным ограничением данного обзора являлась небольшая продолжительность включенных в него клинических исследований.
В последующие годы исследователи сосредоточились на изучении эффективности препарата Цераксон® у пациентов с умеренными когнитивными расстройствами (УКР) и постинсультными когнитивными нарушениями. Так, по данным М.В. Путилиной, уже на начальных этапах проявлений когнитивных нарушений у пациентов с ДЭ применение препарата (в дозировке 1000 мг в/м или в/в в течение 10 суток с последующим пероральным приемом в виде раствора для приема внутрь в течение 3 месяцев) способствует регрессу данных нарушений. Кроме того, препарат положительно влияет на сопутствующие эмоционально-аффективные и поведенческие расстройства в этой группе больных.
В 2013 г. опубликованы результаты двух контролируемых исследований, оценивающих влияние препарата на когнитивные функции у пациентов с хроническими ЦВЗ. В плацебо-контролируемом исследовании L. Alvarez-Sabin и соавт. приняли участие 347 пожилых пациентов (средний возраст 67,2±11,3 г.), перенесших инсульт и имевших когнитивные нарушения. В группе (172 пациента) активного лечения цитиколин назначался перорально в дозе 2000 мг/сут в течение 6 месяцев, далее по 1000 мг/сут еще 6 месяцев. Критериями эффективности лечения являлись результаты нейропсихологического обследования: батарея тестов на память, внимание, исполнительные (регуляторные) функции, ориентация во времени, а также оценка клинических исходов по модифицированной шкале Рэнкина через 6 и 12 месяцев после начала лечения. На фоне длительной терапии препаратом отмечалось замедление прогрессирования когнитивных расстройств и улучшение функционального восстановления (по сравнению с плацебо) за счет улучшения внимания, регуляторных функций и ориентации во времени.
Исследование IDEALE посвящено оценке эффективности препарата Цераксон® в длительной терапии сосудистых УКР у пожилых пациентов. 349 пациентам с УКР преимущественно сосудистого генеза назначался цитиколин (265 больных) в дозе 1000 мг/сут per os в течение 9 месяцев или плацебо (84 пациента). Терапия препаратом не влияла на показатели функциональной повседневной деятельности по сравнению с плацебо. Вместе с тем на фоне лечения препаратом отмечалась положительная динамика когнитивных функций при их оценке по шкале MMSE. Таким образом, длительная терапия препаратом Цераксон® сопряжена со снижением темпов прогрессирования когнитивных нарушений у пациентов с сосудистыми УКР.
Актовегин
Препарат Актовегин® представляет собой высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом диализа и ультрафильтрации из крови телят. В его состав входят аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, олигосахариды, гликолипиды, обусловливающие биологическую активность и терапевтический эффект данного препарата.
В условиях ХИМ препарат Актовегин® увеличивает энергетический обмен в клетках путем усиления потребления и утилизации глюкозы и кислорода, поддерживая, таким образом, церебральный метаболизм на должном уровне. Способность препарата улучшать когнитивные функции при сосудистых заболеваниях показана в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, а также достоверное улучшение таких когнитивных функций, как память, внимание, скорость мышления.
В 1990-х гг. проведено несколько рандомизированных исследований по оценке эффективности и безопасности препарата в гериатрической практике у пациентов со смешанной деменцией. Несколько проспективных исследований препарата Актовегин® у пациентов с УКР выполнено на базе различных центров в нашей стране.
Большой интерес представляет проведенное в ФГБНУ НЦН клинико-нейровизуализационное исследование у 44 пациентов в возрасте от 48 до 75 лет с различными проявлениями хронических ЦВЗ. В рамках клинической части работы оценивались психоэмоциональное состояние (по шкалам депрессии и астенизации) и когнитивные функции по результатам психометрических тестов до и после 14-дневного курса в/в капельного лечения препаратом Актовегин®.
Объективизация субъективных жалоб пациентов, а также выраженности неврологической симптоматики проводилась с использованием балльной рейтинговой шкалы со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома. В нейровизуали- зационной части исследования пациентам предлагалось выполнить ряд мнестических заданий, адресованных к зрительной памяти, во время проведения которых проводилась функциональная МРТ с целью выявления очагов максимальной активности определенных зон головного мозга (в зависимости от характера предъявляемого материала).
Методом случайной выборки пациенты разделены на две группы: в 1-й препарат назначался в дозе 1000 мг/сут, пациентам 2-й группы – в дозе 160 мг/сут. Все пациенты получали базисную терапию (вторичная профилактика ишемических ЦВЗ), исключалось назначение вазоактивных и ноотропных препаратов. На фоне общего положительного эффекта препарата (в 76,2% случаев уменьшение выраженности эмоциональной лабильности, тревоги и депрессивных реакций, утомляемости, головной боли, головокружения) наиболее благоприятное клиническое действие отмечено у пациентов 1-й группы. Нейропсихологическое исследование обнаружило, что в группе пациентов, получавших препарат Актовегин® в дозе 1000 мг/сут, несмотря на изначально худшие показатели отмечено более выраженное и значимое улучшение функции внимания как в звене усвоения информации, так и в звене перераспределения внимания между отдельными пунктами выполняемого задания, положительное влияние на объем зрительного запечатления, а также увеличение продуктивности мнестической деятельности.
Высокие дозировки препарата Актовегин® достоверно улучшали суммарные показатели когнитивных функций. Проведенная до и после 2-недельного курса лечения препаратом фукциональная МРТ головного мозга выявила увеличение зон функциональной активности мозга после лечения препаратом у превалирующего большинства обследованных пациентов с хроническим ЦВЗ. Продемонстрировано преимущественное увеличение активации гиппокампальных зон мозга, ответственных за улучшение мнестических когнитивных функций. Выявлено, что использование дозировки 1000 мг/сут сопряжено с достоверно большим увеличением зон активации и силы сигнала, чем при дозе 160 мг/сут.
Таким образом, в работе продемонстрировано значимое модулирующее, дозозависимое действие препарата Актовегин® на выраженность субъективной и объективной неврологической симптоматики у пациентов с ХИМ, положительное влияние препарата на когнитивные параметры, улучшение функций памяти и внимания, верифицируемые изменения при проведении функциональной МРТ в виде увеличения зон активации нейрональной активности мозга.
Особого внимания заслуживает международное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование в параллельных группах ARTEMIDA, посвященное оценке эффективности и безопасности препарата Актовегин® в симптоматической терапии постинсультных когнитивных расстройств. Следует подчеркнуть, что данное исследование в настоящее время является единственным крупным рандомизированным исследованием по терапии постинсультных когнитивных расстройств, методология которого соответствует современным международным требованиям в рамках доказательной медицины.
В исследование рандомизированы 503 пациента из 36 центров Восточной Европы (России, Беларуси, Казахстана) в первые 7 суток инсульта в группу активного лечения, где препарат Актовегин® назначался в дозе 2000 мг в/в капельно течение 3 недель с последующим пероральным приемом в дозе 1200 мг/сут в течение 21 недели или плацебо. Наблюдение за пациентами продолжалось в течение последующих 6 месяцев. Согласно предварительным результатам, в исследовании получена статистически достоверная разница по первичной конечной точке – изменение по шкале ADAS-Cog+ через 6 месяцев после лечения в группе препарата Актовегин® по сравнению с плацебо, что свидетельствует об эффективности препарата в отношении улучшения когнитивных функций у пациентов с инсультом. Основные результаты исследования ожидаются к публикации в 2016 г.
Заключение
Суммируя современные данные в отношении применения методов нейропротекции в лечении острого ИИ, следует отметить, что, несмотря на множество положительных результатов применения нейропротекторов в экспериментальных работах, в настоящее время, по данным международных рекомендаций, назначение подобной категории препаратов не является доказанным в рамках медицины, основанной на доказательствах, поскольку ни один из используемых препаратов данной группы не доказал свою эффективность в рандомизированных контролируемых исследованиях 3-й фазы.
С другой стороны, особенности подходов, применяемых в доказательной медицине, не всегда отражают клинические реалии. С этой точки зрения накопленный положительный опыт от применения ряда препаратов, определенная доказательная база (прежде всего, в отношении цитиколина) позволяют рассматривать данную группу лекарственных средств как перспективную.
Более того, реальная частота использования внутривенного тромболизиса, как самого эффективного и доказанного метода лечения инсульта в среднем, не превышает 5-7%, а в РФ составляет лишь 2,15%. Лечение же пациентов в остром периоде ИИ, которым по тем или иным причинам не удалось провести тромболитическую терапию, сводится, согласно международным рекомендациям, к назначению препаратов ацетилсалициловой кислоты, а также проведению базисной терапии и ранней реабилитации. Данный факт обусловливает актуальность дальнейшего поиска препаратов, потенциально эффективных в остром периоде ИИ, и углубления знаний и получения новых доказательств эффективности имеющихся препаратов с нейропротекторной активностью.
В отношении применения нейропротекторов при лечении хронических ЦВЗ следует отметить, что на настоящий момент накоплен значительных опыт использования различных по механизму действия препаратов у пациентов с ХИМ (как начальных форм недостаточности кровоснабжения мозга, так и умеренных когнитивных расстройств и сосудистой деменции), большинство из которых исследовалось на базе отечественных лечебно-профилактических учреждений специалистами ведущих неврологических школ.
Основными современными тенденциями использования нейропротективных препаратов являются применение значительно более высоких доз, а также длительный (до полугода) прием лекарственных средств на фоне адекватной базисной терапии основного сосудистого заболевания. Вероятно, именно это является условием не только субъективного улучшения пациентов (во многом обусловленного эффектом плацебо, а также положительным влиянием от пребывания пациента в стационаре под наблюдением и ежедневными беседами с лечащим врачом), но и объективного положительного эффекта, верифицируемого с помощью современных нейропсихологических шкал и методов нейровизуализации (прежде всего, функциональной МРТ).
М.А. Пирадов, М.М. Танашян, М.А. Домашенко, Д.В. Сергеев
2016 г.