Новые направления лечения острой печёночной недостаточности

Острая печёночная недостаточность (ОПечН) является жизнеугрожающим состоянием, которое развивается в результате массивного некроза печёночных клеток и быстро прогрессирует. Клиническая картина симптомокомплекса проявляется печёночной энцефалопатией, нарушениями в системе гемостаза, метаболическим ацидозом и воспалительным ответом.

 

Этиология

 

Наиболее частыми причинами развития ОПечН являются:

  • острый вирусный гепатит (чаще всего молниеносным течением характеризуется гепатит В или сочетание гепатитов В и D);
  • применение нестероидных противовоспалительных средств в дозировках, превышающих рекомендуемые;
  • средства для похудения (растительные препараты и питательные добавки), которые обладают гепатотоксическими свойствами;
  • отравление бледной поганкой;
  • отравления соединениями мышьяка, фосфора;
  • болезнь Вильсона-Коновалова.

 

ОПечН у пациентов с циррозом была признана в качестве самостоятельной клинической формы печёночной недостаточности (в англоязычной литературе – «acute-on-chronic liver failure»). Этот синдром развивается у пациентов с ранее хорошо или достаточно хорошо компенсированным циррозом и характеризуется быстрым ухудшением функции печени с последующим развитием полиорганной недостаточности.

 

Причины могут быть как прямыми (например, воздействие гепатотоксических лекарственных средств), так и косвенными (например, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или бактериальный сепсис).

 

ОПечН может развиваться после резекций печени различного объема. При удалении до 40% массы ткани печени функциональный дефицит не возникает. При удалении 60-70% ткани печени оставшаяся часть испытывает значительный энергетический недостаток, сохраняющийся в течение 1-х суток. Приближение его к исходным величинам происходит к 5-7-м суткам. При резекции 80-95% массы печени наблюдается десинхронизация вступления клеток в митоз, клетки неспособны синтезировать ДНК и делиться митозом. Считается, что 80% массы является тем пределом резекции печени, превышение которого приводит к необратимым изменениям функционального состояния печени и затем к гибели организма.

 

ОПечН может развиваться после трансплантации печени, что рассматривается как нефункционирующий трансплантат. Это происходит вследствие, например, изъятия печени у маргинального донора, длительных эпизодов гипотонии у донора на этапе кондиционирования, превышения времени холодовой ишемии трансплантата, а также при массивной кровопотере или тромбозе сосудистых анастомозов у реципиента.

 

Печёночная энцефалопатия

 

Печёночная энцефалопатия является основным симптомом при ОПечН. Печёночная энцефалопатия также может развиться после наложения портокавального анастомоза или TIPS. Следует подчеркнуть, что ее тяжесть напрямую зависит от уровня аммиака, определяемого в крови. Аммиак является основным токсином, который проникает через гематоэнцефалический барьер, вызывая нарушения функции центральной нервной системы.

 

Повышенный уровень аммиака приводит к изменению функции нейротрансмиттеров. Это сопровождается повышением уровня эндогенных опиоидов и бензодиазепинов, цитокинов, способствующих воспалению, гамма-аминобутировой кислоты, но в то же время уровень эндогенных антиоксидантов и серотонинергических трансмиттеров снижается.

 

Астроциты и глиальные макрофаги в ответ на отек и воспаление выделяют цитокины интерлейкин-1 и интерлейкин-6. Как показали исследования на животных, фактор некроза опухоли усиливает проникновение аммиака в астроциты и приводит к обострению печёночной энцефалопатии. Фактор некроза опухоли образуется в ответ на воспаление и стимулирует глиальные клетки к секреции цитокинов.

 

Аммиак образуется в кишечнике в процессе переваривания белковой пищи, а также в скелетных мышцах. Часть белка не усваивается в просвете тонкой кишки и достигает толстой кишки, где под воздействием кишечной флоры аминокислоты преобразуются в аммиак, который попадает в кровоток и по воротной вене переносится в печень, здесь он метаболизируется через орнитиновый цикл в мочевину. Почки выделяют мочевину с мочой, регулируя тем самым уровень аммиака в крови.

 

Небольшая часть аммиака может метаболизироваться в скелетных мышцах до глютамина. Следует отметить, что под воздействием глютаминазы возможен обратный процесс образования аммиака из глютамина.

 

До недавнего времени ограничение белка являлось одной из главных стратегий профилактики печёночной энцефалопатии. Однако J. Cordoba (2004) показал неэффективность и даже вредность такого подхода, который может привести к истощению пациента, но не предотвратить развитие печёночной энцефалопатии.

 

Неабсорбированные дисахариды (дюфалак) рассматриваются как препараты первой линии для лечения печёночной энцефалопатии легкой и средней тяжести. Антибиотики (неомицин, рифаксимин) уменьшают количество аммиака, образующегося в кишечнике. Рифаксимин снижает образование бактериями аммиака и других токсических соединений, которые участвуют в патогенезе и симптоматике печёночной энцефалопатии при тяжелом заболевании печени, а также уменьшает повышенную пролиферацию бактерий при синдроме избыточного роста микроорганизмов в кишечнике.

 

L-орнитин L-аспартат снижает уровень аммиака в кровотоке, преобразуя его в глютамин. Фенилацетат с успехом используется у пациентов с генетическими нарушениями орнитинового цикла, у которых определяется высокий уровень глютамина в крови.

 

Применение аминокислот с разветвленной цепью у пациентов с печёночной недостаточностью давало надежду на хорошие результаты, однако мета анализ 11 рандомизированных клинических испытаний (556 пациентов) не выявил эффекта в отношении печёночной энцефалопатии при их использовании.

 

Экстракорпоральные методы лечения

 

При острой печёночной недостаточности происходит накопление как водорастворимых, так и нерастворимых, связанных с альбумином веществ. Классические методы экстракорпорального очищения крови (гемодиализ и гемофильтрация) удаляют только водорастворимые молекулы и оставляют токсины, связанные с альбумином. При этом токсины, циркулирующие в крови, снижают возможности регенерации печени. Использование процедуры плазмообмена подразумевает удаление достаточно большого объема плазмы пациента, что на фоне имеющегося у больных с ОПечН дефицита белков и факторов свертывания крайне рискованно.

 

Использование экстракорпорального альбуминового и адсорбционного диализа MARS (Molecular Adsorbents Recirculating System), сеnарации и адсорбции фракционированной плазмы больного (Prometheus) приводит к удалению из крови как водорастворимых, так и связанных с альбумином веществ. Удаляются желчные кислоты, билирубин, простациклины, окись азота, индол-/феноловые метаболиты, токсические жирные кислоты, тиолы, аммиак, лактат.

 

Наш собственный опыт показывает, что процедура Prometheus эффективно удаляет водорастворимые (аммиак) и альбумин-связанные печёночные токсины (билирубин), улучшает или нормализует гемодинамические показатели – среднего артериального давления, улучшает функцию почек, течение тяжелой печёночной энцефалопатии, имеет хороший профиль безопасности и переносимости. Однако, как показывают рандомизированные контролируемые испытания, использование этих методик не улучшает выживаемость при ОПечН.

 

В стадии разработки находятся биологические устройства, включающие клетки печени в биофильтры. Последние результаты экспериментальных исследований свидетельствуют об улучшении выживаемости в некоторых группах с острой печёночной недостаточностью, однако, влияние на выживаемость пациентов пока неизвестно, так как в клинических условиях их не применяли.

 

Подводя итог, следует подчеркнуть, что системы поддержки печени, используемые в клинике для лечения пациентов с острой печёночной недостаточностью на современном этапе, являются безопасными, и процедуры хорошо переносятся. Следует продолжить их применение в контролируемых клинических испытаниях, чтобы выявить группы пациентов, способных к восстановлению печени с помощью этих процедур, и исследовать их роль в подготовке пациента к трансплантации печени.

 

Прогноз

 

Тяжесть состояния при ОПечН оценивают по шкалам Child-Pugh, MELD, APACHE (II и III) и SOFA. Последняя является наиболее обоснованной в оценке прогноза при ОПечН. Так, летальность при присоединении внепечёночной недостаточности трех и более органов у таких критических пациентов достигает 89%.

 

При развитии печёночной недостаточности после резекции печени для прогноза используется количественный критерий 50-50: протромбиновый индекс <50% (>1,7 МНО) и сывороточный билирубин >50 мкмоль/л (2,9 мг/дл) на 5-е сутки послеоперационного периода. По данным авторов, предложивших 50-50 критерий, летальность составляет 59% в сравнении с 1,2% при отсутствии данного критерия (чувствительность 69%, специфичность 98,5%).

 

Трансплантация печени

 

Трансплантация печени остаётся единственным эффективным методом лечения для всех стадий цирроза печени и острой печёночной недостаточности.

 

При острой печёночной недостаточности временной фактор играет очень большую роль, необходимо вовремя найти донорский орган. Следует рассмотреть вариант живого родственного донора при отсутствии трупного органа. Необходимо поддерживать функционирование жизненно важных органов и систем и оценивать в динамике состояние пациента.

 

Следует назначать антибактериальную и противогрибковую терапию. Выполнять обработку рук дезинфицирующими средствами после каждой манипуляции, осуществлять тщательный уход за «лайнами». Развитие бактериального или грибкового сепсиса с установленным источником увеличивает летальность и является противопоказанием для выполнения трансплантации.

 

Принятие решения о невозможности выполнения успешной трансплантации всегда очень сложно. Так, по данным N.R. Barshes (проанализированы результаты лечения 1457 пациентов) предикторами неуспешной операции являются: индекс массы тела> 30, уровень креатинина> 200 pmol/L, возраст> 50 лет, искусственная вентиляция легких и применение вазопрессоров. При наличии четырех предикторов выживаемость составляет 43% в послеоперационном периоде.

 

Заключение

 

Таким образом, спасением для больного с острой печёночной недостаточностью является выполнение трансплантации печени. В то же время, успех трансплантации во многом зависит от тяжести состояния пациента. Экстракорпоральные методы лечения (MARS) и (Prometheus) улучшают состояние пациента, но не влияют на его выживаемость. В будущем надежды возлагаются на биологические системы с печёночными клетками и новые лекарственные средства для лечения печёночной энцефалопатии.

 

С.В. Журавель, Н.К. Кузнецова, И.И. Уткина

2015 г.

 
Опубликовано в рубрике Интенсивная терапия