Различные по своей природе заболевания (травма, заболевания желудочно-кишечного тракта, гнойно-воспалительные, онкологические и акушерские заболевания) могут осложниться развитием интенсивного кровотечения.
Возникающая при этом острая кровопотеря запускает в организме комплекс общепатологических (компенсаторно-приспособительных) реакций, соотношение и выраженность которых определяются не только и не столько этиологией основного заболевания, сколько скоростью и общим объемом кровопотери, условиями окружающей среды, реактивностью и функциональными резервами организма (пол, возраст, генетические особенности, сопутствующая патология и др.).
Пусковым звеном патогенеза острой кровопотери является уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК), что последовательно приводит к уменьшению венозного возврата и сердечного выброса, снижению системного артериального давления (АД) и гипоперфузии органов и тканей. Последний фактор в сочетании с нарушениями реологии крови приводит к расстройствам в системе микрогемоциркуляции и развитию капилляротрофической недостаточности, являющейся непосредственной причиной гипоксии клеток.
Продолжающееся кровотечение и несостоятельность компенсаторных реакций организма и лечебных мероприятий, приводят к развитию патологических «порочных кругов», активации перекисного окисления липидов, прогрессированию гипоксии смешанного типа, тяжелых метаболических нарушений (ацидоз, водно-электролитные нарушения, истощение энергетических и пластических ресурсов клеток) и гибели клеток по механизму некроза или апоптоза. Результатом описанных патологических процессов являются нарушение функции органов и развитие полиорганной недостаточности с летальным исходом.
Геморрагический шок представляет собой крайнюю степень перечисленных выше гемодинамических и метаболических расстройств в результате острой массивной кровопотери. Он является разновидностью гиповолемического шока и для его развития необходим ряд условий: промежуток времени для развития ответных реакций организма; неадекватная перфузия тканей; расстройства клеточного метаболизма; потенциально смертельный характер поражений.
Нарушения кровообращения на микроциркуляторном уровне, возникающие при острой кровопотере и всегда выраженные при геморрагическом шоке, являются ключевым патогенетическим фактором развития гипоксии и дисфункции органов. Однако, несмотря на общие патоморфологические и функциональные проявления (снижение плотности перфузируемых капилляров, гетерогенность перфузии, замедление капиллярного кровотока, повышение вязкости крови и проницаемости эндотелия и др.), нарушения микрогемоциркуляции, тем не менее, имеют свою специфику в зависимости от сосудистого региона организма.
Данная специфика определяется как анатомо-функциональными особенностями кровоснабжения того или иного органа (системы органов), так и различной выраженностью, а часто и направленностью, местных сосудистых реакций, возникающих в ответ на кровопотерю и связанные с ней патологические процессы.
В данном обзоре рассмотрены некоторые общие вопросы патофизиологии острой кровопотери и микроциркуляции и особенности изменений регионарного кровотока и микроциркуляции в ряде сосудистых бассейнов.
Микроциркуляторное русло
Непосредственный обмен веществ между кровью и интерстициальной жидкостью осуществляется на уровне микроциркуляторного русла (МР). Условно считается, что МР составляют сосуды с диаметром менее 200 мкм. К ним относят артериолы, метартериолы с прекапиллярными сфинктерами, основной канал и истинные капилляры, венулы и артериоло-венулярные анастомозы.
Однако в современном понимании микроциркуляция включает в себя: движение крови по МР (микрогемоциркуляция); движение лимфы в начальных отделах лимфатической системы; движение (обмен) интерстициальной жидкости. В комплексе с паренхиматозными клетками, соединительной тканью и регуляторными механизмами приведенные компоненты образуют микроциркуляторно-тканевую систему (синоним: функциональный элемент органа), являющуюся структурно-функциональной единицей органа.
В зависимости от выполняемой в системе кровообращения функции все сосуды можно подразделить на шесть групп:
- амортизирующие сосуды (аорта и крупные артерии);
- резистивные сосуды (мелкие артерии и артериолы);
- сосуды-сфинктеры (метартериолы);
- обменные сосуды (капилляры и мелкие венулы);
- емкостные сосуды (венулы и вены);
- шунтирующие сосуды (артериоло-венулярные анастамозы).
Как видно из приведенной классификации, на уровне микроциркуляции представлено большинство из «функциональных групп» сосудов, что еще раз подчеркивает важность этого отдела в общей системе кровообращения.
К резистивным сосудам относят главным образом концевые артерии и артериолы, имеющие относительно малый просвет и толстые стенки с развитой гладкой мускулатурой. Артериолы обладают значительно большим сосудистым сопротивлением, чем другие отделы сосудистой системы, поэтому общее сосудистое сопротивление любого органа определяется преимущественно сопротивлением артериол.
Изменения степени сокращения гладкомышечных клеток этих сосудов (сосудистого тонуса) приводят к отчетливым изменениям их диаметра и, следовательно, сопротивления, что служит основным механизмом регуляции объемной скорости кровотока в различных сосудистых бассейнах. Прекапиллярные сфинктеры — последние короткие отделы прекапиллярных артериол (метартериол). От их сужения или расширения зависит число функционирующих капилляров, т.е. площадь обменной поверхности капилляров.
Капилляры — мельчайшие кровеносные сосуды. Их средний диаметр — 5—8 мкм, толщина стенки — 1 мкм, а длина — около 0,5—0,75 мм. Выделяют 3 типа капилляров: непрерывного (в мышцах, соединительной ткани, нервной системе, коже и др.), фенестрированного (эндокринные органы, тонкий кишечник, почечные клубочки) и синусоидного типа (в печени, селезенке и костном мозге). Структурные отличия между ними определяют различия типа обмена веществ между кровью и интерстициальной жидкостью.
Капилляры и в меньшей степени венулы — это обменные сосуды, так как именно в них осуществляются процессы фильтрации и диффузии. В покое кровь циркулирует лишь примерно в 25—30% капилляров. Плотность капилляров (как и отношение числа перфузируемых капилляров к неперфузируемым) в различных органах существенно варьирует, что определяется прежде всего потребностями того или иного органа в кровоснабжении в покое и при функциональной нагрузке.
Увеличение числа перфузируемых капил-ляров имеет большое значение, так как при этом уменьшается диффузионное расстояние между капиллярами и клетками. Капилляры не способны к активным сокращениям. Соотношение между пре- и посткапиллярным сопротивлением имеет большое значение для гидростатического давления в капиллярах и, следовательно, для процессов фильтрации и реабсорбции («силы Старлинга»).
Капилляры объединяются в более крупные сосуды — венулы. Вены печени, мезентериального бассейна и подсосочкового сплетения кожи отличаются особенно большой емкостью, что определяет их важную роль в компенсаторно-приспособительных реакциях организма при гиповолемии.
Артериовенозные анастомозы (АВА), особенно хорошо развитые в коже дистальных отделов конечностей, выполняют роль шунтирующих сосудов. Когда эти сосуды открыты, кровоток через капилляры либо уменьшается, либо полностью прекращается.
На уровне микроциркуляции возникает ряд феноменов, которые не характерны для других отделов сосудистой системы. Примером может быть эффект Фареуса-Линдквиста, с помощью которого при прохождении крови по капиллярам ее эффективная вязкость снижается вдвое. Этот эффект объясняется ориентацией эритроцитов вдоль оси микрососуда, в результате чего вокруг них образуется оболочка из плазмы с низкой вязкостью, относительно которой легко скользят клетки крови.
Другими примерами могут быть внутрисосудистая агрегация эритроцитов, временная закупорка устьевых отделов микрососудов лейкоцитами или появление «плазматических» капилляров, заполненных только плазмой.
Перфузия и оксигенация тканей в конечном итоге определяются скоростью капиллярного кровотока (перенос веществ по механизму конвекции) и плотностью функционирующих капилляров, т.е. их общей обменной поверхностью (перенос веществ по механизму диффузии). Эти два фактора определяются не только состоянием системной гемодинамики, но и, в значительной степени, тонусом прекапиллярных сосудов (артериол).
Посредством регуляции сосудистого тонуса сердечный выброс «распределяется» между органами и внутри органов в соответствии с метаболическими потребностями конкретного региона ткани в данный момент времени, например, при функциональной гиперемии. В условиях гипоперфузии адекватная оксигенация конкретной клетки зависит от доставки кислорода по микрососудам, а также от таких факторов как расстояние между капиллярами (увеличивается при снижении плотности функционирующих капилляров) и критическое расстояние для диффузии кислорода (максимальное расстояние от микрососуда до митохондрии клетки при диффузии кислорода).
Регуляция сосудистого тонуса
Сосудистым тонусом называют постоянное напряжение стенок кровеносных сосудов, противодействующее их растяжению под воздействием давления крови.
Для описания движения крови по системе сосудов применимо основное уравнение гидродинамики, которое устанавливает взаимосвязь между объемной скоростью кровотока в сосуде Q, градиентом давления в этом сосуде ДР и его гидродинамическим сопротивлением R: Q=ДP/R. Объемная скорость кровотока Q отражает кровоснабжение (перфузию) того или иного органа за определенный промежуток времени и обычно измеряется в мл/мин/100 г ткани.
Гидродинамическое сопротивление сосуда зависит от нескольких факторов, взаимосвязь между которыми определяется законом Хагена-Пуазейля: Q=ДP(пr4)/(8nL), где r — внутренний радиус сосуда, п — вязкость жидкости, L — длина сосуда. Из этого уравнения и основного закона гидродинамики следует, что R=(8nL)/(nr4), т. е. сопротивление сосуда обратно пропорционально четвертой степени его радиуса. Именно поэтому сосудистый тонус имеет ключевое значение в регуляции объемного регионарного кровотока, поскольку от него зависит величина радиуса сосудов.
Величина сосудистого тонуса определяется уровнем активности отдельных гладкомышечных клеток того или иного региона сосудистой сети. Гладкая мускулатура сосудов обладает способностью сохранять активное напряжение на протяжении длительного периода времени. В большинстве сосудов есть некоторое количество гладкомышечных клеток-пейсмекеров, которые спонтанно деполяризуются и возбуждают соседние клетки.
Сокращения клеток-пейсмекеров не зависят от иннервации сосуда и наблюдаются даже после его денервации. Благодаря этому явлению стенки сосудов даже в покое находятся в состоянии некоторого напряжения (миогенный базальный тонус). Напряжение большинства сосудов в покое определяется не только базальным тонусом, но и сокращением гладкомышечных клеток под влиянием сосудосуживающих импульсов, поступающим по симпатическим нервным волокнам. Это суммарное напряжение сосудов называется тонусом покоя.
В покое регионарный кровоток определяется метаболическими потребностями того или иного органа: чем они выше, тем больше объемная скорость кровотока в этом органе. Приспособительные изменения кровотока в периферических сосудах обусловлены как локальными, так и сис-темными (гуморальными и нервными) факторами, влияние которых на гладкую мускулатуру сосудов в разных органах различно.
К местным факторам регуляции (ауторегуляции) сосудистого тонуса условно относят метаболические и собственно миогенные механизмы. Общим для них является принцип функционирования по механизму отрицательной обратной связи: отклонение какого-либо параметра гомеостаза (например, снижение рО2 в тканях или напряжения сосудистой стенки) запускает цепь реакций, направленных на возвращение отклонившегося параметра к исходным значениям.
Так, метаболическая ауторегуляция периферического кровотока заключается в том, что гипоперфузия региона ткани приводит к снижению рО2 и накоплению продуктов метаболизма в этом регионе, которые обладают сосудорасширяющим действием. Развивающаяся в этих условиях вазодилатация ведет к увеличению объемной скорости кровотока, а, следовательно, к увеличению доставки кислорода и «вымыванию» накопившихся метаболитов. При этом метаболические сосудорасширяющие влияния часто доминируют над нервными сосудосуживающими эффектами и в некоторых случаях полностью подавляют их.
Прямое вазодилатирующее действие на гладкомышечные клетки сосудов (прежде всего артериол) оказывают следующие факторы: гипоксемия, респираторный (гиперкапния) и метаболический (гиперлактатемия) ацидоз, гиперкалиемия и гиперосмолярность внеклеточной жидкости. Слабым сосудорасширяющим действием обладает пируват, сильным – аденозинтрифосфат (АТФ), аденозиндифосфат (АДФ), аденозинмонофосфат (АМФ) и аденозин. Точно неизвестно, какие из этих или других метаболических факторов в наибольшей степени оказывают влияние на тонус артериол при метаболической ауторегуляции кровотока.
Отдельно следует выделить роль эндотелия в регуляции тонуса сосудов. С 80-х годов XX века эндотелий активно изучается как важный фактор регуляции местного и системного кровообращения, а также ключевое звено патогенеза многих сердечно-сосудистых (артериальная гипертензия, атеросклероз) и других заболеваний (например, воспалительных).
Кровеносные сосуды реагируют совершенно иначе на определенные воздействия при отсутствии эндотелиальной выстилки. Например, ацетилхолин вызывает вазодилатацию интактного сосуда, но в сосуде, лишенном эндотелиальной выстилки, вызывает вазоконстрикцию.
Было выявлено, что эндотелиоциты реагируют на различные стимулы продукцией локального фактора (эндотелиальный релаксирующий фактор, англ. EDRF), который снижает тонус лежащей под эндотелием гладкой мускулатуры сосуда. Это вещество в последующем было идентифицировано как NO (окись азота). При увеличении внутриклеточной концентрации Са2+, NO синтезируется из L-аргинина под действием фермента NO-синтазы. Поскольку NO — это небольшая жирорастворимая молекула, она легко диффундирует в соседние гладкомышечные клетки, вызывая их релаксацию, за счет стимулирования продукции циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ).
Ацетилхолин, брадикинин, вазоинтестинальный пептид (ВИП) и субстанция P, связываясь со специфическими рецепторами на мембране эндотелиоцитов и активируя посредством этого Са2+ каналы, стимулируют продукцию NO эндотелием. Другим физиологически значимым фактором синтеза NO является определяемое уровнем кровотока напряжение сдвига, которое стимулирует продукцию эндотелиальными клетками NO преимущественно за счет активации чувствительных к растяжению Са2+ каналов. Считается, что эндотелиальные клетки в норме всегда вырабатывают определенное количество NO, что в сочетании с другими факторами имеет большое значение в создании нормального результирующего сосудистого тонуса во всем организме. Эндотелиальные клетки продуцируют также другие вазодилатирующие вещества («эндотелиальный гиперполяризующий фактор») и несколько сосудосуживающих факторов, включая эндотелины.
В последнее время все большее внимание в специализированной литературе уделяется таким интегрирующим факторам метаболической регуляции кровотока как проводная вазодилатация и высвобождение эритроцитами АТФ в ответ на снижение содержания в них оксигемоглобина (десатурацию). Эритроциты рассматриваются как своеобразные «сенсоры» гипоксии. Количество выделяемого ими АТФ пропорционально степени десатурации оксигемоглобина в венулярном отделе микроциркуляторного русла. АТФ связывается с пуринергическими рецепторами эндотелия и вызывает вазодилатацию, которая ретроградно через капилляры распространяется на артериолы и мелкие артерии, тем самым регулируя поступление и распределение крови в данном регионе.
В основе проводной вазодилатации лежит секреция эндотелием NO в ответ на химические (АТФ) и механические (напряжение сдвига) воздействия, при этом передача информации вдоль сосудистой стенки в виде изменения мембранного потенциала и проницаемости ионных каналов происходит через клеточные щелевые контакты (англ.gap junctions). Проводная вазодилатация осуществляется как через эндотелиоциты, так и через гладкомышечные клетки сосудистой стенки.
Помимо местных метаболических воздействий на сосудистый тонус установлены многие специфические химические вещества, обладающие сосудистыми эффектами, и действующие чаще всего по ауто- или паракринному механизму. Гистамин, полипептиды каллидин и брадикинин обладают выраженным сосудорасширяющим эффектом и увеличивают проницаемость капилляров. Простагландины (Pg) обладают разными сосудистыми эффектами и имеют патофизиологическое значение при повреждении тканей и воспалении. PgA1 и PgA2 вызывают расширение артериол чревной области, снижают АД и увеличивают почечный кровоток и диурез. Pg группы F суживают сосуды и повышают АД. Простациклин тормозит, а тромбоксан усиливает агрегацию тромбоцитов и вызывает гемостатическую вазоконстрикцию.
Некоторые сосуды (почечные, мозговые, коронарные) способны поддерживать постоянную объемную скорость кровотока при колебаниях АД, в основе чего лежит миогенная ауторегуляция периферического кровотока. Она обусловлена сокращениями гладких мышц сосудов при повышении перфузионного давления и их расслаблением при снижении давления (эффект Бейлиса). Этот механизм способствует стабилизации кровоснабжения органа в достаточно широком диапазоне изменений перфузионного давления. Миогенная ауторегуляция не зависит от вегетативных влияний, поэтому она сохраняется даже после перерезки сосудодвигательных нервов.
Основная роль в нервной регуляции сосудистого тонуса отводится симпатическим адренергическим сосудосуживающим волокнам, медиатором которых является норадреналин. Повышение эфферентной импульсации в волокнах данного типа приводит к увеличению активного напряжения мышц сосудов. Сосудодвигательные волокна обильно иннервируют мелкие артерии и артериолы кожи, почек и чревной области. В головном мозгу и скелетных мышцах эти сосуды иннервированы относительно слабо.
Степень сокращения мышц сосудов зависит непосредственно от частоты импульсации в эфферентных сосудодвигательных нервах. При отсутствии тонической импульсации по сосудосуживающим нервам (денервации), вазодилатация ограничена базальным миогенным тонусом сосудов. Таким образом, результирующий сосудистый тонус может быть изменен (относительно тонуса покоя) как в сторону вазоконстрикции так и в сторону вазодилатации.
Парасимпатические холинергические сосудорасширяющие волокна иннервируют сосуды наружных половых органов. Этот же тип волокон иннервирует сосуды мягкой мозговой оболочки головного мозга и коронарные сосуды, однако их воздействие на тонус артериол этих органов несущественно.
Гуморальная (гормональная) регуляция представлена десятками биологически активных веществ, которые посредством специфических рецепторов на мембранах эндотелиоцитов и гладких миоцитов влияют на сосудистый тонус и проницаемость стенки сосуда.
Секретируемые мозговым слоем надпочечников катехоламины (адреналин и норадреналин) в физиологических условиях циркулируют в крови в небольших концентрациях. Реакция сосудов на эти два вещества различается. Конечный эффект влияния катехоламинов на миоциты сосудистой стенки (вазоконстрикция или вазодилатация) зависит от количества и соотношения в ней а- и бета-адренорецепторов. Возбуждение а-адренорецепторов сопровождается вазоконстрикцией, а бета-адренорецепторов — вазодилатацией.
Норадреналин действует преимущественно на а-адренорецепторы, а адреналин — и на а- и на бета-адренорецепторы. В большинстве сосудов представлены оба типа рецепторов. Если в сосудах преобладают а-адренорецепторы, то адреналин вызывает их вазоконстрикцию, а если бета-адренорецепторы, то дилатацию. В низких (физиологических) концентрациях адреналин вызывает вазодилатацию, а в высоких концентрациях — вазоконстрикцию. Такими особенностями действия катехоламинов на сосудистый тонус можно частично объяснить разнонаправленные изменения кровотока в ряде органов при кровопотере (централизация кровообращения).
Другими вазоактивными гормонами являются ренин-ангиотензин-альдостероновая система, антидиуретический гормон, а также серотонин. Их роль в регуляции сосудистого тонуса в физиологических условиях незначительна, но принимает одно из ведущих значений при кровопотере и водно-электролитных нарушениях, что будет более подробно рассмотрено ниже.
Компенсаторно-приспособительные реакции организма при острой кровопотере
Помимо снижения ОЦК (гиповолемии), другим важным патогенетическим фактором при острой кровопотере является снижение кислородной емкости крови (анемия) и, как следствие этого, снижение доставки кислорода (DO2) к тканям организма. Нарушения кровообращения и гипоксия тканей обусловливают активацию компенсаторно-приспособительных реакций организма. В соответствии со сроками активации данных реакций, условно выделяют следующие стадии развития процессов компенсации кровопотери: сердечно-сосудистую, гидремическую, белково-синтетическую и костномозговую.
Самой первой защитной реакцией организма является активация свертывающей системы крови и общепатологического процесса тромбообразования. Образование тромба в месте повреждения сосуда (местный гемостаз) способствует остановке кровотечения. Однако, при острой массивной кровопотере и травматических повреждениях большого объема тканей, чрезмерная гиперкоагуляция крови становится самостоятельным патогенным фактором и может привести к развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).
Сердечно-сосудистая компенсация развивается с первых минут кровотечения. Проявляется она в стимуляции работы сердца и изменении сосудистого тонуса, которые в значительной степени обусловлены рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы, в том числе с участием баро- и хеморецепторов дуги аорты и каротидного синуса. Известно, что тоническая афферентная импульсация от сосудистых барорецепторов оказывает тормозное, а активация хеморецепторов (при гипоксии) — стимулирующее влияние на «прессорный» отдел сердечно-сосудистого центра в продолговатом мозге.
Артериальная гипотензия уменьшает импульсную активность барорецепторов каротидного синуса и дуги аорты, а развивающаяся циркуляторная гипоксия активирует сосудистые хеморецепторы. В результате повышается «прессорная» активность сердечно-сосудистого центра продолговатого мозга, вследствие чего усиливается тоническая импульсная активность симпатических нервов, иннервирующих сердце и сосуды, а также стимулируется секреция катехоламинов надпочечниками.
Стимуляция работы сердца проявляется тахикардией и увеличением сократимости миокарда, что в условиях гиповолемии и снижения венозного возврата направлено на поддержание СВ. Уже на ранних этапах кровопотери (10—15% ОЦК) рефлекторно повышается тонус емкостных сосудов (вены и венулы) кожи, подкожной жировой клетчатки, органов брюшной полости, что сопровождается венозной вазоконстрикцией и мобилизацией в кровоток депонированной крови.
Дальнейшая активация симпатического отдела нервной системы приводит к повышению нейрогенного тонуса артериол кожи, подкожной жировой клетчатки, органов брюшной полости, почек и мышц. В указанных органах развивается вазоконстрикция артериол, повышение регионарного сосудистого сопротивления и, как следствие, снижение регионарного объемного кровотока, т.е. возникает их гипоперфузия. Напротив, артериолы коронарного и церебрального сосудистых бассейнов подвергаются вазодилатации, которая обусловлена совокупным действием факторов регуляции сосудистого тонуса (метаболические, миогенные, нейрогенные). В результате кровоснабжение сердца и мозга поддерживается на прежнем уровне или снижается незначительно, что является проявлением выраженной способности этих органов к ауторегуляции кровотока в широком диапазоне изменения АД.
Описанные изменения сосудистого тонуса известны как феномен «централизации кровообращения», физиологическое значение которого в условиях гиповолемии заключается в перераспределении кровотока от тканей и органов, относительно устойчивых к гипоксическому повреждению, к жизненно важным органам, функционирование которых зависит от бесперебойного кровоснабжения.
На стадии сердечно-сосудистой компенсации кровопотери гиповолемия является нормоцитемической (концентрационные показатели Hb и Ht остаются в пределах нормальных значений), а острая постгеморрагическая анемия поэтому носит еще «скрытый» характер.
При быстром прогрессировании кровопотери рефлекторно возникает приспособительная гипервентиляция легких, направленная, в том числе, на увеличение венозного возврата присасывающим действием грудной клетки. Это ведет к респираторному алкалозу, который частично компенсирует развивающийся в результате циркуляторной гипоксии метаболический ацидоз.
Гидремическая компенсация, направленная на восстановление утраченного объема циркулирующей плазмы, также запускается с первых минут кровопотери, но полноценное развитие получает в течение 1—2 суток. Выделяют несколько механизмов ее реализации.
Основным из них является аутогемодилюция вследствие мобилизации внеклеточной жидкости из интерстициального пространства в сосудистое русло. Гиповолемия и спазм артериол приводят к снижению гидростатического давления в капиллярах и переходу перикапиллярной жидкости в их просвет под действием сил Старлинга (разность гидростатического и онкотического давлений внутри и вне сосуда). Есть данные, что за счет описанного механизма в первые пять минут кровопотери в сосудистое русло может перейти количество жидкости, соответствующее 10—15% нормального ОЦК.
Наряду с этим быстро нарастает осмотическое давление плазмы в результате гипергликемии, накопления продуктов катаболизма жиров и углеводов. Активируется ток жидкости из внутриклеточного пространства в межклеточное (по градиенту осмотического давления), в лимфатические сосуды и далее — в кровь. Такой осмотический механизм уже в течение одного часа от начала кровопотери может обеспечить до 60% от общего объема поступающей в сосуды жидкости, а также способствует «дренированию» белка интерстициальной жидкости через лимфатическую систему в кровь.
Ясно, что степень и скорость развития аутогемодилюции зависит от исходной гидратации организма и количества жидкости в просвете кишечника. Так, в экспериментальном исследовании Darlington D. N. и соавт. показано, что в постгеморрагическом периоде степень снижения гематокрита была меньше у крыс, предварительно голодавших в течение 24 ч, по сравнению с животными, не лишавшихся воды и пищи.
Другим важным механизмом гидремической компенсации является повышение секреции антидиуретического гормона (АДГ), а также активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Секреция АДГ гипоталамусом увеличивается рефлекторно в ответ на изменение афферентной импульсации от сосудистых барорецепторов (гиповолемия и гипотензия) и осморецепторов самого гипоталамуса (повышение осмолярности плазмы). АДГ увеличивает реабсорбцию воды из собирательных трубочек почек, а также обладает сосудосуживающим действием, вызывая вазоконстрикцию почечных артериол, что приводит к снижению клубочковой фильтрации и темпа диуреза. Гипоперфузия юкстагломерулярного аппарата почки стимулирует выработку ренина, с последующим синтезом ангиотензина II (сильный вазоконстриктор) и альдостерона. Последний стимулирует реабсорбцию ионов натрия в почечных канальцах и усиливает осмотически зависимый ток жидкости в сосудистое русло.
В результате восполнения объема потерянной плазмы водой и электролитами из интерстиция, развивается гипопротеинемия. Мобилизация лимфы и активация синтеза белка в печени (в т.ч. факторов свертывания) способствуют восстановлению дефицита плазменных белков (1,5—3 недели).
Совокупность описанных компенсаторно-приспособительных реакций, а также инфузионная терапия кристаллоидными и коллоидными растворами приводят к развитию олигоцитемической гипо- или нормоволемии, что проявляется снижением показателей Hb и Ht в единице объема крови и, следовательно, снижением кислородной емкости крови.
Гипоксия (циркуляторная, гемическая, дыхательная) стимулирует выработку эритропоэтина юкстагломерулярным аппаратом почек, который, в свою очередь, усиливает эритропоэз в костном мозгу. Считается, что костно-мозговая компенсация развивается на 4—5 сутки после кровопотери, а критерием регенераторной способности костного мозга является увеличение содержания ретикулоцитов в периферической крови (в норме — 5—10 клеток на 1000 эритроцитов).
Однако, есть работы, в которых показано, что соотношение различных популяций эритроцитов меняется уже в первые минуты и часы острой кровопотери, что проявляется изменением размера (анизоцитоз) и формы (пойкилоцитоз) красных кровяных клеток. В частности, характерно увеличение среднего диаметра эритроцитов (выброс в кровоток относительно «молодых» клеток), а при декомпенсации кровопотери увеличивается процентное содержание эритроцитов малого диаметра («старение» крови) и измененных форм клеток (стоматоцитов, эхиноцитов и др.). При тяжелой травме выраженность анизо- и пойкилоцитоза, а также изменений поверхностной наноструктуры мембран эритроцитов зависит от объема кровопотери.
Наряду с усилением эритропоэза, в периферической крови отмечается лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, увеличивается содержание тромбоцитов, при этом ранними признаками кровотечения могут быть лейкопения и тромбоцитопения. В зависимости от объема кровопотери и при отсутствии гемотрансфузий глобулярный объем крови восстанавливается в течение 1—2 месяцев, а острая постгеморрагическая анемия по гематологическим показателям является нормоцитарной, нормохромной и гипер-/норморегенераторной.
Гормональные изменения при острой кровопотере
Активация ренин-ангиотензин-альдостеро- новой системы и увеличение секреции АДГ, как уже было сказано, играют ключевую роль в снижении почечных потерь воды и натрия при гиповолемии. Ангиотензин II, будучи сильным вазоконстриктором, в то же время стимулирует центр жажды гипоталамуса и обусловливает появление характерного симптома острой кровопотери — сильной жажды. Существенно изменяется активность ряда других гормональных систем. Эти изменения часто носят фазовый характер, сопряжены с компенсаторно-приспособительными реакциями организма (являются их частью) и направлены на мобилизацию ресурсов и поддержание целостности организма в условиях стрессовой реакции на острую кровопотерю.
Одновременно с повышением тонуса симпатического отдела нервной системы, резко возрастает секреция адреналина мозговым слоем надпочечников и выделение норадреналина в периферических тканях. Катехоламины в этих условиях оказывают комплексное гемодинамическое и метаболическое действие. Повышается периферическое сосудистое сопротивление, СВ и АД. Метаболические эффекты включают в себя стимуляцию секреции ренина, гипергликемию (главным образом как результат ускорения гликогенолиза в печени) и ускорение липолиза.
Гипергликемия на ранних стадиях острой кровопотери обусловлена также снижением секреции инсулина бета-клетками и повышением секреции глюкагона а-клетками поджелудочной железы. При декомпенсации геморрагического шока и истощении энергетических ресурсов развивается гипогликемия.
Кровопотеря и травма стимулируют выработку адренокортикотропного гормона (АКТГ) в гипофизе, который, в свою очередь, стимулирует выработку глюкокортикоидов (кортизол) в коре надпочечников. Основными эффектами глюкокортикоидов при этом являются усиление липолиза, глюконеогенеза в печени и гликогенолиза в мышцах, стабилизация лизосомальных мембран, уменьшение проницаемости капилляров и иммуносупрессия. В результате описанных гормональных перестроек и усиления катаболизма, в крови повышается также концентрация аминокислот, жирных кислот, и увеличивается осмолярность плазмы.
При геморрагическом шоке и других терминальных состояниях изменяется концентрация и соотношение репродуктивных стероидных гормонов в плазме крови. При этом отмечаются половые различия в динамике этих показателей в постреанимационном периоде, что может оказать влияние на течение и исход восстановительных процессов, прежде всего, в мозге. Так, у самцов повышается плазменная концентрация прогестерона, эстрогенов и снижается уровень андрогенов, в то время как у самок наряду с увеличением содержания прогестерона и эстрона, повышается также уровень андрогенов.
Существенное патофизиологическое значение имеют также вазоактивные вещества паракринной природы и метаболиты арахидоновой кислоты. Так, эндотелин, простагландин (Pg)F2a и PgA2 оказывают сосудосуживающее действие, а брадикинин, гистамин, PgI2и PgE2 — вазодилататоры, что в условиях кровопотери и геморрагического шока может оказывать как защитное, так и неблагоприятное действие на органный кровоток и метаболизм.
Транспорт кислорода и метаболические нарушения при острой кровопотере
Основными показателями транспорта кислорода в организме являются доставка (DO2), потребление (VO2) и коэффициент экстракции кислорода (O2ER). В формулах расчета содержания кислорода в артериальной и венозной крови (CaO2и CvO2) не учитывается кислород, физически растворенный в плазме крови, ввиду незначительного вклада данной фракции (около 3 мл/л) в общую кислородную емкость крови.
В нормальных аэробных условиях общее VO2 определяется скоростью метаболических процессов (потребностью тканей в кислороде и нутриентах) и в среднем составляет 200—250 мл/мин в покое. При этом DO2 превышает VO2 в 4 раза, а при прохождении артериальной крови через микроциркуляторное русло экстрагируется только 20—30% содержащегося в ней кислорода. Эти «резервы» транспорта кислорода имеют важное значения для развития компенсаторно-приспособительных реакций организма при тяжелой кровопотере и других критических состояниях, а также необходимы для транспорта О2 связанного с гемоглобином от тканей к легким.
На начальных стадиях тяжелой острой кровопотери DO2 снижается преимущественно за счет гиповолемии и снижения сердечного выброса. VO2 при этом может оставаться на прежнем уровне или даже увеличиваться при усилении метаболических процессов на фоне активации симпатоадреналовой системы. Поддержание системного VO2 в этих условиях достигается за счет перераспределения кровотока в пользу органов и тканей с большими метаболическими потребностями, т.е. за счет централизации кровообращения.
Другим основным механизмом поддержания аэробного метаболизма в условиях сниженной доставки кислорода является увеличение экстракции кислорода тканями из притекающей крови, что проявляется снижением CvO2, увеличением артериовенозной разницы по кислороду и увеличением O2ER. Важную роль в этом процессе играет снижение сродства гемоглобина к кислороду в условиях метаболического ацидоза.
По мере восстановления объема циркулирующей плазмы за счет аутогемодиллюции, приема жидкости внутрь и инфузионной терапии снижаются показатели Hb и Ht (анемия), а, следовательно, снижается и кислородная емкость крови. В таких условиях снижение DO2 в значительной степени обусловлено уже гипоксией гемического, а не только циркуляторного типа.
Для нормоволемической анемии характерны увеличение сердечного выброса, снижение периферического сосудистого сопротивления и более высокое напряжение кислорода в смешанной венозной крови по сравнению со значениями этих параметров при гиповолемии и гипоксемии.
На любом из этапов острой кровопотери уровень DO2 может снизиться до таких значений, при которых потребности клеток в кислороде уже не будут удовлетворяться, при этом VO2 также начнет снижаться. Такое значение DO2 называют «критическим уровнем доставки кислорода» (DO2 crit), ниже которого возникает «кислородная задолженность», т.е. метаболизм из аэробного превращается в анаэробный.
Экспериментальные исследования на лабораторных животных показали, что DO2 crit практически не зависит от фактора, вызывающего снижение DO2, будь то гиповолемия, анемия или гипоксемия. Так, DO2 crit составил около 10 мл/мин/кг, при этом объем кровопотери доходил до 50% от ОЦК, нормоволемическая анемия достигала значений Ht<8% и Hb 4 г/дл, а О2ER увеличивался до 0,8. При достижении этих значений происходило резкое снижение VO2 и вскоре наступал летальный исход.
Исследования Weiskopf RB с соавт. показали, что у здоровых добровольцев снижение Hb до 5 г/дл в условиях нормоволемической гемодиллюции не приводило к нарушению оксигенации тканей: VO2 и уровень лактата в крови не изменялись. Приведенные данные получены в исследованиях на животных или практически здоровых пациентах и отражают большие функциональные резервы организма в процессе компенсации кровопотери, однако, их экстраполяция на пациентов реанимационного профиля не вполне правомочна.
Персистирующая гипоксия смешанного типа при острой кровопотере и геморрагическом шоке сопровождается нарушениями клеточного метаболизма и гибелью клеток, что проявляется дисфункцией органов и нарушением гомеостаза (отклонением лабораторных показателей от нормальных значений). После снижения доставки кислорода к тканям ниже DO2 crit синтез АТФ в клетках осуществляется как за счет аэробных (окислительное фосфорилирование), так и анаэробных источников (гликолиз).
При декомпенсации шока этих объединенных источников энергии уже не хватает для обеспечения базовых метаболических потребностей клеток, что и приводит к их гибели. Прекращают функционировать мембранные ионные насосы, что ведет к «перегруппировке» ионов (феномен трансминерализации): K+ покидает клетку, а Na+ и Ca2+ вместе с водой устремляются внутрь клетки, возникает ее отек и дефекты (разрывы) мембраны. В связи с этим, инфузионно-трансфузионная терапия при острой кровопотере (ионный состав, осмолярность и объем растворов) должна проводиться с учетом вида возникающей дисгидрии (внутриклеточная, внеклеточная и смешанная гипо- или гипергидратация), при этом особое значение приобретает коррекция калиевого гомеостаза, как основного внутриклеточного иона.
Другими факторами, приводящими к необратимому повреждению клеток при гипоксии, являются истощение энергетических ресурсов, ацидоз, свободные радикалы, каскад ферментативных процессов (аутолиз), повреждение митохондрий и выход нуклеотидов из клетки.
Клетки разных органов различаются по степени устойчивости к гипоксии. Часть клеток гибнет по механизму апоптоза, «принося себя в жертву» в условиях ограниченных ресурсов. Другим важным механизмом клеточной адаптации является гибернация. Так, процессы фильтрации в корковом слое почки прекращаются до достижения уровня гипоксии, при котором развивается некроз; также останавливается перистальтика кишечника.
Кожа и мышцы, в которых при централизации кровообращения кровоток значительно снижен, относительно устойчивы к гипоксии и могут переносить ее в течение нескольких часов. С другой стороны, в миокарде и, особенно, в мозге необратимые повреждения возникают уже через несколько минут выраженной гипоперфузии.
При острой кровопотере клетки ЖКТ переключаются на анаэробный метаболизм (начинает снижаться регионарное VO2) до начала снижения системного VO2, а регионарная гиперлактатемия и ацидоз слизистых оболочек возникают еще раньше, что лежит в основе дисфункции ЖКТ и транслокации кишечной микрофлоры при любом виде шока. Важную роль в развитии эндогенной интоксикации при геморрагической гипотензии играет повышение концентрации веществ низкой и средней молекулярной массы, а также олигопептидов в системе воротной вены, особенно в тонком и толстом кишечнике.
Гиперлактатемия и лактат-ацидоз являются основными лабораторными признаками анаэробного метаболизма и неадекватной перфузии тканей при шоке. В экспериментальной работе Torres Filho IP с соавт. исследовались ранние функциональные и метаболические сдвиги при острой тяжелой кровопотере (40% от ОЦК), выраженность которых на начальных стадиях кровопотери ассоциировалась с летальностью лабораторных животных, т.е. имела прогностическое значение. Так, в группе не выживших в ходе эксперимента животных отмечались меньшие значения АД, минутной вентиляции легких, CaO2и CvO2, рН, бикарбоната, гипогликемия. В то же время дефицит оснований (BE), сывороточная концентрация K+ и уровень экстракции глюкозы из артериальной крови в группе не выживших были больше. Уровень лактата в артериальной крови был существенно больше у не выживших животных только на более поздних стадиях кровопотери.
Гиперферментемия является маркером массивного клеточного повреждения при геморрагическом шоке и усиливается при реперфузии ишемизированных тканей. Среди ферментов, содержание и активность которых увеличивается, наибольшее диагностическое значение имеют лактатдегидрогеназа (ЛДГ), креатинфосфокиназа (КФК), КФК-МВ и трансаминазы, а также изоформы сердечных тропонинов как маркеры повреждения миокарда.
При геморрагическом шоке, как и при других видах шока, активируются процессы свободно-радикального окисления: повышается содержание в крови и тканях активных форм кислорода, истощаются ресурсы антиоксидантных систем, усиливаются процессы перекисного окисления липидов, повреждение клеточных структур и изменяется активность ферментов. При прогрессировании шока, а также при реперфузионном синдроме свободно-радикальные повреждения наиболее выражены в сердечно-сосудистой системе (дисфункция миокарда и эндотелия, микроциркуляторные нарушения) и в клетках самой крови (активация лейкоцитов, «старение» эритроцитов). Эти первичные и вторичные повреждения, в свою очередь, являются одними из ведущих факторов развития воспалительной реакции и дисфункции органов.
В экспериментальном исследовании Орлова Ю. П. с соавт. показана важная роль нарушений обмена железа в патогенезе тяжелой костной травмы с кровопотерей. Концентрации сывороточного железа и трансферрина в крови снижались, а содержание ферритина, наоборот, увеличивалось. Общее содержание железа (Fe2+) в крови при этом увеличивалось. Такие изменения приводят к потенцированию процессов свободно-радикального окисления, нарушению реологических свойств крови и повышению концентрации веществ средней и низкой молекулярной массы в крови воротной вены, что, в свою очередь, ведет к прогрессированию дисфункции эндотелия и микроциркуляторных нарушений.
Повреждающее действие острой кровопотери может распространяться и на клеточный геном, в т.ч. клеток самой крови. В исследованиях Кожура В. Л. с соавт. с использованием микроядерного теста показано, что острая кровопотеря с последующей реинфузией крови вызывают дестабилизацию генома полихроматофильных эритроцитов, максимально выраженную через 24 ч от начала кровопотери и после реинфузии. Аналогичные повреждения генетического материала клетки наступают при действии ионизирующей радиации и в значительной степени определяются активацией свободно-радикальных процессов.
Механизмы декомпенсации при острой кровопотере
Механизмы компенсации острой кровопотери направлены на восстановление нарушенного гомеостаза. Однако, при массивной, продолжающейся или не вовремя восполненной кровопотере приспособительные реакции не способны компенсировать возникшие нарушения и наступает декомпенсация.
Метаболические проявления декомпенсированного геморрагического шока описаны выше. В основе прогрессирования шока и развития так называемых порочных кругов патогенеза лежит формирование патологических положительных обратных связей в регуляции функций организма, когда отклонение параметров гомеостаза через цепь промежуточных событий приводит к еще большему нарушению гомеостаза.
Так, снижение СВ и персистирующая артериальная гипотензия на поздних стадиях геморрагического шока в сочетании с тахикардией приводят к снижению коронарного кровотока. Гипоперфузия миокарда в сочетании с его возросшими метаболическими потребностями (активация симпатоадреналовой системы, увеличение постнагрузки), а также ацидоз и другие метаболические нарушения вызывают снижение сократимости миокарда и развитие острой сердечной недостаточности. Это, в свою очередь, ведет к дальнейшему снижению СВ и АД — порочный круг замыкается. Поэтому именно острая сердечная недостаточность в большинстве случаев является непосредственной причиной смерти при геморрагическом шоке.
Не менее драматично события развиваются и на уровне микроциркуляции. На стадии компенсации острой кровопотери, повышение симпатической импульсации приводит к сужению как артериол, так и венул, и увеличению сопротивления в этих участках сосудистого русла. При этом сопротивление артериол увеличивается в большей степени, чем венул, что приводит к снижению гидростатического давления в капиллярах и способствует поступлению интерстициальной жидкости в сосудистое русло. Однако, при прогрессировании гипотензии и шока в тканях накапливаются метаболиты, обладающие сосудорасширяющим действием. Прекапиллярные сосуды (артериолы) более чувствительны к таким метаболическим воздействиям по сравнению с венулами и расширяются первыми. Это приводит к повышению капиллярного давления и перемещению жидкости уже из сосудистого русла в ткани. Результатом описанного процесса является сгущение крови, ее застой в микроциркуляторном русле, еще большее снижение ОЦК и СВ.
Как уже упоминалось выше, активация системы гемостаза происходит с первых минут повреждения тканей и возникновения кровотечения. На более поздних стадиях кровопотери и при геморрагическом шоке нарушения гемостаза и микрореологии крови играют одну из основных ролей в декомпенсации кровообращения, прежде всего на уровне микроциркуляции. Коагулопатия при острой массивной кровопотере проявляется последовательно сменяющими друг друга гиперкоагуляционным синдромом, гипер- и гипокоагуляционными фазами острого ДВС-синдрома.
Гиперкоагуляционный синдром — повышенная «готовность» крови к свертыванию при отсутствии тромбозов. Он может быть исходным фоновым состоянием организма, пострадавшего от травмы и кровопотери (например, у пожилого пациента с атеросклерозом) и в еще большей степени усиливаться при повреждении сосудистой стенки, активации факторов свертывания и попадании в кровоток тканевого тромбопластина. Однако, вследствие одновременной активации противосвертывающей и фибринолитической систем, процесс тромбообразования ограничен поврежденным участком сосуда.
Выраженная артериальная гипотензия, замедление кровотока в микрососудах (стаз) и продолжающееся кровотечение способствуют развитию гиперкоагуляционной фазы ДВС-синдрома, которая характеризуется образованием множественных микротромбов, прежде всего в капиллярах и венулах, а также признаками потребления плазменных факторов свертывания крови, тромбоцитов, компонентов системы фибринолиза.
При отсутствии адекватного лечения эта фаза ДВС-синдрома в значительной степени способствует развитию полиорганной недостаточности и быстро сменяется следующей — гипокоагуляционной фазой, проявляющейся лабораторными признаками гипокоагуляции и потребления факторов свертывания, повышением содержания продуктов деградации фибрина и диффузной кровоточивостью гематомно-петехиального типа.
Нарушения реологии крови при геморрагическом и других видах шока обусловлены не только повышением вязкости крови вследствие ее сгущения или замедления кровотока, но и структурно-функциональными изменениями эритроцитов, которые определяют текучесть крови на уровне микроциркуляции и «ответственны» за развитие микрореологических нарушений. Основными микрореологичекими нарушениями являются снижение деформируемости и повышенная агрегация эритроцитов, причем степень изменения этих параметров пропорциональна объему и тяжести кровопотери.
Такие патологические изменения, усугубленные анизо- и пойкилоцитозом, приводят к образованию клеточных агрегатов («монетных столбиков»), невозможности прохождения ригидных эритроцитов через капилляры, гемолизу и дальнейшему прогрессированию микроциркуляторных нарушений и гипоксии. Указанные изменения структурно-функциональных свойств эритроцитов при кровопотере и реинфузии во многом обусловлены изменениями наноструктуры поверхности их мембран, выявленными методом атомной силовой микроскопии.
Параметры наноструктуры эритроцитов (высоты различного порядка на поверхности мембраны) имеют характерную динамику во времени, которая также зависит от объема кровопотери. Здесь следует отметить, что перфторуглеродная эмульсия («Перфторан») оказывает выраженное корректирующее действие на наноструктуру мембран эритроцитов, тем самым улучшая реологические свойства крови. Более того, в эксперименте было показано, что in vitro наночастицы «Перфторана» значительно ускоряют восстановление метгемоглобина в оксигемоглобин (внутри эритроцитов), т.е. способствуют переходу железа из трехвалентного состояния в двухвалентное (Fe3+^Fe2+), что дополнительно может улучшать кислородтранспортную функцию эритроцитов при гипоксии и длительном хранении донорской крови.
Развитие полиорганной недостаточности при геморрагическом шоке во многом обусловлено неадекватными иммунными и воспалительными реакциями организма на возникающие ишемические и реперфузионные повреждения клеток.
Первичное гипоксическое повреждение клеток способствует поступлению в кровоток большого количества токсических метаболитов (лактат, свободные радикалы и др.), которые являются сильными иммуномодуляторами и вызывают первичную активацию нейтрофилов и других клеток иммунной системы. В свою очередь, это запускает каскад клеточных взаимодействий с вовлечением все большего количества иммунных клеток (англ. amplified response) и интенсивным высвобождением как провоспалительных, так и противовоспалительных медиаторов и других цитокинов. Формируется еще один порочный круг, поскольку активированные нейтрофилы и «цитокиновая буря» способствуют дальнейшему прогрессированию нарушений микроциркуляции, повреждению клеток первично не ишемизированных органов и формированию их дисфункции.
Следует отметить, что несмотря на всю сложность и тяжесть описанных нарушений микроциркуляции при геморрагическом шоке, они все же в большей степени обратимы и лучше реагируют на интенсивную терапию, направленную на стабилизацию системной гемодинамики и транспорта кислорода, по сравнению с гиповолемическим шоком при сепсисе.
Заключение
Острая кровопотеря — полиэтиологический патологический процесс, основными патогенетическими факторами которого являются гиповолемия и анемия, приводящие к гипоксии смешанного типа и тяжелым нарушениям клеточного метаболизма и гомеостаза организма в целом.
На уровне микроциркуляторного русла осуществляется непосредственный обмен веществ между кровью и межклеточной жидкостью, а изменения сосудистого тонуса и микроциркуляции задействованы как в компенсаторно-приспособительных реакциях организма на острую кровопотерю, так и в процессах последующей декомпенсации.
Основными компенсаторно-приспособительными реакциями являются активизация свертывающей системы крови и симпато-адреналовой системы, стимуляция работы сердца, централизация кровообращения, аутогемодилюция, активизация синтеза белка и гемопоэза.
При декомпенсации острой кровопотери и развитии гиповолемического шока прогрессируют нарушения системной гемодинамики (гиповолемия, снижение сократимости миокарда и СВ, артериальная гипотензия) и микроциркуляции (снижение плотности перфузируемых капилляров, замедление кровотока, сгущение и стаз крови, парез микро-сосудов, ДВС-синдром и др.). Снижение доставки кислорода к тканям ниже критического уровня приводит к переключению клеточного метаболизма на анаэробный путь, истощению энергетических и пластических ресурсов клеток, развитию ацидоза, перекисного окисления липидов, трансминерализации и повреждению клеточных мембран. Итогом декомпенсации острой кровопотери является гибель клеток по механизму некроза или апоптоза с развитием полиорганной недостаточности.
В. В. Мороз, И. А. Рыжков
2016 г.