Острый панкреатит (ОП) — одно из самых распространенных и тяжелых хирургических заболеваний. Летальность при данной патологии обусловлена в основном развитием тяжелых некротических форм, вызывающих системную воспалительную реакцию организма.
Формирование некроза поджелудочной железы (ПЖ) происходит в течение 1—2-х суток болезни, и именно в это время терапевтическое воздействие максимально эффективно. При поступлении больного данные лабораторных и инструментальных методов обследования не всегда позволяют однозначно судить о тяжести его состояния и дальнейшем течении заболевания.
Существующие системы оценки тяжести пациента—APACHE II, SAPS, MODS, SOFA, Glasgow, J. Ranson и др. — обеспечивают приемлемую точность (около 80%) только через 48 ч от начала заболевания, а до этого времени они малоинформативны. Это значит, что тяжесть состояния 20% больных некротическим панкреатитом не будет своевременно оценена этими системами до клинической очевидности его ухудшения. Время, когда адекватное лечение может повлиять на исход заболевания, оказывается упущенным.
На фоне свершившегося панкреонекроза осложнения возникают лавинообразно, несмотря на мероприятия по их предупреждению. В связи с этим важное значение приобретает наиболее раннее выделение больных с агрессивным, деструктивным характером заболевания для проведения оптимального комплекса интенсивной терапии.
Часто наблюдается, что при изначально сравнимой тяжести болезни на фоне проводимого стандартного многокомпонентного лечения у ряда пациентов некротический процесс ограничивается, формируются гнойники, которые могут быть дренированы из мини-доступа или под ультразвуковым контролем.
У другой группы некрозу подвергаются разные отделы забрюшинной клетчатки без тенденции к отграничению, развиваются тяжелые системные осложнения. Данное различие, на наш взгляд, не может быть объяснено только с позиций выраженности иммунодефицита у конкретного человека. Вопрос, в силу каких причин в одном случае больше выражены явления панкреонекроза как такового, в другом — некротического парапанкреатита, остается нерешенным.
Ранние патогенетические механизмы ОП и его осложнений раскрыты ограниченно, что находит свое отражение в недостаточно научном подходе к лечению. Однако в настоящее время проводится большое количество экспериментальных работ, посвященных изучению процессов, происходящих в ПЖ на клеточном уровне.
Лечение ОП традиционно разделяют на консервативное и хирургическое. При этом время начала консервативных мероприятий, их составляющие, адекватная оценка эффективности влияют на сроки и объем оперативного вмешательства. В России и зарубежных странах разработаны протоколы ведения больных при данной патологии.
Тем не менее существуют противоположные взгляды на многие аспекты лечения: длительность проведения антисекреторной терапии препаратами соматостатина и ее влияние на исход болезни; целесообразность антибиотикопрофилактики при деструктивных формах и выбор стартовой антибактериальной терапии, характер нутриционной поддержки — сочетание парентерального и раннего энтерального питания; необходимость незамедлительной операции при диагностированном инфицированном панкреонекрозе; показания к тому или иному объему оперативного лечения и др.
Тяжесть состояния больного ОП в наибольшей степени определяется выраженностью эндотоксемии, которая в свою очередь зависит от цитокиновой реакции организма. «Цитокиновая буря», возникающая в острой фазе заболевания, приводит к усугублению интоксикации, неадекватная и несвоевременная коррекция которой лежит в основе развития панкреатогенного шока, полиорганной недостаточности (ПОН) и септических осложнений.
В связи с этим в последние десятилетия в практике интенсивной терапии тяжелых форм панкреатита широкое распространение получили различные методы экстракорпоральной детоксикации. Несмотря на это, среди специалистов нет единого мнения относительно сроков применения тех или иных методик в контексте фазового течения ОП, необходимой кратности процедур, их эффективности.
На IX Всероссийском съезде хирургов (2000) ОП определен как острое асептическое воспаление ПЖ, в основе которого лежат процессы аутоферментативного некробиоза, некроза и эндогенного инфицирования с вовлечением в процесс окружающего забрюшинного пространства, брюшной полости и органных систем внебрюшной локализации.
По материалам симпозиума в Атланте (1992), это острый воспалительный процесс ПЖ, в который могут также вовлекаться перипанкреатические ткани и/или другие органы и системы. Большинство патофизиологов, морфологов, клиницистов придерживаются ферментативной теории развития ОП, ведущее значение в которой отводится ферментной аутоагрессии.
Известны многочисленные факторы, которые могут вызывать развитие данного заболевания. На органном уровне их действие приводит к возникновению двух или более патологических механизмов, ведущих к деструкции панкреатоцитов, повреждению эпителия в области дуктоацинарных соединений и парадоксальному выбросу панкреатических ферментов в межуточную ткань и кровеносное русло.
Разрушение клеточных мембран активизирует калликреин-кининовую, плазминовую, тромбиновую системы, и процесс выходит за границы местного. Один из таких механизмов — панкреатическая гиперсекреция, вызванная чрезмерной пищевой нагрузкой, приемом алкоголя, некоторыми медикаментами.
Другой часто реализуемый патогенетический путь— возникновение протоковой гипертензии, связанной с нарушением оттока на уровне фатерова соска: камни, спазм папиллы или стеноз, анатомические особенности строения протоковой системы, парафатериальные дивертикулы, повышение внутридуоденального давления.
ОП может развиться также в результате ишемии ПЖ как локального характера, так и системного при сосудистых заболеваниях, шоках различного генеза.
Отдельного внимания заслуживают факторы, оказывающие прямое повреждающее воздействие на панкреатоциты. Это вирусы эпидемического паротита, коксаки, аденовирусы, сальмонеллы, иерсинии, хеликобактер, аскариды, а также некоторые виды медикаментов и химических веществ. Повреждение ПЖ может явиться следствием закрытой или проникающей травмы брюшной полости, интраоперационного воздействия.
Различные патологические механизмы приводят фактически к однотипному повреждению клеток железы. Однако то, что происходит на субклеточном уровне, какие процессы ответственны за развитие тяжелых форм болезни, внеорганных осложнений, остается недостаточно изученным.
Внутриклеточная активация протеолитических, а затем по каскадному механизму и других ферментов (эластазы, фосфолипазы А2) приводит к выбросу предсуществующих цитокинов— интерлейкина-ip (ИЛ-ip), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8), фактора активации тромбоцитов, фактора некроза опухоли а (ФНО-а), некоторые из которых через систему рецептор-взаимодействующих протеинкиназ вызывают активацию нуклеарного фактора кр (NF-кр).
Фосфолипаза А2 участвует также в обмене полиненасыщенных жирных кислот Омега-6 и Омега-3. Метаболиты Омеги-6 (лейкотриен В4 и тромбоксан А2) усиливают воспалительную реакцию, в то время как производные Омеги-3 (лейкотриен В5 и тромбоксан АЗ) ответственны за противовоспалительный ответ. Нарушение баланса метаболизма Омеги-6 и Омеги-3 приводит к усилению воспалительных процессов.
В экспериментальных работах на крысах изучается роль NF-кр В патогенезе ОП. Данная субстанция — это, по существу, ядерный фактор транскрипции, ответственный за синтез про- и противовоспалительных цитокинов, а также за апоптоз.
Первые играют важнейшую роль в развитии локальных и системных осложнений заболевания. Среди них ФНО-а, ИЛ-ip, внутриклеточная молекула адгезии-1, а также, возможно, ИЛ-18 обладают наиболее выраженным местным и дистанционным повреждающим действием на органы и ткани. Установлено, что подавление активации NF-кр значительно уменьшает геморрагии, отек, нейтрофильную инфильтрацию поджелудочной железы, альтернативные изменения в легких путем снижения секреции медиаторов воспаления (в том числе легочными макрофагами).
Для ОП характерна лейкоцитарная инфильтрация, которая играет активную роль в патофизиологии заболевания. Матричная металлопротеиназа-9 нейтрофилов вызывает разрыв базальной мембраны эндотелия капилляров ПЖ, легких, печени, почек, надпочечников и других органов с последующим выходом компонентов крови в интерстиций. Кроме того, указанный фермент является медиатором миграции нейтрофилов в различные органы и их адгезии.
Разрушение эндотелиального барьера приводит к активации тучных клеток и выбросу биогенных аминов, что сопровождается развитием полиорганной дисфункции. Выявлена и защитная роль лейкоцитарной инфильтрации. В ходе исследования внутрипанкреатической миграции, экстравазации лейкоцитов и микроперфузии на различных моделях отечного и некротического панкреатита установлено, что первоначальным событием активации нейтрофилов является окклюзия панкреатических капилляров за счет данных клеток, которая предшествует их трансвенулярной экстравазации.
Ингибирование внутрипросветной аккумуляции лейкоцитов ведет к развитию массивных капиллярных геморрагий и трансформации легкого панкреатита в летальный геморрагический некроз. Таким образом, внутрипросветная миграция и аккумуляция лейкоцитов представляют собой потенциально жизнеспасающий механизм гемостаза при ОП и зависят от экспрессии определенных генов.
Клетки мононуклеарно-фагоцитарной системы в ответ на стимуляцию провоспалительными медиаторами переходят в активированное состояние, характеризующееся избыточной продукцией активных форм кислорода. Эти формы кислорода, особенно гидроксильный радикал, инициируют перекисное окисление липидов (ПОЛ), ведущее к повреждению биологических мембран. Следствием этого является потеря мембранного потенциала митохондриями, истощение запасов АТФ и некроз клетки.
Кроме того, при повышении проницаемости мембран происходит выход прокоагулянтов, а слои фосфолипидов служат матрицей для ферментативных реакций системы гемостаза. Вышесказанное обусловливает нарушение гемокоагуляционных связей, развитие сладж-синдрома и формирование микротромбов в сосудах при активации ПОЛ. В результате снижается перфузия и усугубляется гипоксия.
Однако внеклеточная генерация радикалов свободного кислорода не вызывает типичных ферментных и морфологических изменений. Для развития ОП необходимо вовлечение не только ПОЛ, но и других механизмов. В то же время имеется ряд адекватных ферментных и неферментных систем, стабилизирующих перекисное окисление, обрывающих его на стадии образования первичных нестойких соединений.
Активность ферментной антиоксидантной системы может быть разной. Например, для глутатион-пероксидазы она зависит от селена и при его дефиците значительно снижается. Показано, что генетический полиморфизм в отношении глутатион-в-трансферазы обусловливает различный по выраженности воспалительный ответ: истощение глутатиона способствует у ряда больных прогрессированию ОП с развитием тяжелых некротических форм. Установлено, что гибель клеток происходит в результате апоптоза и собственно некроза, роль которых различна. Тяжесть экспериментального панкреатита прямо коррелирует с распространенностью некроза и обратно — с выраженностью апоптоза. Последний опосредован высвобождением цитохрома С в цитозоль.
На различных моделях панкреатита у животных выявлено существование определенного типа белков, защищающих ацинарные клетки от гибели путем стабилизации митохондриальных мембран. По данным А.С. Миронова, в развитии ОП важную роль играет нарушение обмена ионов кальция, являющихся основными интрацеллюлярными медиаторами панкреатической секреции. Повреждение ацинарных мембран вызывает мощный приток внеклеточных ионов кальция, которые инициируют внутриклеточные процессы с активацией трипсиногена.
Чрезмерная стимуляция ПЖ ведет к значительному и стойкому повышению концентрации указанного вида ионов в секреторном полюсе. Повышенное внутрипротоковое давление посредством неизученного до настоящего времени механизма препятствует вытеснению ионов кальция из апикальной области в ацинарную полость, затрудняя снижение их концентрации. Предполагается, что аналогичным образом ведут к развитию панкреатита гипоксия, липидные нарушения, прием лекарственных веществ с антихолинэстеразным эффектом.
- Oruc с соавт. в эксперименте показали возможную роль в регуляции процессов воспаления в железе при ОП панкреатической ренин-ангиотензиновой системы. Интраперитонеальное введение крысам каптоприла и ингибитора первого типа рецепторов к ангиотензину II приводило к уменьшению отека и очагов некроза. Имеются данные о влиянии мелатонина на развитие воспаления в ПЖ.
Мелатонин — биогенный амин, который препятствует апоптозу, стимулирует регенераторные процессы, обладает высокой антиоксидантной способностью. Свое действие он реализует через рецепторы двух типов. Воздействие на первый тип рецепторов приводит к ухудшению регионарного кровотока, прогрессированию панкреонекроза. Результат активации рецепторов второго типа — уменьшение повреждения ПЖ за счет снижения ПОЛ, что доказано экспериментальными работами. Количественное соотношение типов рецепторов может определять вариант течения ОП.
Развитие и течение острых хирургических заболеваний во многом зависят от состояния систем, поддерживающих гомеостаз. Среди них важная роль принадлежит иммунной системе. Одной из ее главных эффекторных функций с позиций общей физиологии и патологии является воспаление.
Исход заболевания во многом зависит от адекватности воспалительной реакции. Некоторые исследователи с целью оценки реакции иммунной системы ввели понятие «норма патологии». Поданным этих авторов, адекватный иммунный ответ характеризуется умеренным лейкоцитозом, увеличением спонтанного НСТ-теста в 2—3 раза, нормальными или умеренно сниженными показателями клеточного и гуморального звеньев иммунитета.
В ряде исследований подчеркнута роль генетического полиморфизма в предрасположенности к тому или иному варианту иммунного ответа и тяжелому клиническому течению ОП. Например, наличие аллели, ответственной за синтез фактора хемотаксиса моноцитов (протеин-1 хемотаксиса моноцитов), связано с риском развития тяжелого панкреатита. Аналогичные данные получены относительно генетических вариантов по ИЛ-8, ФНО-а.
Имеющиеся знания о механизмах патогенеза ОП в определенной степени позволяют понять, почему при схожей выраженности начальных клинических и лабораторных признаков течение заболевания может варьировать от быстрого купирования всех проявлений до массивного некроза ПЖ с развитием тяжелой ПОН.
В то же время все большее количество данных указывают на роль генетического фактора в развитии тяжелого течения болезни для конкретного больного. С одной стороны, это обусловливает пессимизм в плане возможности влияния на данный фактор, с другой— стимулирует масштабные исследования, направленные на разработку лекарственных средств, блокирующих реакции воспаления на ранних стадиях, в том числе и на уровне ингибирования ядерного фактора транскрипции, синтеза провоспалительных медиаторов.
Многообразие этиологических факторов развития острых воспалительных процессов в ПЖ, клинических и морфологических проявлений заболевания стало причиной создания многочисленных классификаций ОП.
Основной проблемой является нечеткость определения терминов, особенно при характеристике гнойных форм, степени тяжести, что затрудняет формирование однородных групп при клинических испытаниях методов лечения. Спорные вопросы определения клинико-морфологических вариантов заболевания, его осложнений, тяжести патологического процесса обсуждались на нескольких интернациональных согласительных конференциях.
Последняя переработанная международная классификация ОП была принята в Атланте в 1992 г. На IX Всероссийском съезде хирургов (2000) была подчеркнута целесообразность использования этой классификации с некоторыми изменениями. Другие хирургические школы предлагают оригинальные, более сложные классификации ОП.
Выделены две основные клинико-морфологические формы болезни: отечный интерстициальный панкреатит и панкреонекроз, а также в отдельной рубрике перечислены осложнения ОП. Легкий ОП определен как панкреатит, связанный с минимальной дисфункцией органа и полным выздоровлением. Тяжелый ОП характеризуется развитием ПОН и/или наличием местных осложнений (некроза, абсцесса или кисты).
Использование данной классификации имеет ряд сложностей. Установление факта наличия некроза панкреатической ткани и его объема у неоперированных больных возможно только при использовании методов лучевой диагностики, предпочтительнее КТ с контрастным усилением или МРТ. Однако в большинстве клиник России, оказывающих экстренную хирургическую помощь, указанные методы не являются доступными, особенно в первые несколько суток заболевания.
Неоднозначно толкование минимального объема некроза ПЖ, а также понятий «мелкоочаговый», «крупноочаговый». На симпозиуме в Атланте панкреатический некроз определен как зона нежизнеспособной паренхимы ПЖ, размер которой составляет более 3 см в диаметре или более 30% от объема железы. Из-за неопределенности минимальных критериев, используемых для определения некроза, трудно сравнить исследования из различных учреждений.
Существуют разногласия и в разделении ОП по степени тяжести. Ряд авторов с целью оптимизации объема интенсивной терапии предлагают выделять группы со средней тяжестью заболевания, пограничной тяжестью состояния.
Как отмечено выше, критерии для тяжелого панкреатита включили ПОН и/или местные осложнения. Это определение описывает гетерогенную группу пациентов с разным уровнем тяжести. Например, прогноз панкреатического некроза с ПОН более серьезен, чем без таковой при формировании кисты или панкреатического абсцесса. Большинство пациентов с некротическим панкреатитом без ПОН выживают, а при наличии ПОН летальность может достигать 47%. Также не определены различия между преходящей и стойкой ПОН, хотя у пациентов со стойкой ПОН более серьезный прогноз.
Многочисленными исследованиями подтвержден тот факт, что прогнозирование тяжелого течения ОП на момент поступления больного в стационар приводит к достоверному снижению летальности вследствие своевременного проведения комплексной интенсивной терапии.
Немедленно начатое адекватное лечение в условиях отделения реанимации достоверно снижает количество осложнений и летальность в указанной группе больных. Однако следует признать, что до настоящего времени не предложено доступных, эффективных и достоверных критериев прогнозирования течения острого тяжелого панкреатита и выбора лечебной тактики.
Анализ литературных данных показывает, что к настоящему времени не существует единой точки зрения по целому ряду ключевых аспектов данного заболевания. В практическом русле наибольшие разногласия вызывают диагностика и прогнозирование тяжелых форм острого панкреатита, выбор хирургической тактики.
Разработка новых способов оценки тяжести течения острого панкреатита и методов лечения возможна при дальнейшем изучении патогенетических механизмов этой болезни.
В.Г. Фирсова, В.В. Паршиков, В.П. Градусов
2010 г.