Гепаторенальный синдром

Вопросы

 

Прежде чем продолжить, попробуйте ответить на следующие вопросы. Ответы можно найти в конце статьи, вместе с объяснениями.

1. Какое из следующих утверждений является правильным?

• Гепаторенальный синдром возникает только на фоне цирроза печени
• Он связан с вазоконстрикцией спланхнического кровотока
• Сердечный выброс всегда выше нормы
• С помощью биохимического анализа мочи его всегда можно дифференцировать от острого тубулярного некроза (ОТН)

2. Относительно 1 типа гепаторенального синдрома:

• Ухудшает прогноз после трансплантации печени
• Почки пациента непригодны для трансплантации
• Может потребоваться пересадка печени и почек
• Без лечения имеет медиану выживаемости 3 месяца

3. Трансюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (TIPS)

• Лечение рефрактерного асцита
• Лечение варикозного кровотечения после неудачной перевязки
• Лечение ГРС
• Может предотвратить ГРС у пациентов группы риска

4. Терлипрессин при ГРС

• Является агонистом V1 рецепторов вазопрессина
• Должен вводиться путем инфузии
• Лечит ГРС путем увеличения почечной вазоконстрикции
• Является более эффективным, чем норадреналин

 

Введение

 

Почечная недостаточность распространена у пациентов с циррозом печени. Отделения интенсивной терапии часто сталкиваются с пациентами с циррозом печени, направленными на органную поддержку. Классификация почечной недостаточности, хотя иногда и сложна, имеет важное значение для принятия терапевтических и прогностических решений.

 

Причины почечной недостаточности у больных циррозом печени

 

Распространенными причинами почечной недостаточности у пациентов с циррозом печени являются острый канальцевый некроз (ОТН), преренальная почечная недостаточность и гепаторенальный синдром (ГРС).

 

Острый тубулярный некроз

Острый канальцевый некроз часто встречается у пациентов с сепсисом. Анализ мочи может показать повышение концентрации мочи, Na+ < 10 ммоль/л, в осадке могут выявляться зернистые и эпителиальные цилиндры.

 

Преренальные причины

Варикозное или другое желудочно-кишечное кровотечение, сепсис и применение диуретиков для лечения асцита могут приводить к гиповолемии и преренальной недостаточности.

 

Гепаторенальный синдром

HRS является третьей наиболее распространенной причиной почечной недостаточности при циррозе и подробно обсуждается ниже.

 

Лекарственные препараты

Аминогликозиды, НПВС, диуретики, ингибиторы АПФ и другие антигипертензивные средства могут способствовать развитию почечной недостаточности, особенно при наличии сепсиса и гипотензии.

 

Гломерулонефрит/васкулиты

Гломерулонефрит, IgA нефропатия и васкулит могут быть связаны с гепатитом В или С, первичным билиарным циррозом, склерозирующим холангитом и дефицитом альфа-1 антитрипсина. Эти состояния, когда возникают подозрения, должны быть диагностированы при помощи биопсии почки.

 

Постренальные причины

Это очень редкая причина почечной недостаточности при циррозе печени, должна быть выявлена при ультразвуковом сканировании.

 

Гепаторенальный синдром

 

Это особое состояние, которое по существу является диагнозом исключения у пациентов с циррозом печени. Определяется как возникновение почечной недостаточности у пациента с циррозом печени при отсутствии другой идентифицируемой причины.

 

Диагностика

 

В отсутствие признанных маркеров, диагностические критерии ГРС были впервые определены в 1994 году экспертным консенсусом (the International Ascites Club).

 

Оригинальные диагностические критерии ГРС

Большие критерии

• Хроническое или острое заболевание печени с прогрессирующей печеночной недостаточностью и портальной гипертензией
• Низкая СКФ, креатинин сыворотки > 133 мкмоль/л или 24-часовой клиренс креатинина < 40 мл/мин
• Отсутствие шока, продолжающейся бактериальной инфекции, текущей или недавней терапии нефротоксическими препаратами; отсутствие гастроинтестинальных или почечных потерь жидкости
• Отсутствие устойчивого улучшения функции почек после отмены диуретиков и инфузии 1,5 л изотонического физиологического раствора
• Протеинурия < 500 мг/сут и отсутствие ультразвуковых признаков обструктивной уропатии или паренхиматозного заболевания почек

Малые критерии

• Объем мочи < 500 мл/сутки
• Na+ мочи <10 мэкв/л
• Осмолярность мочи больше осмолярности плазмы
• Эритроциты в моче < 50/в поле зрения
• Na сыворотки < 130 ммоль/л

 

Критерии были пересмотрены в 2007 году учитывая то, что биохимический анализ мочи может быть непоказателен при ГРС.

Модифицированные диагностические критерии ГРС 2007 года

• Цирроз печени с асцитом
• Креатинин > 133
• Отсутствие шока
• Отсутствие гиповолемии (отсутствие реакции на отмену диуретиков и инфузию альбумина)
• Отсутствие нефротоксических лекарств
• Отсутствие паренхиматозных заболеваний почек (норма при ультразвуковом исследовании, мочевой осадок – белок < 0,5 г/сут, < 50 эритроцитов в поле зрения)

 

Несмотря на эти критерии, ГРС часто неправильно диагностируется. Различить ГРС, преренальную недостаточность и острый тубулярный некроз бывает сложно.

 

Традиционно выделяют 2 подтипа гепаторенального синдрома.

Тип 1: цирроз и быстро прогрессирующая почечная недостаточность. Быстро прогрессирующая почечная недостаточность вызывает удвоение креатинина менее чем за 2 недели. Он может возникать спонтанно или в сочетании с леченным спонтанным бактериальным перитонитом и обычно сопровождается быстрым ухудшением функции печени.

Тип 2: цирроз и подострая почечная недостаточность. Этот тип характеризуется ступенчатым ухудшением функции почек в течение более длительного периода времени, часто у пациентов с рефрактерным асцитом. Медиана выживаемости больше, чем у пациентов 1-го типа, эти пациенты не часто попадают в поле зрения отделений общей интенсивной терапии.

Последние работы расширяют список до 4 подтипов, что позволяет классифицировать пациентов с уже существующими заболеваниями почек и в условиях острой печеночной недостаточности.

Тип 3: цирроз печени с ГРС 1 или 2 типа, наложенный на хроническую почечную недостаточность или острую травму почек.

Тип 4: фульминантная печеночная недостаточность с ГРС

 

Неясно, совпадает ли патофизиология почечной недостаточности при острой печеночной недостаточности с таковой при циррозе. Описание, которое следует ниже, в основном относится к ГРС 1 типа.

 

Патофизиология: гипотеза периферической вазодилатации

 

Спланхническое русло у пациентов с циррозом дилатировано за счет действия медиаторов, включая оксид азота (NO), вазоактивный кишечный пептид (VIP) и глюкагон, которые выделяются сосудистым эндотелием в спланхническом и портальном бассейне и не метаболизируются цирротической печенью с портосистемными соединениями. Это приводит к снижению системного сосудистого сопротивления (ОПСС).

Это, в свою очередь, интерпретируется юкстагломерулярным аппаратом (ЮГА) почек как гиповолемия, активируются симпатическая нервная система (СНС) и ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), что приводит к интенсивной почечной вазоконстрикции. Стимулируется выброс АДГ, приводящий к гипонатриемии и асциту, связанным с циррозом печени. В крайних случаях может возникнуть острый кортикальный некроз вследствие сужения сосудов почечной артерии.

Традиционно считалось, что при ГРС сердечный выброс увеличен, но в последнее время появилось мнение, что сердечная дисфункция на фоне цирроза печени является важным триггером ГРС. Эта так называемая “цирротическая кардиомиопатия” отличается от алкогольной и ишемической кардиомиопатии, характерных для этой группы пациентов.

Вазоконстрикция также наблюдается в артериальном кровообращении головного мозга, что в сочетании с печеночной энцефалопатией приводит к угнетению сознания. Внутрипеченочная вазоконстрикция способствует нарушению функции печени.

 

Факторы риска гепаторенального синдрома

 

Пациенты со следующими состояниями находятся в группе риска развития ГРС:

• Спонтанный бактериальный перитонит
• Алкогольный гепатит
• Напряженный асцит, резистентный к диуретикам, особенно после парацентеза
• Недавнее кровотечение из варикозно-расширенных вен
• Тяжелая гипонатриемия
• Шкала MELD > 18 (см. позже объяснение в тексте)

 

Гистология

 

Гистология почек у пациентов с гепаторенальным синдромом в целом нормальная, хотя при длительном течении на электронной микрофотографии может быть замечена тубулярная дисфункция.

 

Проявления

 

ГРС быстро развивается у пациентов, недавно оперированных, с желудочно-кишечным кровотечением, острым гепатитом, повышением уровня креатинина, несмотря на адекватное восстановление жидкости или леченным спонтанным бактериальным перитонитом. У 25% пациентов с СБП развивается гепаторенальный синдром, несмотря на разрешение инфекции. Диурез обычно снижен или нормальный, тяжелая олигурия является признаком терминальной стадии. Биохимический анализ мочи, хоть и потенциально ненадежен, как правило, показывает Nа+ < 10 ммоль/л и концентрированную мочу, как при преренальной недостаточности.

 

Прогноз

 

Прогноз при ГРС 1 типа является неблагоприятным, с медианой выживаемости без лечения 2 недели. При ГРС 2 типа медиана выживаемости 6 месяцев, соответствует более медленному снижению почечной функции. Цель лечения при диагностированном ГРС 1 типа – подготовка к трансплантации печени.

 

Терапия

 

Восстановление объема

Прекращение приема диуретиков и увеличение объема ОЦК с введением альбумина в дозе 1 г/кг (5 мл 20% /кг) с последующим введением 20-40 г/сут.

Традиционно в гастроэнтерологической литературе описан мониторинг центрального венозного давления, но в условиях интенсивной терапии желателен мониторинг сердечного выброса.

Терапия бета-блокаторами для контроля артериального давления должна быть прекращена. Альбумин предпочтительней физиологического раствора на основании доказательств от небольших исследований. Он может модифицировать эндотелиальную функцию в дополнение к увеличению ОЦК.

 

Системная вазоконстрикция

Терлипрессин является мощным агонистом V1 рецепторов вазопрессина, вызывает системную вазоконстрикцию и повышает артериальное давление. Это помогает предотвратить спланхническую вазодилатацию при ГРС и, таким образом, улучшить почечную перфузию и снижение уровня креатинина. Терлипрессин сам по себе неактивен, но тканевыми ферментами преобразуется в лизин-вазопрессин. Это препарат длительного действия и, как правило, дозирование начинают с 1 мг в/в, увеличивая до максимальной – 2 мг каждые 4 ч, если снижение креатинина в сыворотке крови незначительно.

Некоторые исследования не показали разницы между терлипрессином и норадреналином с точки зрения эффективности. Недавний мета-анализ показал значительное увеличение реверсии ГРС, но не обнаружено улучшения выживаемости у пациентов, получавших терлипрессин.

Октреотид, аналог соматостатина, может быть применен, если имеется ишемическая болезнь сердца или другие ишемические противопоказания.

В США изучена и часто используется комбинация мидродина, альфа-агониста и октреотида. Комбинация привлекательна в амбулаторных условиях при ГРС 2 типа, так как мидродин можно вводить перорально, а октреотид подкожно.

 

Почечная заместительная терапия

Многие пациенты с ГРС 1 и 4 типа, поступающие в отделения интенсивной терапии, находятся в состоянии полиорганной недостаточности, и в рамках общей органной поддержки проводится заместительная почечная терапия (ЗПТ). ЗПТ не улучшает прогноз, но помогает снизить перегрузку жидкостью, ацидоз и гиперкалиемию.

Степень обратимости повреждения печени (например, алкогольный гепатит) и является ли пациент кандидатом на трансплантацию печени будет диктовать целесообразность и продолжительность этого лечения. Следует проводить экспертную мультидисциплинарную оценку с участием гепатологов, врачей интенсивной терапии и хирургов-трансплантологов, особенно если этот метод не предлагается по причине бесполезности.

 

Трансюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (TIPS)

TIPSS может понизить портальное давление и предотвратить поражение органов спланхнического бассейна. Существует ограниченное количество данных, чтобы предложить TIPS для реверсии ГРС или контроля стойкого асцита и редукции рефрактерного кровотечения. Выживаемость была улучшена в одной небольшой серии случаев в среднем до 5 месяцев.

Многие пациенты с ГРС 1 типа слишком нестабильны для проведения TIPS и оно может привести к значимым осложнениям; заметно ухудшить печеночную недостаточность, вызвать сердечную перегрузку вследствие увеличенного венозного возврата, и энцефалопатию.

Шкала MELD (Model for End-stage Liver Disease) была первоначально разработана для прогнозирования выживаемости после TIPS, и оно обычно противопоказано пациентам с MELD более 18, поскольку медиана выживаемости составляет 3 месяца или менее. Ввиду рисков, связанных с TIPS, оно обычно используется только у пациентов, которые являются кандидатами на трансплантацию, а не в качестве “терапии назначения”, хотя это необходимо рассматривать на индивидуальной основе.

 

Методы экстракорпоральной очистки

Экстракорпоральные методы лечения, такие как молекулярная система рециркуляции адсорбента (MARS), как было показано, снижают уровень аммиака, билирубина и креатинина, и это привело к улучшению выживаемости в некоторых исследованиях. В настоящее время, как и TIPS, это в первую очередь мостовой инструмент для трансплантации.

 

Ортотопическая трансплантация печени

Пациенты с ГРС 1 и 4 типа должны быть оценены для ортотопической трансплантации печени. Пациентов с ГРС 3 типа или хронической почечной недостаточностью в сочетании с ГРС могут потребовать сочетания трансплантации печени и почки.

Ортотопическая трансплантация печени приводит к разрешению ГРС у пациентов, если проведена по показаниям и успешно, хотя 1/3 из этих пациентов требует ренальной поддержки после операции. Продолжающаяся почечная недостаточность после трансплантации может потребовать снижения дозы иммунодепрессантов против отторжения, таких как циклоспорин или такролимус. Трехлетняя выживаемость составляет примерно 60% после ОТП, в отличие от 70-80% у пациентов без ГРС.

 

Профилактика ГРС

 

Имеются данные о профилактике ГРС в определенных конкретных ситуациях: у пациентов с циррозом печени и низким асцитическим белком, у которых показатели по шкале Чайлд –Пью > 9 и билирубин > 51,3 мкмоль/л; или креатинин > 106 ммоль/л или натрий < 130 ммоль/л, введение хинолона (норфлоксацина) было связано со снижением вероятности развития СБП и ГРС и улучшением выживаемости через 3 месяца и 1 год.

При установленном СБП альбумин в дозе 1,5 г/кг на момент постановки диагноза и 1 г/кг на 3-й день приема антибиотиков может снизить частоту развития почечной недостаточности и уменьшить 3-месячную летальность.

При парацентезе большого объема необходимо обратить внимание на восполнение объема. Обычно рекомендуется альбумин 20% 250 мл на каждые 5 л.

У пациентов с алкогольным гепатитом введение ингибитора фактора некроза опухоли (ФНО) пентоксифиллина в дозе 400 мг снижает риск возникновения ГРС.

 

Донорство органов при ГРС

 

Наличие гепаторенального синдрома у донора органов не исключает трансплантацию их почек пациенту, нуждающемуся в этом, так как имеется высокий процент успеха трансплантации гистологически нормальной почки реципиенту без заболевания печени. Очевидно, что диагностическая точность имеет важное значение, почки будут функционировать гораздо хуже после трансплантации, если имеются другие причины почечной недостаточности, такие как острый тубулярный некроз или другое заболевание почек.

 

Важные моменты

 

• ГРС 1 типа, как правило, заканчивается летальным исходом без трансплантации
• Постановка диагноза может быть затруднена, несмотря на четкие критерии
• Профилактические меры целесообразны у пациентов группы риска

 

Ответы на вопросы

 

1.

• Верно (хотя некоторые классификации включают почечную недостаточность с острой печеночной недостаточностью, тип 4)
• Неверно (характеризуется вазодилатацией спланхнического русла)
• Неверно (присутствует миокардиальная дисфункция)
• Неверно

2.

• Верно (восстановление функции почек происходит медленно и не полностью)
• Неверно
• Верно (если поражены оба органа)
• Неверно

3.

• Верно
• Верно (путем снижения давления в системе портальной вены)
• Верно (если используется для лечения асцита)
• Верно

4.

• Верно (в отличие от рецепторов V2, которые в основном связаны с реабсорбцией воды в почках)
• Неверно (действие длительное и может вводиться болюсно)
• Неверно
• Неверно (вероятно, они эквивалентны, но данных недостаточно)

 

Gerry Lynch

Rotherham General Hospital

2011 г.