В настоящее время легочный сурфактант (ЛС) успешно используется для лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) в России и Республике Беларусь. Опыт применения препаратов сурфактанта в других странах очень невелик. Это же касается и сведений о сурфактант-терапии ОРДС в научной литературе.
В обзоре приведены данные о результатах профилактики и лечения ОРДС у больных с сепсисом, тяжелой комбинированной травмой, ингаляционными поражениями, осложнениями при операциях на грудной клетке, реторакотомии, при ОРДС, развившемся вследствие массивной гемотрансфузии, реперфузионного синдрома, при операциях на сердце и аорте, при тяжелой патологии в акушерско-гинекологической клинике и пневмонии при гриппе A/H1N1.
Анализ этих сведений показал, что своевременное применение природных препаратов легочного сурфактанта в комплексном лечении и профилактике ОРДС существенно уменьшает время нахождения больных на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), предотвращает развитие вентилятор-индуцированной и нозокомиальной пневмоний и снижает смертность от дыхательной недостаточности при ОРДС до 15-20 %.
Впервые проведен анализ причин неудач третьей фазы многоцентровых рандомизированных клинических испытаний (МРКИ) препаратов сурфактанта при лечении ОРДС за рубежом и приведены сведения о новых направлениях в разработке синтетических и порошковых препаратов легочного сурфактанта.
Биохимический состав, свойства и функции легочного сурфактанта
Легочный сурфактант представляет собой липопротеидный комплекс, покрывающий поверхность альвеолярного эпителия и располагающийся на границе раздела фаз воздух — гликокалекс. Его основными компонентами являются липиды, более 80 % из которых — фосфолипиды, а также холестерин, его эфиры, триглицериды, свободные жирные кислоты. Около 10 % массы сурфактанта представлены четырьмя группами сурфактант-ассоциированных белков.
Легочный сурфактант синтезируется альвеолоцитами второго типа (А-II), хранится в ламеллярных тельцах и секретируется в альвеолярное пространство. Важнейшим свойством легочного сурфактанта является его способность снижать поверхностное натяжение на границе раздела воздух — вода с 72 до 20-25 мН/м, что существенно уменьшает усилие мышц грудной клетки и диафрагмы, необходимое для осуществления вдоха.
Во время выдоха большая часть фосфолипидов, содержащих ненасыщенные жирные кислоты, выходит в водную фазу альвеолярного пространства, и слой, покрывающий альвеолы, обогащается важнейшим фосфолипидом класса фосфатидилхолинов (ФХ) — дипальмитоилфосфатидилхолином (ДПФХ). Этот фосфолипид содержит две насыщенные жирные кислоты (ЖК) и характеризуется температурой фазового перехода 42,5 °С, т.е. при температуре легкого млекопитающих находится в «твердокристаллическом» состоянии. Таким образом, он представляет собой жесткий каркас, препятствующий слипанию (ателектазированию) альвеол во время выдоха. В целом, ЛС обеспечивает цикл вдоха и выдоха, т.е. механику дыхания.
Состав легочного сурфактанта млекопитающих консервативен, но варьирует в зависимости от возраста животных и диеты. Сурфактант, выделенный из жидкости БАЛ здоровых млекопитающих, содержит 90 % липидов и 10 % белка. 10-20 % липидов представлены нейтральными липидами и холестерином, остальные 80 % — фосфолипидами. Около 70-75 % фосфолипидов составляют фосфатидилхолины, 60-65 % из которых представлены ДПФХ, и около 10 % — фосфатидилглицерины: фосфатидилэтаноламины, фосфатидилсерины, фосфоинозитиды и ФЛ на основе длинноцепочечного спирта сфингозина — сфингомиелины.
Чрезвычайно важными компонентами легочного сурфактанта являются сурфактант-ассоциированные белки. Они представлены четырьмя группами белков: SP-A, SP-B, SP-C и SP-D. Было обнаружено, что сурфактант-ассоциированные белки синтезируются не только А-II, но и клетками других отделов трахеобронхиального дерева, например клетками Клара в проксимальных отделах респираторного тракта. Экспрессия m-RNA SP-B и SP-C обнаружена в эпителии бронхов и бронхиол и увеличивается со сроком гестации. Наличие этих белков, их локальный синтез, а также освобождение фосфолипидов показано в эпителиальных клетках трахеи. Молекулярные характеристики сурфактант-ассоциированных белков представлены в ряде исчерпывающих исследований и подробно изложены в нашем обзоре.
В настоящее время выяснена роль отдельных компонентов сурфактанта в обеспечении его биофизических свойств. Помимо механики дыхания, сурфактант осуществляет барьерные и защитные свойства, свойства врожденного и адаптивного локального иммунитета легких. Особую роль при этом играют сурфактант-ассоциированные белки, они действуют в качестве первой линии защиты против некоторых микроорганизмов и вирусов. Показано, что эти белки связывают полютанты и аллергены.
Большой вклад в исследования состава легочного сурфактанта внесли такие выдающиеся исследователи, как von Neergard (1929), Grunewald (1947), Radford (1955) и в особенности John Clements (1961). В 1961 году Pattle и Thomas и группа John Clements определили, что легочный сурфактант является липопротеином, на 90 % состоящим из липидов. Clements впервые идентифицировал основной фосфолипид сурфактанта, которым оказался ДПФХ. Важнейшей работой, показавшей, что первичный дефицит легочного сурфактанта является основной причиной респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных, была работа Avery и Mead (1959).
Дефицит легочного сурфактанта или изменения его состава описаны не только при РДС новорожденных, но также при внутриутробной пневмонии, бронхолегочной дисплазии, остром респираторном дистресс-синдроме, пневмонии, кистофиброзе поджелудочной железы, идиопатическом фиброзе легкого, ателектазах, лучевом повреждении легких,
бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), саркоидозе, туберкулезе легких и других заболеваниях.
Первый препарат легочного сурфактанта был создан Т. Fujiwara и соавт.. Авторы показали высокую эффективность фосфолипидного экстракта из легких крупного рогатого скота при лечении РДС новорожденных. В течение двух последних десятилетий ХХ века было создано около десяти синтетических и природных препаратов легочного сурфактанта.
Успех сурфактант-терапии РДС новорожденных индуцировал исследования по изучению эффективности препаратов сурфактанта в лечении ОРДС у взрослых.
ОРДС: клиника и критерии диагностики
В 1967 г. Ashbaugh и Petty дали современное определение некардиогенному отеку легких, назвав его респираторным дистресс-синдромом взрослых (РДСВ) (Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS). Этот синдром характеризовался острым началом, выраженной стойкой гипоксемией, снижением растяжимости легочной паренхимы, рентгенологически — инфильтрацией легких и не сопровождался левожелудочковой сердечной недостаточностью.
Позже Petty, подчеркивая значимость фактора скорости проявления повреждения легких и возможность развития этого синдрома во всех возрастных группах, предложил первую букву в английской аббревиатуре ARDS расшифровывать как acute (острый) вместо adult (взрослый), после этого русскую аббревиатуру «РДСВ» заменили на «ОРДС». Следует отметить, что этот синдром ранее рассматривали как «мокрое легкое», «шоковое легкое» и некардиогенный отек легких.
Накопленные в течение нескольких десятилетий данные об этиологии и патогенезе ОРДС требовали обобщения, уточнения формулировок и внедрения классификации синдрома. Эти важные задачи были решены международным советом экспертов, утвердившим свои решения в 1994 г. на Специальной Американо-Европейской согласительной конференции по ОРДС (The American-European Consensus Conference on ARDS (АЕСС).
Было выявлено пять основных причин развития синдрома острого повреждения легких (СОПЛ) и ОРДС: аспирация желудочного содержимого, распространенная инфекция легких, утопление, ингаляция токсичных веществ и ушиб легкого.
Предложены также четыре критерия диагностики СОПЛ и ОРДС:
- острое начало;
- тяжелая гипоксемия, индекс PaO2/ FiO2менее 300 мм рт. ст. для СОПЛ и менее 200 мм рт. ст. для ОРДС, вне зависимости от уровня положительного давления конца выдоха (ПДКВ);
- двусторонняя легочная инфильтрация на рентгенограммах грудной клетки и
- давление заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК) менее 18 мм рт. ст..
Положения, предложенные АЕСС, неоднократно подвергались справедливой критике, так как диагностика СОПЛ/ОРДС основывалась на клинических и инструментальных признаках, а не на лежащих в их основе патогенетических механизмах. Это привело к тому, что под данным диагнозом были объединены разнородные состояния, при которых пациенты нуждались в дифференцированном лечении. Кроме того, определение не предполагало стадийности процесса и подразделения ОРДС на степени тяжести.
В 2012 г. международной согласительной комиссией экспертов были разработаны новые критерии ОРДС (The ARDS Definition Task Force) — «Берлинское определение ОРДС» (The Berlin definition of ARDS, 2012). Комиссия исключила понятие СОПЛ, поделила синдром на три степени тяжести и изменила критерии диагностики.
Согласно новому определению, ОРДС является формой острого диффузного повреждения легких, для которого характерно воспаление с повышением проницаемости сосудов и снижением аэрации легочной паренхимы. В диагностических критериях синдрома уточнены сроки развития, исключено определение ДЗЛК, введен обязательный учет уровня ПДКВ.
Берлинские критерии ОРДС включают следующие признаки:
- наличие временного интервала — в пределах одной недели от момента действия известного причинного фактора до возникновения симптоматики ОРДС;
- учет данных визуализации органов грудной клетки (наличие двусторонних затемнений, которые нельзя объяснить выпотом, ателектазом и узлами);
- дыхательная недостаточность, которую нельзя объяснить сердечной недостаточностью или перегрузкой жидкостью;
- наличие нарушений оксигенации, определяющих степень тяжести ОРДС: легкая степень PaO2/ FiO2больше 200, но меньше 300 мм рт. ст. при ПДКВ или CPAP >5 см вод. ст.; средняя степень: PaO2/FiO2 больше 100, но меньше 200 мм рт. ст. при ПДКВ или CPAP >5 см вод. ст. и тяжелая степень: PaO2/FiO2меньше 100 мм рт. ст. при ПДКВ или CPAP >5 см вод. ст.
Комиссией на основании анализа лечения 4457 больных ОРДС было установлено, что уровни смертности при легкой, средней и тяжелой степенях тяжести ОРДС составляли 27, 32 и 45 % соответственно (P < 0,001). Средняя продолжительность ИВЛ для выживших больных составила 5, 7 и 9 дней соответственно (P < 0,001). Полагают, что, по сравнению с критериями АЕСС, Берлинские критерии дают более корректный прогноз.
Необходимо указать, что в работах НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского (Москва) отказ от понятия СОПЛ был сформулирован в 2007 году, на 5 лет раньше появления Берлинских критериев.
Частота и смертность при ОРДС
Е.Eworuke и соавт. в обширном национальном исследовании за 2006-2014 гг. показали, что около 2 000 000 больных в США был поставлен диагноз ОРДС или высокий риск его развития, т.е. около 220 000 пациентов в год. Оказалось, что наиболее частыми причинами развития ОРДС были сепсис (46,8 %), пневмония (44,9 %) и шок (44,4 %). Панкреонекроз (3,4 %), контузия легкого (1,4 %) и утопление (0,2 %) существенно реже становились причинами ОРДС. Шок, сепсис и массивная гемотрансфузия, которые привели к развитию ОРДС, были наиболее частыми причинами летальности. Смертность в США при тяжелом ОРДС достигает 45 %.
В России регистрации ОРДС нет, но при экстраполяции частоты ОРДС в США на население России эта величина может быть близка к 100 000 больных и пострадавших в ЧС в год, а смертность, по данным разных авторов, в зависимости от тяжести ОРДС колеблется от 22 до 45 %.
Терапевтическая эффективность препаратов легочного сурфактанта при лечении острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых
С конца 1990-х годов до настоящего времени проводятся пилотные клинические испытания нескольких препаратов сурфактанта для лечения ОРДС. В ряде исследований показано улучшение оксигенации, уменьшение времени нахождения больных на ИВЛ и увеличение выживаемости, тогда как в других клинических испытаниях увеличения выживаемости не наблюдали.
Полагают, что терапевтическая эффективность препаратов ЛС зависит от состава препарата, времени и способов введения, режимов вентиляции, длительности курса и ряда других причин. Так, российский препарат сурфактант-БЛ снижает смертность при ОРДС взрослых в 3-4 раза как при прямом, так и при непрямом повреждении легких.
Патофизиология ОРДС достаточно сложна. В ее основе лежат молекулярные механизмы развития системной воспалительной реакции в процессе течения основного заболевания, послужившего причиной ОРДС. В результате вазоконстрикции легочных капилляров, выброса эндотелинов и других агрессивных цитокинов, залипания лейкоцитов на стенках капилляров легких и повышения проницаемости альвеолокапиллярной мембраны, выхода лейкоцитов и белков плазмы крови в альвеолярное пространство происходит ингибирование легочного сурфактанта и повреждение А-II.
Вторичный дефицит ЛС обусловлен также повреждением синтеза сурфактанта de novo и нарушениями его реутилизации АЦ-II. В результате всех этих механизмов развиваются микроателектазы и сливные ателектазы, шунтирование кровотока и развитие тяжелой рефрактерной к кислородотерапии гипоксемии.
Несмотря на совершенствование способов респираторной поддержки, следование принципам «безопасной» ИВЛ, концепции «открытого легкого», использование положения больного на животе и т. д., смертность при ОРДС не снижается.
В настоящее время сурфактант-терапия ОРДС крайне редко используется за рубежом. Это связано с тем, что ни один зарубежный препарат не доказал своей эффективности при III фазе МРКИ у взрослых. Имеются положительные результаты III фазы МРКИ двух препаратов сурфактанта у детей старшего возраста: Calfactant и Surfacen.
Российский препарат сурфактант-БЛ прошел многоцентровые неконтролируемые испытания в шести ведущих клиниках Москвы и Санкт-Петербурга (1998-2002 гг.). Показано, что у больных, ответивших на введение препарата положительными сдвигами в оксигенации, индексе повреждения легких и времени нахождения на ИВЛ, достигается снижение смертности до 15,4 %, в 4 раза, при различных вариантах развития синдрома. На основании положительных результатов этих клинических испытаний в 2003 г. препарат Сурфактант-БЛ был разрешен Росздравнадзором для лечения ОРДС и успешно используется во многих ОРИТ в России и Республике Беларусь.
Дискуссию о возможных причинах неудач III фазы МРКИ ОРДС у взрослых за рубежом мы приведем после рассмотрения результатов клинических испытаний Сурфактант-БЛ и его пострегистрационного изучения при ОРДС у взрослых при прямом и непрямом повреждении легких в различных контингентах больных и пострадавших в ЧС.
Результаты многоцентровых неконтролируемых клинических испытаний и пострегистрационных исследований Суфактанта-БЛ при ОРДС
Многоцентровые неконтролируемые клинические испытания препарата Сурфактант-БЛ в гетерогенных группах больных были проведены с 1998 по 2002 г. в шести ведущих клиниках Санкт-Петербурга (клиника ЦНИРРИ МЗ РФ (в н/в РНЦРХТ) — ответственный исполнитель, рук. научной группы по АиР В.В. Осовских; клиника сердечно-сосудистой хирургии ВМедА МО — зав ОРИТ, к.м.н. А.Е. Баутин; клиника военно-полевой хирургии — профессор С.В. Гаврилин) и Москвы (отделение анестезиологии НИИ трансплантологии и искусственных органов РАМН — зав. проф. И.А. Козлов; НИИ хирургии им. А.В. Вишневского — проф. В.В. Лихванцев и д.м.н. В.В. Казеннов; ЦНИИТ РАМН — проф. В.В. Ерохин).
В результате этих испытаний было выяснено, что важнейшими факторами эффективности сурфактант-терапии в комплексном лечении ОРДС являются время начала первого введения препарата и его высокая терапевтическая эффективность. В рамках исследования и лечения 58 больных ОРДС было обнаружено, что 80 % пациентов с широким спектром начального поражения (сепсис, АЖС, посттрансфузионный синдром, реперфузионный синдром, пульмонэктомия, множественная травма, тяжелая пневмония) позитивно ответили на введение препарата.
В течение 6-24 часов после начала введения Сурфактанта-БЛ увеличивалось отношение PaO2/ FiO2, уменьшался индекс повреждения легких, уменьшалась площадь инфильтрации легких, значительно сокращалось время нахождения больных на ИВЛ (до 6 суток) и, наконец, снижалась летальность с 70 до 15,4 %. В группе больных, не ответивших на введение препарата, не увеличивалось отношение PaO2/FiO2, не снижался индекс повреждения легких. Время нахождения на ИВЛ выживших больных составляло 20-26 суток, летальность была около 70 %.
Наличие позитивно ответивших и не ответивших на включение препарата в комплексную терапию ОРДС выяснилось уже на стадии анализа результатов. В исследование были включены одинаковые по тяжести больные: в обеих группах ИО исходно составлял с 100-120 мм рт. ст., состояние больных оценивалось как тяжелый ОРДС. Единственным различием в тактике лечения этих групп оказалось то, что время первого введения препарата после падения ИО ниже 200 мм рт. ст. у позитивно ответивших на введение препарата составило в среднем 18 часов, а не ответивших — 36 часов.
Начиная с 2003 года препарат применяется в клинике. За это время были проведены пострегистрационное изучение Сурфактанта-БЛ и многочисленные исследования использования препарата при прямом и непрямом повреждении легких. Совершенствовались технологии применения препарата при различных патологических состояниях, отрабатывались способы введения препарата, дозы, продолжительность курса лечения, комбинации с другими фармакологическими, респираторными и не респираторными технологиями.
Нам кажется уместным остановиться на опыте ряда клиник, регулярно использующих сурфактант-терапию в лечении больных ОРДС.
Сурфактант-терапия ОРДС на фоне сепсиса, множественной травмы и осложнений после расширенных операций
А.В. Власенко и соавт. изучали эффективность сурфактант-терапии ОРДС при лечении 81 пациента с ОРДС различного генеза. Параметры состояния больных были следующими: LIS = 2,5; APACHE II — 17,6 ± 2,4; SOFA 10,2 ± 2,1; MODS 9,5 ± 1,2 баллов. Авторы оценивали эффективность эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ в разные сроки развития заболевания (от 6 до 78 часов с момента снижения PaO2/FiO2< 200 мм рт. ст.), в том числе в сочетании с приемом «открытия» легких, а также раздельно.
Препарат вводили в дозе 6 мг/кг каждые 12 часов до стойкого улучшения газообмена в легких и достижения PaO2/FiO2 > 300 мм рт. ст. Авторы отметили, что раннее начало сурфактант-терапии (до 24 часов от манифестации ОРДС) приводит к достоверному улучшению показателей газообмена и биомеханики легких, уменьшению частоты развития нозокомиальной пневмонии, продолжительности ИВЛ и лечения в ОРИТ. Применение препарата в сочетании с маневром «открытия» легких более эффективно, а комбинация различных технологий ведения больных с ОРДС, включающая сурфактант-терапию, позволила снизить смертность от ОРДС до 20 %.
Сурфактант-терапия ОРДС, развившегося вследствие операций на сердце и крупных сосудах
А.Е. Баутин и соавт. изучали эффективность сурфактант-терапии при ОРДС после операций на сердце и аорте. Авторы показали, что применение препарата позволило экстубировать 72,2 % пациентов в группе, получавшей сурфактант-БЛ, тогда как в КГ таких больных было только 47,4 %. Достигнутое улучшение газообмена носило устойчивый характер и привело к снижению летальности до 33,3 % при 52,6 % в КГ. Впоследствии использование комбинации маневра мобилизации альвеол и сурфактант-терапии позволило снизить смертность до 23 %. За эти исследования А.Е. Баутин получил первую премию Европейского респираторного конгресса в Стокгольме в 2002 году.
И.А. Козлов и А.А. Романов также применили раннее введение сурфактанта-БЛ и маневр «мобилизации альвеол» при операциях на сердце и показали, что в 85,7 % случаев эта комбинация приводит к стойкой нормализации оксигенирующей функции легких. И.А. Козлов, В.Н. Попцов и соавт. использовали ингаляции NO для улучшения оксигенации у 53 больных СОПЛ и ОРДС после кардиохирургических операций. Выяснилось, что 23 из них не отвечали позитивными сдвигами на эту терапию. Добавление эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ этим больным позволило существенно повысить оксигенацию и вывести большинство из них из критического состояния. В группе больных, не получавших сурфактант-БЛ, смертность составила 50 %, а в группе получавших — 39 %. У выживших пациентов (NO + сурфактант-БЛ) длительность ИВЛ составила 8,6 ± 0,9 суток против 13,5 ± 1,6 в группе сравнения (р < 0,05), длительность нахождения в ОРИТ — 11,0 ± 1,6 суток против 16,4 ± 2,0 суток в контрольной группе (р < 0,05).
Профилактика и лечение ОРДС при ингаляционной травме и ожоговой болезни
Поражение респираторной системы в структуре органной дисфункции при ожогах поверхности тела колеблется в зависимости от площади поражения от 45 до 95 %, а частота ОРДС — от 75 до 90 %. В случае ингаляционной травмы и ее комбинации с ожогами поверхности тела развиваются пневмония и гнойный трахеобронхит в 100 % случаев, а частота ОРДС достигает 60-90 %.
М.Ю. Тарасенко и соавт. использовали сурфактант-БЛ для профилактики и лечения ОРДС у 37 больных (от 18 до 60 лет) с тяжелым термохимическим поражением дыхательных путей без тяжелой предсуществующей патологии. Площадь ожогов варьировала от 12 до 53 % поверхности тела. Прогноз для жизни у всех пациентов оценивался как неблагоприятный. В основной группе 19 больных получали сурфактант-БЛ в комплексном лечении ожоговой травмы, 18 человек контрольной группы не получали препарат. Всем пострадавшим проводилась стандартная инфузионно-трансфузионная терапия, ионотропная поддержка, необходимая антибактериальная терапия, парентеральное питание. Уровень гемоглобина поддерживался не ниже 100 г/л. Все пациенты находились на ИВЛ с контролем по давлению аппаратами «Пуритан-Беннет-760».
У пострадавших контрольной группы на фоне развивающегося ОРДС нарастали явления дыхательной недостаточности. Проводимые интенсивные лечебные мероприятия и усиление агрессивной аппаратной поддержки (FiO2— до 0,70,8, Ppeak — до 35-38 см Н2О, ПДКВ — до 10-12 см Н2О) в подавляющем большинстве случаев не приводили к положительному эффекту. 16 из 18 пострадавших контрольной группы погибли в течение первой недели после травмы. Летальность составила 89,9 %.
Пациентам основной группы первое введение сурфактанта-БЛ начинали в течение 16-56 часов после поражения (в среднем 32,5 часа). Перед введением основной дозы проводили бронхоальвеолярный лаваж 10 мл разведенного сурфактанта-БЛ (0,1 % эмульсии), затем вводили основную дозу препарата (3 мг/кг) поровну в правый и левый главные бронхи каждые 12 часов. Сурфактант-терапию прекращали при достижении отношения PaO2/FiO2> 300 мм Hg и возможности проведения ИВЛ с FiO2< 0,4. Пострадавшие основной группы были экстубированы на 4-15-е сутки после начала введения сурфактанта-БЛ. Из 19 пациентов выжили 16, несмотря на начальный неблагоприятный прогноз. Летальность в этой группе составила 18,8 %.
На основании полученных результатов авторы предложили технологию комплексной сурфактант-терапии ингаляционной травмы, которая была использована при оказании помощи пострадавшим в чрезвычайных ситуациях, в том числе при пожаре в кафе «Хромая лошадь» в Перми в 2009 году.
Сходные результаты лечения больных и пострадавших в чрезвычайных ситуациях с термоингаляционной травмой и больных ОРДС на фоне сепсиса и ожоговой болезни получили также П.А. Брыгин (ожоговый центр НИИ скорой помощи им. Склифосовского) и А.А. Алексеев (ожоговый центр НИИ хирургии им. А.В. Вишневского), а также О.Н. Почепень и соавт. (больница скорой помощи г. Минск). Сурфактант-терапия при ожогах дыхательных путей используется также на Украине (препарат Сукрим). Впервые для лечения ингаляционной травмы препарат сурфактанта Alveafact успешно применили N. Pallua и соавт. в 1998 году.
Сурфактант-профилактика ОРДС при расширенных операциях на грудной клетке
О.В. Геккиева и соавт. (Ставропольский онкодиспансер) оценили эффективность профилактического применения сурфактанта-БЛ при осложненном послеоперационном периоде при расширенных операциях на органах грудной полости у онкологических больных. В исследование были включены 47 пациентов в возрасте от 46 до 64 лет, перенесших расширенные пневмонэктомии или субтотальную резекцию пищевода, с осложненным течением раннего послеоперационного периода (внутриплевральные кровотечения, несостоятельность анастомозов). Эти осложнения потребовали выполнения реторакотомий. Все больные требовали респираторной поддержки в послеоперационном периоде. Использованные параметры ИВЛ соответствовали международным клиническим рекомендациям (2012).
Больным основной группы (37 пациентов) во время реторакотомий и в раннем послеоперационном периоде проводилось профилактическое введение сурфактанта-БЛ, 10 пациентам контрольной группы сурфактант не вводили. Группы не различались по возрасту пациентов и тяжести перенесенных оперативных вмешательств. Сурфактант-БЛ вводили болюсно с помощью фибробронхоскопа в каждый долевой бронх в суммарной дозе 6 мг/кг на введение. Больным, перенесшим пневмонэктомию, сурфактант вводили в дозе 150 мг в единственное легкое. При необходимости повторное введение сурфактанта-БЛ проводилось на спонтанном дыхании.
Проводимая под контролем ежедневной рентгенографии органов грудной полости и газового состава КОС крови интенсивная терапия была идентичной в обеих группах. Исходно (во время реторакотомий) отношение PaO2/FiO2у больных обеих групп не отличалось: в основной группе оно составляло 198,0 ± 14,3 мм рт. ст., а в контрольной — 186,0 ± 13,9 мм рт. ст.
Важнейшим выводом этого исследования является то, что профилактическое применение сурфактанта-БЛ в раннем послеопреационном периоде при реторакотомиях у больных с высоким риском развития ОРДС вдвое уменьшает продолжительность ИВЛ и нахождения в ОРИТ и предотвращает развитие ВАП и нозокомиальной пневмонии.
Профилактическое применение препарата сурфактанта при реконструктивных вмешательствах на нисходящем отделе грудной аорты
А.Е. Баутин и соавт. изучили эффективность профилактического применения препарата сурфактанта-БЛ при операциях на нисходящем отделе грудной аорты. Проспективное контролируемое исследование включало 18 пациентов (4 женщины, 14 мужчин) в возрасте 42-63 года. Больным были выполнены реконструктивные операции по поводу расслоений аорты III типа по классификации De Bekey (13), посттравматических ложных аневризм (3) и торакоабдоминальных аневризм I типа по классификации E. Crawford (2).
В 8 случаях вмешательства проводились в экстренном порядке в связи с острым развитием расслоения грудной аорты (5), нарушением перфузии спинного мозга и появлением параплегии (1), развитием острой почечной недостаточности (1), формированием ложной посттравматической аневризмы грудного отдела аорты (1). Вмешательства выполняли под общей комбинированной анестезией (7) или тотальной внутривенной анестезией (11). Во всех случаях авторы использовали эндобронхиальную интубацию двухпросветными левосторонними трубками, а однолегочная вентиляция проводилась во время основного этапа операции. В конце операции, перед переводом пациента в ОРИТ, производилась переинтубация однопросветной эндотрахеальной трубкой. ИВЛ проводили в режиме контроля по объему с ДО 9 мл/кг, FiO2 поддерживали на уровне, достаточном для обеспечения SaO2 выше 95 %. В 15 случаях основной этап операции проводили в условиях параллельного искусственного кровообращения. При трех операциях во время основного этапа дистальная перфузия осуществлялась путем наложения временного шунта.
Девяти пациентам основной группы после индукции анестезии, во время контрольной бронхоскопии, в левый главный бронх вводили сурфактант-БЛ в дозе 3 мг/кг. Девять больных контрольной группы препарат сурфактанта не получали. В обеих группах строго придерживались стандартной анестезиологической тактики и подходов к послеоперационной интенсивной терапии. Группы достоверно не различались по основным исходным характеристикам.
На фоне проводимой респираторной поддержки в раннем послеоперационном периоде не наблюдалось достоверных различий в значениях PaO2и PaCO2у пациентов обеих групп. В то же время, индекс PaO2/FiO2 был достоверно ниже у больных контрольной группы, что свидетельствовало о более выраженном интраоперационном поражении легких. У этих пациентов поддержание адекватной оксигенации требовало применения более высокой FiO2. В основной группе не было отмечено случаев развития ОРДС. Только два пациента потребовали продленной (более 24 ч) респираторной поддержки (52 и 74 ч), причинами которой были синдром малого сердечного выброса и тяжелая эндогенная интоксикация, вызванная нарушениями артериального кровоснабжения почек и мезентериального бассейна.
Обращало на себя внимание отсутствие случаев ВАП при профилактическом использовании препарата сурфактанта. В контрольной группе в первые сутки после операции были экстубированы только четыре пациента. Пять больных нуждались в продленной респираторной поддержке сроком от 49 до 336 ч, причем в трех случаях ее причиной был ОРДС. В контрольной группе отмечено два случая ВАП, оба пациента с этим осложнением скончались.
Из данных, видно, что превентивное введение препарата сурфактанта-БЛ оказывало существенное влияние на течение послеопе-рационного периода реконструктивных вмешательств на нисходящем отделе грудной аорты. Менее выраженное интраоперационное повреждение легких позволяло достоверно сократить сроки перевода на самостоятельное дыхание и риск прогрессирования поражения до степени ОРДС. Результатом снижения продолжительности респираторной поддержки и уменьшения доли пациентов с ОРДС и ВАП было обнаруженное достоверное снижение сроков пребывания в ОРИТ.
Выполненные исследования профилактического воздействия препарата сурфактанта обнаружили еще один важный результат, а именно его способность повышать резистентность легких к инфекции. Причем если в исследовании, проведенном при вмешательствах на аорте, снижение частоты развития ВАП имело характер тенденции (ни одного случая в группе профилактики и 22,2 % в группе контроля), то при ранних реторакотомиях различие было достоверным (отсутствие пневмоний в группе профилактики и 60 % в группе контроля).
В современных литературных источниках указывается на риск развития ВАП от 29 до 70 % в зависимости от причины и продолжительности респираторной поддержки, с летальностью, достигающей 27-76 %. Общепринято, что основной причиной ВАП является инвазия микрофлоры в нижние дыхательные пути и паренхиму легких, обусловленная интубацией трахеи и повреждением эпителия ротоглотки, транс-локацией флоры из желудка и нарушениями мукоцилиарного клиренса.
Исходя из представленных выше данных, можно с большой уверенностью утверждать, что ведущими факторами снижения риска развития ВАП в группах профилактического использования сурфактанта были достоверное сокращение сроков проведения респираторной поддержки и защитные свойства ЛС. Последние включают стимуляцию мукоцилиарного клиренса, активацию альвеолярных макрофагов, прямой антимикробный эффект сурфактант-ассоциированного белка «Д», влияние сурфактанта на различные стороны врожденного и приобретенного локального иммунитета легочной ткани.
Сурфактант-профилактика первичной дисфункции легочного трансплантата
М.Ш. Хубутия и соавт. (НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского) сообщили, что ведущей клинической задачей после трансплантации легких является профилактика и эффективное лечение первичной дисфункции легочного трансплантата (ПДЛТ). По данным Международной ассоциации трансплантации сердца и легких, ПДЛТ является одной из основных причин смертности (до 50 %) пациентов в первый месяц после трансплантации. Клиническая картина ПДЛТ во многом сходна с ОРДС.
Авторы изучили влияние раннего эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ на развитие ПДЛТ после трансплантации легких. Всего обследовали 7 больных в возрасте 24-55 лет (36,3 ± 4,0). Сурфактант-БЛ вводили в долевые, сегментарные и доступные субсегментарные бронхи при помощи фибробронхоскопа.
Доза сурфактанта-БЛ составляла 300 мг (5,3 ± 0,3 мг/кг). Препарат в этой дозе вводили непосредственно после операции и через 24 и 48 часов. Оказалось, что раннее эндобронхиальное введение сурфактанта-БЛ по схеме 0-24-48 часов сопровождалось достоверным приростом отношения PaO2/FiO2 по отношению к исходному после операции (р ± 0,05). К 48 часам прирост РаО2/FiO2 составил 42,7 %. Отмечена тенденция (р > 0,05) роста динамической торакопульмональной податливости более чем на 50 %, что характеризовалось снижением степени ПДЛТ (р > 0,05). ПДЛТ через 48 часов оценивалась в 1,1±0,5 балла, что позволило в 4 случаях из 5 (80,0 %) выполнить экстубацию больного в течение первых 5 суток после трансплантации. Авторы приходят к заключению, что раннее использование сурфактанта-БЛ после трансплантации легких способствовало оптимизации биомеханических свойств и оксигенирующей функции легких.
Несмотря на то что обзор посвящен сурфактант-терапии в условиях хирургической реанимации, кажется приемлемым кратко остановиться на профилактике и терапии ОРДС в акушерско-гинекологической клинике.
Сурфактант-терапия ОРДС в акушерско-гинекологической клинике
По результатам патологоанатомических вскрытий беременных, рожениц и родильниц, в 90,6 % случаев выявляется морфологическая картина ОРДС. Коэффициент летальности при ОРДС у акушерских больных составляет от 24,4 до 44,0 %. Основными причинами развития ОРДС у беременных являются аспирация желудочного содержимого, воздействие токолитиков, преэклампсия/эклампсия, пиелонефрит, хориоамнионит, эндометрит, септический аборт, тромбоэмболия, эмболия околоплодными водами, бактериальная и вирусная пневмонии, массивные кровотечения и гемотрансфузии.
И.И. Кукарская, М.В. Швечкова и соавт. провели исследование 62 акушерских больных, у которых в комплексной терапии ОРДС был использован сурфактант-БЛ. Диагноз ОРДС ставили на основании критериев АЕСК. Прямое повреждение легких зарегистрировано при внебольничной пневмонии на фоне ОРВИ и гриппа A/H1N1 (2009-2010 гг.) у 12 пациенток (19,4 %) и аспирация желудочного содержимого у 5 больных (8,1 %). Непрямое повреждение легких зарегистрировано при тяжелой преэклампсии у 12 больных (19,4 %), массивной кровопотере, геморрагическом шоке и массивной гемотрансфузии у 18 больных (29,0 %), сепсисе — 10 (16,1 %), эмболии околоплодными водами — 2 (3,2 %) и тяжелой экстрагенитальной патологии — 3 (4,8 %). Все больные ОРДС на фоне ОРВИ и гриппа A/H1N1 были досрочно родоразрешены в связи со стремительным нарастанием дыхательной недостаточности. Отношение PaO2/ FiO2исходно было в пределах 100-150 мм рт. ст., а SpO2 ниже 90 %.
Введение сурфактанта-БЛ на фоне терапии основного заболевания и респираторной поддержки осуществляли тремя способами: 1) эндобронхиально с помощью фибробронхоскопа (по 150 мг в каждый бронх с интервалом 12 часов) — 3 случая (4,8 %); 2) эндотрахеально болюсно через катетер в положении больной на боку, оставляя больную в этом положении на 60-120 мин после введения препарата, затем процедуру повторяли на другом боку — 52 случая (83,9 %), из них у 11 больных — в сочетании с маневром «открытия легких»; 3) ингаляционно через небулайзер по 75 мг через каждые 12 часов у 7 больных (11,3 %). У этих 7 больных риск развития ОРДС расценивали как высокий, поэтому введение препарата рассматривали как профилактику развития ОРДС. Сурфактант-БЛ вводили в течение 3-4 часов от момента проявлений тяжелой гипоксемии в 17 случаях (27,4 %), 12 часов — 23 (37,1 %), 24 часов — 19,6 (30,6 %) и 48 часов — 3 (4,8 %).
Во всех случаях в течение первых двух часов после введения препарата отмечалось ухудшение показателей газообмена и биомеханических свойств легких. Однако в последующем показатели газообмена постепенно улучшались, и в среднем через 6 часов после эндобронхиального введения препарата отношение PaO2/FiO2и сатурация крови достоверно превышали исходные значения. Отношение PaO2/FiO2повышалось до 220-240 мм рт. ст. (увеличение на 80-100 % по отношению к исходному уровню). Уже в течение первых суток комплексной терапии удавалось снизить FiO2до 40-50 % и ПДКВ до 8-10 см вод. ст. Поддержание необходимого уровня оксигенации требовало введения сурфактанта-БЛ каждые 12 часов в течение двух-трех суток. Авторы полагают, что ухудшение показателей газов крови сразу после введения препарата обусловлено самой процедурой бронхоскопии и инстилляцией жидкости (эмульсии) в легкие. Сочетанное использование препарата и маневра открытия легких предотвращает эту реакцию.
Авторы подчеркивают, что многолетний опыт применения сурфактант-терапии у акушерских больных показал, что введение сурфактанта-БЛ необходимо продолжать до стойкого улучшения параметров газообмена и рентгенологических данных. Преждевременная отмена сурфактант-терапии при достижении кратковременного положительного эффекта может привести к повторному прогрессированию гипоксемии и, как следствие, развитию синдрома полиорганной недостаточности. За время использования сурфактант- терапии в комплексном лечении СОПЛ и ОРДС с 2005 по 2017 г. из 82 больных ОРДС, получавших лечение в ОРИТ Перинатального центра г. Тюмени, умерли четыре родильницы (летальность 4,8 %), от причин, не связанных с повреждением легких.
Сурфактант-терапия в комплексном лечении ОРДС при вирусных пневмониях
Во время эпидемии свиного гриппа A/H1N1 2009-2010 гг. в специальной литературе и средствах массовой информации появлялись сообщения о том, что при развитии тяжелой двусторонней пневмонии на фоне гриппа A/H1N1 отмечается существенно большая смертность по сравнению с сезонными эпидемиями. Во многих странах, где проходила эпидемия, смертность больных, находившихся на ИВЛ, составила 41-65 %. Достаточно быстро было выяснено, что группами риска развития тяжелой двусторонней пневмонии и ОРДС являются молодые люди до 50 лет (около 50 %), беременные (около 13-15 %) и люди, страдающие ожирением (более 10 %).
За рубежом для лечения этих больных использовали противовирусную терапию и комплекс реанимационных мероприятий, в том числе ИВЛ и ЭКМО. Сурфактант-терапию не применяли в связи с отсутствием препаратов сурфактанта, разрешенных для применения у взрослых. Однако имеются данные об исследовании эффективности препарата Curosurf у 24 больных (12 больных в основной и 12 в контрольной группах) в пилотном исследовании в Чехии. Авторы показали существенное уменьшение смертности у пациентов, получавших препарат сурфактанта Curosurf.
В России в ряде регионов использовали сурфактант-терапию для лечения больных гриппом A/H1N1 с двусторонней пневмонией и ОРДС. Первая работа была опубликована в разгар эпидемии в декабре 2009 г. А.М. Алексеевым и соавт. (инфекционная больница им. С.П. Боткина в Санкт-Петербурге). Описано лечение 8 тяжелых больных ОРДС на фоне подтвержденного гриппа A/H1N1 с неблагоприятным прогнозом. Наряду с противовирусной терапией (двойная доза тамифлю по 150 мг 2 раза в сутки), респираторной поддержкой и другими реанимационными мероприятиями пациентам вводили по 150 мг сурфактанта-БЛ два раза в сутки в течение 3-5 дней. Все 8 больных выжили.
В дальнейшем были опубликованы результаты лечения 61 пациента от 22 до 64 лет с тяжелой двусторонней внебольничной пневмонией и ОРДС (грипп A/H1N1 — эпидемии 2009-2010 и 2015-2016 гг.), в том числе 27 беременных или рожениц. Диагноз был подтвержден эпидемиологически, клинически, рентгенологически, с помощью серологических реакций и ПСР. 14 больных (22,9 %) имели ожирение III-IV степени. Больные были разделены на две группы: 33 человека в основной группе, среди них 18 беременных или рожениц. Контрольная группа включала 28 больных, в том числе 9 беременных или рожениц, с той же степенью тяжести, получавших ту же самую терапию, за исключением сурфактанта- БЛ. В связи с необходимостью проведения ИВЛ в течение длительного времени у 40 % больных выполняли трахеотомию. На 6-8-е сутки пребывания в ОРИТ у большинства больных присоединялась вторичная бактериальная инфекция (гнойное отделяемое из бронхов, результаты микробиологического исследования БАЛ). Поэтому применяли антибиотики широкого спектра действия. У больных отмечалась лейкопения и лимфопения. У всех регистрировали двустороннюю пневмонию и ОРДС.
В основной группе больных через 6-8 часов после первого введения сурфактанта-БЛ отношение PaO2/FiO2повышалось с 119 ± 18,2 до 223 ± 22,7 мм рт. ст. (Р < 0,001). Улучшение оксигенации крови в течение 24 час комплексной терапии позволяло снизить FiO2до 0,4-0,5 и ПДКВ до 10 см Н2О. Поддержание такого уровня оксигенации требовало введения сурфактанта-БЛ каждые 12 часов в течение 3-5 суток. В среднем у выживших больных основной группы длительность ИВЛ составила 14,0 ± 0,7 суток, а в контрольной группе — 27,3 ± 2,8 суток (Р < 0,001). Из 33 больных основной группы умерли три пациента (9,10 ± 5,08 %), в контрольной группе из 28 больных умерли 17 (60,7 ± 9,23 %) (Р < 0,001).
Авторы делают заключение, что включение в комплекс лечения вирусной и вирусно-бактериальной внебольничной пневмонии препарата легочного сурфактанта дает выраженный эффект в отношении улучшения параметров оксигенации, времени нахождения на ИВЛ и летальности.
В заключении этой части обзора следует подчеркнуть, что многолетний опыт (всего более 7000 больных) использования сурфактанта-БЛ для профилактики и лечения ОРДС при прямом и непрямом повреждении легких в РФ и республике Беларусь убеждает в эффективности и перспективности использования препаратов сурфактанта для профилактики и лечения ОРДС.
Несмотря на высокую эффективность сурфактанта-БЛ при профилактике и лечении ОРДС и включение препарата в Перечень ЖНВЛП, Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ОРДС, Приказ МЗ РФ № 598 от 26.08.2013 «Об утверждении положения о резерве медицинских ресурсов МЗ РФ для ликвидации последствий чрезвычайных ситуаций, его номенклатуры и объема», «Формуляр лекарственных средств медицинской службы ВС РФ» 2010 г. и другие официальные документы, ряд отечественных специалистов относятся к этой технологии с определенным скепсисом. Такое отношение к сурфактант-терапии ОРДС основывается на ошибочных, с нашей тоски зрения, результатах МРКИ препаратов сурфактанта при лечении ОРДС за рубежом. В следующем разделе мы попытаемся более детально осветить опыт зарубежных коллег.
Возможные причины отрицательных результатов III фазы многоцентровых клинических испытаний препаратов легочного сурфактанта при лечении ОРДС за рубежом
С 1995 по 2009 г. усилиями нескольких исследовательских групп и ряда крупных фармацевтических компаний были проведены пилотные испытания (контролируемые и неконтролируемые), а также вторая и третья фазы МРКИ различных препаратов легочного сурфактанта в США, Европе, Южно-Африканской Республике и других странах. Как в пилотных исследованиях, так и при анализе второй фазы клинических испытаний препаратов результаты были положительными и внушали оптимизм в дальнейшем широком их использовании.
Однако результаты III фазы МРКИ, проведенной по Протоколу, разработанному группой R. Spragg, показали, что как синтетические препараты (Exosurf, Venticute и Surfaxin), так и природные (Surfactant HL-10 и Kalfactant) не снижали смертность при ОРДС у взрослых. Обращает на себя внимание то обстоятельство, что практически все препараты применяли в больших или очень больших дозах (вплоть до 400-600 мг/кг) и в ряде исследований в больших объемах (6-8 мл/кг). Исключением является препарат сурфактант-БЛ, который использовали в дозе 6 мг/кг, 0,5—1,0 мл/кг, 2 раза в сутки.
Использование таких больших доз препаратов легочного сурфактанта опиралось на результаты изучения содержания белков плазмы крови в БАЛ больных ОРДС, находящихся на ИВЛ. На основании обнаружения в БАЛ большого содержания белков плазмы крови, обладающих ингибирующим действием на легочный сурфактант, авторы предположили необходимость применения больших доз препаратов при лечении ОРДС. Они обосновывали это тем, что часть сурфактанта идет на связывание белков плазмы, а часть на проявление терапевтического эффекта.
Эти представления с нашей точки зрения являются ошибочными, так как содержание белков плазмы крови в этой работе измеряли в суммарном объеме жидкости (200 мл) БАЛ больных ОРДС, полученной при объединении 10 последовательных порций (10 по 20 мл) БАЛ из язычковой доли легкого. О.А. Розенберг предположил, что многократные последовательные процедуры лаважа легких способствуют поступлению белков плазмы из кровяного русла в альвеолярное пространство через поврежденный альвеолокапиллярный барьер у больных ОРДС из-за искусственно создаваемого градиента концентрации белков плазмы в крови и в альвеолярном пространстве. Проверка этой гипотезы путем измерения отдельно каждой пробы БАЛ (5 порций по 40 мл из язычковой доли) показала, что содержание белка последовательно меняется: порции с большим количеством белка чередуются с порциями с минимальным содержанием.
Дополнительным аргументом в пользу применения меньших доз препаратов сурфактанта являются данные о содержании сурфактанта в легких кролика (7,83 ± 0,86 мг/г сухого веса легкого). У здорового взрослого человека содержание сурфактанта составляет 3-15 мг/кг массы тела. Изучение специфической активности Сурфактанта-HL (препарат сурфактанта человека из амниотической жидкости рожениц) на модели ОРДС у собак показало, что доза 15 мг/кг эффективна для купирования ОДН и восстановления воздушности легких у животных.
Такие существенные различия между препаратами легочного сурфактанта в терапевтических дозах обусловлены, с нашей точки зрения, различиями в составе препаратов и, соответственно, в технологии получения. Разработка препаратов легочного сурфактанта для лечения РДС новорожденных и нескольких препаратов для лечения ОРДС у взрослых (Venticute и Surfaxin), описанных в литературе и широко применяющихся на практике, опиралась на два диаметрально противоположных подхода: аналитический и эмпирический. Аналитический метод предполагает, что наличие в препарате одного-двух фосфолипидов (Exosurf, ALEC) или их комбинации с одним пептидом сурфактант-ассоциированных белков «В» или «С» (Surfaxin и Venticute), существенный дефицит которых обнаружен в БАЛ новорожденных c РДС и взрослых с ОРДС, достаточны для проявления терапевтического эффекта.
До настоящего времени не доказана эффективность ни одного из синтетических препаратов для лечения РДС новорожденных или лечения ОРДС взрослых. Общим для принципов аналитического подхода является также удаление из природных препаратов холестерина и нейтральных липидов, ухудшающих проявление препаратом способности эффективно снижать поверхностное натяжение воды, что считается важнейшим для обеспечения механики дыхания.
Следует напомнить, что многочисленные свойства природного легочного сурфактанта не ограничиваются обеспечением механики дыхания, они также играют важную роль в защите легкого и всего организма от повреждений и обеспечивают врожденный и приобретенный локальный иммунитет легкого. Воспроизвести такой природный комплекс существующими сегодня методами, на который природа и эволюция потратили тысячелетия, по-видимому, не реально. Teush et al. указывают, что сложные по составу препараты эффективнее простых. Именно различиями технологий получения препаратов легочного сурфактанта и способов очистки их от «балластных» примесей обусловлены различия состава и терапевтической эффективности, которая характеризуется в том числе терапевтической дозой препаратов легочного сурфактанта.
Второй принцип — эмпирический нам кажется более адекватным. Он опирается на представления о том, что препараты по составу и свойствам должны быть максимального приближены к составу легочного сурфактанта in situ — «лечи подобное подобным».
Другой важнейшей ошибкой Протокола МРКИ, разработанного группой R. Spragg, является позднее начало сурфактант-терапии. В Протоколе указывается, что время начала первого введения препарата сурфактанта составляет 48-72 часа после интубации. Развитие ОРДС как при прямом, так и непрямом повреждении легких является процессом стремительным. Несмотря на то что критерии AECC и Берлинские критерии определения ОРДС выделяют временной интервал между воздействием на организм и развитием симптомов ОРДС до одной недели — этот интервал различен при разных типах воздействия.
Но, начавшись, процесс повреждения легких, развивается очень быстро. Поэтому интервал между интубацией (тяжелое состояние пациента) и временем начала введения сурфактанта не должен быть таким большим. Мы показали, что определяющими для проявления терапевтического эффекта являются первые сутки развития симптомов ОРДС. Сурфактант-БЛ эффективен при лечении ОРДС при первом введении препарата в течение 24 часов от момента падения индекса оксигенации ниже 200 мм рт. ст. и статистически неэффективен уже в течение вторых суток.
Grotberg и соавт. выдвинули гипотезу возможной причины неудач третьей фазы МРКИ препаратов легочного сурфактанта при лечении ОРДС. Они предположили, что причиной неэффективности является недостаточный объем вводимой эмульсии препарата. Авторы разработали математическую модель возможного распределения препарата в зависимости от объема вводимой эмульсии. Опираясь на 100-кратные различия в площади поверхности бронхов новорожденного ребенка и взрослого (40 и 4000 м2) и анализируя важнейшие работы по МРКИ препаратов сурфактанта при лечении ОРДС, они предположили, что объем эмульсии 2-4 мл/кг для новорожденного должен, как минимум, соблюдаться и для взрослого, что не учитывается в Протоколе МРКИ. В дискуссии с Grotberg и соавт. мы, опираясь на данные МРКИ тех же четырех препаратов сурфактанта (Surfaxin, Venticute, Surfactant HL-10 и Kalfactant), обратили внимание на то, что и при относительно больших объемах вводимых препаратов, вплоть до 6-8 мл/кг, желаемого эффекта снижения смертности при ОРДС у взрослых авторы не наблюдали. В то же время препарат сурфактант-БЛ вводится в объеме 0,5-1,0 мл/кг и позволяет достичь снижения смертности при ОРДС в пределах 15-20 %.
Таким образом, нативность препарата легочного сурфактанта и время начала первого введения являются важнейшими факторами проявления высокого терапевтического эффекта при профилактике и лечении ОРДС у взрослых при прямом и непрямом повреждении легких.
Новейшие исследования в области разработки препаратов легочного сурфактанта
В течение последних трех лет появились публикации, указывающие на очередной подъем интереса к созданию новых препаратов легочного сурфактанта для лечения РДС новорожденных и ОРДС взрослых. Новый этап обусловлен экономическими причинами. Так, Kim et al. показали, что рынок для препаратов сурфактанта для лечения новорожденных в США составляет 120 млн, а для лечения ОРДС взрослых — 4 млрд долларов США ежегодно. Это позволяет уверенно инвестировать финансовые средства в исследования.
Авторы подчеркивают, что наиболее важно идти по пути создания синтетических препаратов, так как последние не требуют животного сырья, безопасны в отношении инфекций и существенно дешевле в производстве.
Исследователи из Южной Кореи разработали три синтетических препарата ЛС на основе дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилглицерина и пептидов сурфактант-ассоциированных белков «В» и «С», причем в двух препаратах содержалось по одному пептиду «В» или «С», а в третьем оба пептида встроены в фосфолипиды. Авторы показали, что препарат легочного сурфактанта, содержащий оба пептида, обладает существенно большей активностью снижать поверхностное натяжение в сравнении с первыми двумя и сравним с известным природным препаратом Surfacten. Препарат обладает также большей скоростью абсорбции и более эффективно распределяется на поверхности альвеол в сравнении с препаратами, содержащими один пептид.
David G. Sweet et al. исследовали безопасность и толерантность этого препарата с рабочим названием CHF5633 (производитель — Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italy) и получили хорошие результаты. Они полагают, что эти данные могут быть положены в основу МРКИ по изучению эффективности препарата CHF5633 для лечения ОРДС взрослых. В настоящее время возник большой интерес к изучению возможности применения порошковых носителей для препаратов легочного сурфактанта, которые, как полагают, позволят шире применять неинвазивную ИВЛ и СИПАП у новорожденных.
Заключение
В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что природные препараты легочного сурфактанта, близкие по составу и свойствам легочному сурфактанту in situ, или нативные, являются важным компонентом в комплексной профилактике и лечении ОРДС, в том числе в хирургической реанимации. Они эффективны при своевременном, т.е. раннем введении и в большом проценте случаев предотвращают развитие вентилятор-индуцированной и нозокомиальной пневмоний, приводят к снижению времени нахождения больных на ИВЛ и в ОРИТ и существенному снижению смертности.
О.А. Розенберг
2019 г.