Применяемые у больных в критических состояниях синтетические коллоидные растворы должны не только быстро и эффективно восстанавливать системную гемодинамику, периферическое кровообращение, доставку к тканям кислорода, но и оказывать минимально негативное воздействие на гемостаз.
Именно побочные эффекты коллоидных растворов, применяемых в программе инфузионной терапии у больных в критических состояниях, определяют возникновение гемостазиологических нарушений, что, в свою очередь, способствует прогрессированию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Кроме того, использование современных синтетических коллоидных растворов, обладающих большой терапевтической широтой, способствует сохранению преемственности инфузионной терапии, проводимой на догоспитальном и госпитальном этапах лечения, а также позволяет минимизировать осложнения, возникающие вследствие введения больших объемов жидкости.
В программе инфузионной терапии уже на догоспитальном этапе должны использоваться наиболее эффективные, безопасные, обладающие большой терапевтической широтой коллоидные растворы.
Одной из основных задач инфузионной терапии при восполнении острой кровопотери, осложненной геморрагическим шоком, является нормализация объема циркулирующей плазмы кристаллоидными и коллоидными растворами, а затем уже и растворами со свойствами крови для коррекции и восстановления функций крови (транспортной, буферной, иммунной, свертывающей, противосвертывающей и др.).
В этой связи особенно актуально использование в программе инфузионной терапии у больных с острой кровопотерей, осложненной геморрагическим шоком, синтетических коллоидных растворов гемодинамического типа действия, не оказывающих негативного воздействия на скомпрометированную систему гемостаза.
Аспекты влияния коллоидных растворов на гомеостаз
На сегодняшний день в большинстве высокоразвитых стран мира в программах инфузионной терапии не используются синтетические коллоидные растворы на основе декстрана, в частности, из-за выраженного негативного действия на гомеостаз и гемостаз.
В современных отечественной и зарубежной литературе содержатся противоречивые данные о влиянии синтетических коллоидов на систему гемостаза. Общий вывод этих исследований: все синтетические коллоидные растворы в той или иной степени изменяют состояние системы гемостаза.
В настоящее время известно несколько негативных механизмов воздействия коллоидных растворов на систему гемостаза.
Гемодилюция — снижение концентрации факторов свертывания, компонентов, определяющих противосвертывающие механизмы, белков системы фибринолиза и форменных элементов крови за счет простого разведения. Действию гемодилюции подвержены все компоненты системы гемостаза, но клинически данный механизм наименее значим.
Непосредственное взаимодействие молекул препарата с мембранами тромбоцитов, клетками эндотелия сосудов, так называемый силиконизирующий эффект, в большей степени характерный для растворов декстрана, проявляется в образовании пленки из молекул кровезаменителя на поверхности тромбоцитов и эндотелиоцитов, что, в свою очередь, значительно ослабляет межклеточные взаимодействия и ухудшает гемостаз.
Специфическое взаимодействие молекул препарата с факторами свертывания крови и другими компонентами системы гемостаза. Данный механизм обусловливает наиболее значимое повреждающее действие синтетических коллоидов на систему гемостаза.
Синтетические коллоиды способны активировать фибринолиз за счет угнетения эндогенных антифибринолитиков. На молекулярном уровне плазмозаменители связываются с фибронектином и благодаря образованию подобного комплекса получают возможность встраиваться в структуру сгустка. При этом тромбообразование ускоряется, но образующийся тромб получается более рыхлым и легче подвергается деструкции.
За счет данного механизма реализуются три эффекта: гипокоагуляционный вследствие снижения активности VIII фактора свертывания, фибринолитический вследствие угнетения эндогенных антифибринолитиков и гиперкоагуляционный вследствие взаимодействия с плазмином.
Таким образом, обычно применение синтетических коллоидных плазмозаменителей приводит к снижению гемостатического потенциала крови, однако в ряде случаев инфузия коллоидов способствует его повышению.
Наиболее выраженное отрицательное действие (угнетение и коагуляционного, и сосудисто- тромбоцитарного звеньев) на систему гемостаза выявлено при использовании коллоидных растворов на основе декстрина, а также растворов ГЭК 200/0,5, особенно когда они используются в максимальных дозах.
Растворы на основе декстрина
Безусловно, что плазмозамещающие растворы на основе декстрина имеют высокий волемический коэффициент, что, в свою очередь, обусловливает приток интерстициальной жидкости в сосудистое русло, хотя при абсолютной гиповолемии в связи с имеющимся дефицитом внеклеточной жидкости этот механизм может способствовать ухудшению общего состояния больного.
Кроме того, терапевтическая широта действия растворов на основе декстрина крайне низкая, в частности, максимальная суточная доза декстрана-70 (полигюкина) составляет 1600 мл. Применение больших объемов способствует возникновению различных осложнений, опасных для жизни больного.
При введении в сосудистое русло растворов декстрина уменьшается адгезия тромбоцитов, нарушается АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов, снижается активность VIII фактора свертывания крови, блокируется молекула фибрина, увеличивается чувствительность фибринового сгустка к лизису плазмином, т. е. развивается состояние гипокоагуляции.
Кроме того, растворы декстранов дают так называемый силиконизирующий эффект, то есть на поверхности форменных элементов крови и эндотелия образуется декстриновая оболочка.
Среднемолекулярные и, особенно, высокомолекулярные фракции растворов декстрина вызывают агрегацию эритроцитов. Коллоидные растворы на основе декстрина имеют высокую вязкость и могут приводить к повышению вязкости мочи на уровне канальцев, что способствует нарушению канальцевого пассажа мочи и может вызвать развитие почечной недостаточности.
Более того, при инфузии растворов на основе декстрина у больных часто возникают аллергические реакции в сравнении с инфузией других синтетических коллоидных растворов. Возможно, что развитие аллергических реакций после инфузии растворов на основе декстрина обусловлено непосредственно химической структурой препаратов, а именно длинными боковыми цепями и определенным положением полярных концевых групп, вследствие чего синтетические полимеры способны вступать в комплексные соединения с белками.
Анафилактические реакции могут быть обусловлены и наличием микропримесей в растворах декстранов. Кроме того, анафилактические реакции при введении декстранов также возникают при неправильном хранении этих растворов (при низкой температуре), в них может происходить спонтанная полимеризация с образованием высокомолекулярных фракций, образующих гель, а иногда выпадающих в осадок.
Экспериментально и клинически подтверждено, что декстрины обладают антигенными и сенсибилизирующими свойствами и вследствие того, что данные растворы получают путем бактериального синтеза. Кроме того, соединения декстранов с эритроцитами, на поверхности которых они адсорбируются, а также с белками плазмы оказывают более выраженное антигенное действие на организм больного, чем собственно декстран.
При первичном введении растворов декстрина реакция может возникнуть в связи с сенсибилизацией реципиента к декстрану в результате наличия примесей этого полимера в пищевых углеводах либо в связи с образованием антител к некоторым микроорганизмам. Представляя собой антиген, декстран при повторном введении может стать причиной анафилактической реакции, которая в зависимости от тяжести клинических проявлений будет протекать как реакция или как осложнение.
Растворы на основе ГЭК 200/0,5
Растворы на основе гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 сохраняют 100% волемический эффект на протяжении от четырех до шести часов, а также, как и производные декстрина, оказывают отрицательное влияние на сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз, особенно при применении в максимально допустимых дозах.
Использование в программе инфузионной терапии растворов гидроксиэтилкрахмала 200/0,5 оказывает негативное влияние на коагуляционный гемостаз за счет не только гемодилюции, но и специфического взаимодействия с факторами свертывания системы гемостаза.
Действительно, гемодилюция, возникающая вследствие проведения инфузионной терапии, способствует не только снижению концентрации факторов свертывания за счет простого разведения, но и уменьшению содержания белков системы фибринолиза и форменных элементов крови. Механизм специфического взаимодействия синтетических коллоидов, в частности гидроксиэтилкрахмала 200/0,5, с фактором Виллебранда и VIII фактором свертывания обусловливает наибольшее повреждающее действие данных растворов на систему гемостаза.
Кроме того, молекулы синтетических коллоидов могут взаимодействовать с фибрином и плазмином, что, в свою очередь, способствует защите плазмина от ингибирующего действия α2-антиплазмина и обусловливает активацию фибринолиза за счет эндогенных антифибринолитиков. Также для растворов гидроксиэтилкрахмала 200/0,5 характерны антиагрегантные свойства.
Некоторые авторы отмечают накопление жидкости в интерстициальном пространстве при длительном (от 2 до 5 суток) применении растворов ГЭК 200/0,5, что способствует возникновению дыхательной недостаточности.
Возникновение анафилактических реакций при использовании растворов ГЭК возможно связано с выделением антител к молекулам гидроксиэтилкрахмала 200/0,5, которые длительно циркулируют в сосудистом русле и имеют сниженный плазменный клиренс по сравнению с растворами гидроксиэтилкрахмала 130/0,42.
Кроме того, использование растворов ГЭК 200/0,5 может сопровождаться накоплением препарата в тканях организма. Депонирование молекул гидроксиэтилкрахмала в организме зависит от общей дозы введенного раствора, длительности введения и типа применяемого раствора.
Растворы на основе ГЭК 130/0,42 и 130/0,4
На сегодняшний день только растворы ГЭК 130/0,42 и 130/0,4 имеют короткий период циркуляции в сыворотке крови, что, в свою очередь, обусловливает их быстрый метаболизм и минимальное депонирование в тканях.
Действительно, результаты проведенных исследований демонстрируют, что препаратами, отвечающими необходимым современным требованиям, являются ГЭК 130/0,42 и 130/0,4, волемический эффект которых достигает 100% и длится от 4 до 6 часов. Кроме того, не было отмечено эффекта кумуляции в организме после многократного их применения. Не регистрировалось и негативное влияние на систему гемостаза даже при инфузии значительных объемов данных растворов (до 50 мл/кг).
На сегодняшний день, по данным большинства исследований, из всех известных механизмов воздействия синтетических коллоидов на гемостаз для ГЭК 130/0,42 и ГЭК 130/0,4 отмечена только гемодилюция, что выгодно отличает их от других препаратов гидроксиэтилкрахмала.
Выявлено и явное преимущество данных растворов гидроксиэтилкрахмала в сравнении с растворами кристаллоидов в отношении протективного действия на микроциркуляторное русло при системном воспалении. In vivo отмечены положительное влияние этих ГЭК на диаметр капилляров и увеличение их функциональной плотности, уменьшение капиллярной утечки, предупреждение липополисахаридиндуцированной адгезии лейкоцитов и, следовательно, снижение выраженности системной воспалительной реакции. Эти данные были подтверждены в исследовании, в котором применяли ГЭК 130/0.4 после обширных хирургических вмешательств.
Исследования, выполненные в последние годы, выявили, что среднемолекулярные тетракрахмалы повышают вязкость плазмы, но снижают вязкость крови и имеют гемореологические преимущества перед ГЭК 200/0,5.
Кроме того, в исследовании Melnaz и соавт. установлено, что у пациентов с тяжелым сепсисом инфузия среднемолекулярных тетракрахмалов способствует увеличению сердечного выброса, оптимизирует артериовенозную разницу по кислороду, повышает внутригрудной объем крови без увеличения объема воды в легких и ухудшения оксигенации.
Таким образом, все указанные свойства объясняют эффективность применения ГЭК 130/0,42 и 130/0,4 в хирургии, медицине критических состояний и особенно у пациентов с тяжелым сепсисом.
В последнее время в зарубежной литературе стали появляться исследования по использованию «комбинированных» препаратов гидроксиэтилированного крахмала. К разряду комбинированных препаратов ГЭК также относится тетраспан. Это раствор 6% ГЭК 130/42, растворителем которого служит сбалансированный электролитный раствор изотонического стерофундина. В сравнении с другими растворами ГЭК тетраспан является наиболее физиологичным и безопасным препаратом.
Все известные растворы ГЭК (рефортан, стабизол, инфукол, венофундин, волювен и т. д.) содержат 0,9% (изотонический) раствор натрия хлорида. Это означает, что при высокообъемной инфузии коллоидов, так же как при инфузии изотонического натрия хлорида, потенциально возможно развитие гиперхлоремического ацидоза.
Выявлено, что применение тетраспана в программе инфузионной терапии не изменяет электролитный и кислотно-основной состав плазмы крови, а также не оказывает явного отрицательного влияния на гемостаз и функцию почек.
Раствор 4% модифицированного желатина
В отличие от растворов декстрана-70 и ГЭК 200/0,5, раствор 4% модифицированного желатина элиминируется из организма не только посредством клубочковой фильтрации (от 90 до 95% перелитого раствора) без опасности развития осмотического нефроза, но и кишечником (от 5 до 10% перелитого раствора).
Более 60% введенного в сосудистое русло 4% модифицированного желатина выводится с мочой в первые сутки. Фракции препарата, которые непосредственно не выводятся почками, разлагаются путем протеолизиса. Этот процесс настолько эффективен, что кумуляция не возникает даже при почечной недостаточности, хотя доза препарата при этом должна быть снижена.
Задержка препарата в организме происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы всего в течение 24-48 часов. Но даже незначительное количество препарата, не выведенное из организма, может преобразовываться амилазой сыворотки крови в пептиды и аминокислоты.
Данные особенности метаболизма раствора 4% модифицированного желатина определяют практически полное отсутствие анафилактических реакций у больных.
Коллоидно-осмотическое давление раствора 4% модифицированного желатина эквивалентно человеческому альбумину, что не способствует дегидратации интерстициального пространства.
Волемический эффект раствора 4% модифицированного желатина составляет 100%, а длительность терапевтического действия — от 2 до 4 часов, что обусловливает эффективное увеличение сердечного выброса и существенное улучшение снабжения тканей кислородом.
Терапевтическая широта действия составляет до 200 мл/кг массы тела в сутки, что выгодно отличает раствор 4% модифицированного желатина от коллоидных растворов других групп.
К положительным свойствам препарата можно также можно отнести отсутствие отрицательного влияния на свертывающую систему крови даже при больших объемах инфузии. Так, по утверждению некоторых авторов, когда объемы вводимого модифицированного желатина превышали 4000 мл в сутки, раствор не оказывал отрицательного действия на первичное и вторичное звенья гемостаза, тем самым практически не индуцировал развитие коагулопатии потребления, что на сегодняшний день делает его оптимальным плазмозамещающим средством у пациентов с геморрагическим шоком, кровопотерей и тяжелой гиповолемией, особенно на догоспитальном этапе.
Раствор 4% модифицированного желатина выгодно отличается от других искусственных коллоидов гемодинамического типа действия и тем, что практически не оказывает отрицательного влияния на параметры системы гемостаза, не вызывает кровоточивости и может применяться на фоне продолжающегося кровотечения, при коагулопатии потребления и тромбоцитопении. Кроме того, коллоидный раствор 4% модифицированного желатина не накапливается в клетках ретикулоэндотелиальной системы.
Таким образом, вышеизложенное свидетельствует о том, что в программе инфузионной терапии при лечении больных, находящихся в критических состояниях, необходимо использовать синтетические коллоидные растворы гемодинамического типа действия, которые не только эффективно корригируют гиповолемию, стабилизируют параметры системной гемодинамики, имеют большую терапевтическую широту действия, но и не оказывают отрицательного воздействия на гемостаз.
Использование в программе инфузионной терапии синтетических коллоидов
В настоящее время современный синтетический коллоидный раствор должен:
- быстро восстанавливать объем циркулирующей крови и гемодинамическое равновесие;
- улучшать микроциркуляцию и вызывать продолжительный внутрисосудистый эффект для улучшения доставки кислорода и других компонентов к органам и тканям;
- улучшать реологические свойства крови и минимально влиять на свертывающую и противосвертывающую системы крови;
- легко метаболизироваться и не накапливаться в органах и тканях, легко выводиться из организма и хорошо переноситься;
- оказывать минимальное воздействие на иммунную систему.
Существующие на сегодняшний день исследования позволяют говорить о том, что коллоидные растворы более эффективны в коррекции волемических расстройств и значительно сильнее улучшают микроциркуляцию, чем кристаллоидные, однако их применение связано с риском развития осложнений (влияние на гемостаз, аллергические реакции, повреждение структур нефрона). Эти побочные эффекты наиболее выражены при применении растворов декстранов.
Минимальные влияния на систему гемостаза у больных в критических состояниях оказывают растворы 4% модифицированного жидкого желатина и 6% среднемолекулярные крахмалы (130/0,42 и 130/0,4). Эти же инфузионные растворы являются и наименее аллергенными.
Состав инфузионной терапии у пациентов в критических состояниях должен включать как современные кристаллоиды (сбалансированные изотонические растворы), так и современные синтетические коллоиды (растворы 4% модифицированного желатина и 6% гидроксиэтилкрах- мала 130/04,2 и 130/0,4) в определенных соотношениях, зависящих от тяжести общего состояния больного, обусловленного той или иной патологией.
Использование только одной группы растворов или некорректного их соотношения в программе инфузионной терапии у больных в критических состояниях может привести к тяжелым нарушениям гомеостаза.
На сегодняшний день использование метода сбалансированной (наиболее физиологичной и безопасной) инфузионной терапии возможно лишь при применении в программе лечения больных сбалансированного электролитного раствора стерофундина изотонического и 6% гидроксиэтилированного крахмала (130/04,2) тетраспана.
Имеются все основания для более широкого применения метода сбалансированной инфузионной терапии на догоспитальном и госпитальном этапе у больных в критических состояниях, как безопасного и эффективного метода лечения, который позволяет использовать инфузионные среды, обладающие большим количеством лечебных эффектов, значительной терапевтической широтой действия и минимальным негативным воздействием на параметры гомеостаза.
Ранняя и адекватная инфузионная терапия способствует выживанию больных, находящихся в критических состояниях. Программа инфузионной терапии должна быть индивидуальной и адаптированной для каждого пациента по объему и скорости введения жидкости, а также по возможности максимально безопасной, что особенно важно на догоспитальном этапе, когда у врача практически отсутствуют данные о состоянии гомеостаза.
А. О. Гирш, М. М. Стуканов, С. В. Максимишин, Е. Н. Какуля, К. А. Иванов
2011 г.