«Сепсис является актуальной общемедицинской проблемой» – этими словами начиналось большинство печатных материалов последнего десятилетия, посвящённых проблематике сепсиса. С конца двадцатого века в общемировой популяции отмечался рост уровня летальности при сепсисе и, по мнению некоторых экспертов, причиной одного из четырёх летальных исходов являлся сепсис.
Основой данного процесса послужило внедрение в широкую клиническую практику, в первую очередь, в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) диагностических и лечебных технологий, заметно снизивших летальность при целом ряде критических состояний.
В настоящее время ведётся активная дискуссия по определению сепсиса как системного ответа на инфекцию в сочетании с остро возникшими признаками органной дисфункции. Именно органная дисфункция определяет тяжесть пациента при сепсисе, длительность пребывания в стационаре, исходы заболевания. Использование средств адъювантной терапии и протезирование жизненно важных функций у больных с синдромом органной дисфункции при сепсисе значительно повышает расходы на лечение.
При этом необходимо понимать, что сепсис с тяжелой инфекционной интоксикацией и полиорганными нарушениями является вершиной инфекционного процесса, развитие которого проходило через этапы микробной контаминации окружающей больного среды и поверхностных локусов организма больного к развитию тяжелой инвазивной инфекции. Вот почему ключевым и наименее затратным этапом в «лечении сепсиса» является профилактика внутрибольничной инфекции.
Пациенты в критическом состоянии характеризуются комплексом патологических процессов, обуславливающих снижение порога первичной эволюционной иммунорезистентности. Частота перекрёстных контактов в экологической нише персонал-больной-медицинское оборудование облегчает реализацию контактно-бытового механизма передачи инфекционных возбудителей, а условия проведения комплексной интенсивной терапии, связанные с большим количеством инвазивных лечебно-диагностических процедур, облегчают путь распространения возбудителя от фазы контаминации окружающей среды к фазе инвазивной инфекции.
В обстоятельствах, связанных с проведением антибактериальной терапии, необходимостью использования антисептиков и дезинфектантов, происходит бурная селекция субпопуляций микроорганизмов с формированием нового набора детерминант устойчивости к факторам внешней среды и уникальной вирулентностью.
Если развитие инфекционного процесса у больного не удаётся предотвратить, то данное осложнение будет являться частным случаем внутрибольничной инфекции, относящейся к группе инфекционных заболеваний, связанных с оказанием медицинской помощи (ИСМП). Основную часть всех ИСМП в отделениях реанимации и интенсивной терапии составляют эндемичные, ассоциированные с характерным для конкретного лечебного учреждения видовым составом микрофлоры, инфекции пациентов.
Как правило, их структура повторяет структуру наиболее распространённых медицинских манипуляций в профильном ОРИТ. Тесные, частые, круглосуточные контакты больных в критическом состоянии с персоналом и предметами окружающей среды в ОРИТ определяют их перекрёстное инфицирование, что является основой экзогенной внутрибольничной инфекции. К эндогенной инфекции принято относить эпизоды распространения возбудителя из органа или полости при выполнении на них медицинской манипуляции, или в случае диссеминации микроорганизмов из существовавшего ранее локализованного очага хронической инфекции больного, или в ходе транслокации микроорганизмов в ранее стерильные локусы при ишемически-реперфузионном, токсическом поражении органов и тканей.
В этиологическом плане наибольшее значение при развитии ИСМП играют полирезистентные штаммы грамотрицательных факультативных анаэробов. В Российской Федерации они составляют до 62,0% числового эквивалента случаев внутрибольничной инфекции в ОРИТ. Грамположительная флора встречается в 47,0%, грибы в 18,5%, анаэробные возбудители в 4,4%. Кожа, желудочно-кишечный тракт и дыхательные пути человека обильно колонизированы микроорганизмами, однако, в качестве потенциальных возбудителей инфекций выступают лишь некоторые из них.
Грамотрицательные бактерии занимают в этой группе особое место, так как обладают уникальным эволюционным способностям. Наиболее распространёнными грамотрицательными бактериями являются возбудители семейства Enterobacteriaceae. Доказана способность многих родов энтеробактерий вызывать развитие инфекционного процесса у человека. К таким родам относятся: Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella. У этих микроорганизмов выявлен ряд факторов вирулентности, способствующих адгезии к эпителию, повреждающих эукариотические клетки и индуцирующих синтез провоспалительных цитокинов.
Особое значение играет возможность горизонтальной передачи генетического материала между всеми родами семейства энтеробактерий. Данный механизм позволяет возбудителям этой группы передавать друг другу, а возможно, и другим грамотрицательным бактериям, способность к синтезу плазмидных бета-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL), определяющую их невосприимчивость к большинству антибиотиков в-лактамного ряда. Гены резистентности к лекарственным веществам при посредстве мобильных ДНК способны передаваться даже неродственным видам, например, Acinetobacter baumanii.
В 2004 году частота обнаружения ферментов резистентности к бета-лактамам среди клебсиелл в лечебных учреждениях России достигла 90%. Выделенная в 2008 году у изолятов кишечной палочки Нью-Дели металло-в-лактамаза-1 (NDM-1) показала, что энтеробактерии получили невосприимчивость к карбапенемам. Это обстоятельство позволило говорить о начале постантибактериальной эры в современной медицине. Вот почему сегодня лечение экзогенной внутрибольничной инфекции, ассоциированной с эндемичной панрезистентной грамотрицательной микрофлорой, у пациента в критическом состоянии представляется практически невыполнимой клинической задачей.
Наиболее эффективными мероприятиями в предотвращении развития сепсиса у больных в критическом состоянии являются профилактические и противоэпидемические мероприятия по реализации принципа индивидуальной изоляции пациента. В качестве основных мер рассматривается внедрение инфекционно-безопасных алгоритмов выполнения медицинских процедур, уменьшение факторов риска контаминации материалов, предметов окружающей среды и поверхностных локусов организма больного.
Общими требования такой профилактической программы являются: строгая гигиена рук персонала, соблюдение асептики и антисептики, максимальная стерильность в ходе подготовки и проведения лечебных и диагностических мероприятий. Одноразовые дыхательные фильтры и контуры, закрытые аспирационные системы, защитные фиксирующие наклейки для операционных ран, венозных, артериальных, эпидуральных катетеров, закрытые системы для дренирования операционных ран, закрытые системы отведения мочи и каловых масс – все эти устройства способствуют изоляции поверхностных локусов организма и блокируют циркуляцию возбудителей в экологической системе персонал-больной-медицинское оборудование.
Тщательное соблюдение указанных мер комплексной программы профилактики способно предотвратить развитие «поздних», после более 96 ч нахождения в стационере, экзогенных инфекций у больных в ОРИТ. Однако, проблема «ранних», развившихся в течение 48-96 ч нахождения в стационаре, эндогенных инфекционных осложнений, связанных с транслокацией микроорганизмов в ранее стерильные локусы при ишемически-реперфузионном, токсическом поражении органов и тканей, требует несколько другого подхода.
Стоит указать, что с некоторых позиций перевод проблемы внутрибольничной инфекции только в сферу эндогенных инфекционных осложнений может рассматриваться, как значительный успех предпринимаемых мер антиинфекционной профилактики. Дело в том, что возбудители «ранних» эндогенных нозокомиальных инфекций в подавляющем большинстве относятся к внебольничным штаммам, среди которых устойчивость к антибиотикам менее выражена и распространена. Эффективность антибактериальной терапии при лечении такого рода инфекций довольно предсказуема. Именно у данной группы пациентов с высоким риском развития «ранней» эндогенной нозокомиальной инфекции будет эффективна периоперационная антибиотикопрофилактика и меры селективной деконтаминации ротоглотки и желудочно-кишечного тракта.
Согласно Российским национальным рекомендациями «Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России» 2012 года, антибиотикопрофилактика в периоперационном периоде рекомендована у всех пациентов старше 18 лет во время проведения кардиохирургических операций, операций на сосудах, органах брюшной полости, артропластике тазобедренного сустава, гистерэктомии. Введение антибиотиков с целью профилактики осуществляется в течение одного часа от разреза кожи (двух часов при применении ванкомицина или фторхинолонов), антибиотикопрофилактика отменяется в течение 24 часов (48 часов для кардиохирургических пациентов) после окончания операции.
Цефалоспорины I-II поколения являются оптимальными антибиотиками при большинстве операций с позиции безопасности и экономичности, возможно использование ампициллина/сульбактама, амоксициллина/клавуланата, амоксициллина/сульбактама. Применение ванкомицина с профилактической целью у рассматриваемой категории пациентов рекомендовано при доказанной анафилаксии к бета-лактамам. Во время продолжительных операций, более 4 часов, возможно повторное введение антибиотиков.
Селективная деконтаминация ротоглотки и желудочно-кишечного тракта, по мнению некоторых экспертов, имеет преимущества в профилактике развития нозокомиальной ассоциированной с проведением искусственной вентиляции лёгких пневмонии, если интубация была выполнена в первые 48 часов от момента поступления в стационар.
В Международных рекомендациях по терапии тяжёлого сепсиса и септического шока 2012 года (Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsisand Septic Shock: SSC 2012) есть указания на возможную эффективность применения деконтаминации ротоглотки с использованием водного раствора хлоргексидина для профилактики нозокомиальной пневмонии.
Декомпенсированная печёночная недостаточность может являться поводом для госпитализации пациента в отделение интенсивной терапии. Присоединение бактериальной инфекции у больных с заболеваниями печени является грозным осложнением, может привести к развитию желудочно-кишечного кровотечения, почечной недостаточности, энцефалопатии. У пациентов с печёночной недостаточностью возможно развитие любых форм нозокомиальной инфекции, однако, для данной группы наибольшее значение имеет спонтанный бактериальный перитонит, связанный с транслокацией микрофлоры из просвета кишечника.
К предрасполагающим к транслокации патологическим процессам при печёночной недостаточности принято относить угнетение иммунологической активности Купферовских клеток, уменьшение количества белка в асцитической жидкости, торможение синтеза иммуноглобулинов, уменьшение дезинтоксикационного потенциала печени. Снижение бактерицидной активности желчи приводит к неконтролируемому размножению бактерий в просвете кишечника и, как следствие, к повышению концентрации бактериальных токсинов, особенно липополисахарида грамотрицательных бактерий в крови бассейна воротной вены. Данные обстоятельства определяют нарушения кооперации между Купферовскими макрофагами, гистиоцитами и эндотелиоцитами, что способствует повышению проницаемости сосудов для микробных тел. Угнетение синтеза компонентов комплемента, фибриногена, фибронектина и иммуноглобулинов снижает антимикробный потенциал асцитической жидкости.
В этиологическом плане наиболее характерными возбудителями спонтанного перитонита являются представители грамотрицательной кишечной флоры (Escherihia coli до 70 % случаев) и стрептококки (особенно пневмококки). Транслокация может сопровождаться бактериемией, пневмонией, инфекционным эндокардитом, менингитом, инфекцией мочевыводящих путей. Указанные особенности нозокомиальных инфекционных осложнений у пациентов с печёночной недостаточностью определяют их эндогенный характер, что предполагает использование профилактических стратегий, ограничивающих микробную нагрузку просвета кишечника в условиях изоляции больного от кросс-контактной передачи эндемичной нозокомиальной микрофлоры.
Вакцинация, методики, повышающие дезинтоксикационную функцию гепатоцитов, применение антагонистов к рецепторам липополисахарида продемонстрировали умеренную эффективность лишь в экспериментальных работах. Иммунологически ориентированные питательные смеси и пробиотики эффективны у относительно стабильных больных. Наиболее рациональным является использование пероральных форм фторхинолонов (норфлоксацина, ципрофлоксацина, левофлоксацина) с целью селективной деконтаминации кишечника, особенно у пациентов с низким содержанием белков в асцитической жидкости (менее 10 г/л), 1 раз в неделю. При непереносимости фторхинолонов возможно применение триметоприма/сульфаметоксазола.
При развитии спонтанного бактериального перитонита препаратами выбора в эмпирической терапии являются цефалоспорины III поколения, вводимые внутривенно. Амоксициллин/клавуланат и фторхинолоны могут быть использованы для лечения спонтанного бактериального перитонита, если они не применялись для его профилактики ранее. Курс терапии составляет 5-8 дней. При клиническом улучшении больной через 2 дня может быть переведён на пероральный приём антибиотиков.
Возможность рецидива спонтанного бактериального перитонита определяет необходимость в длительной антибактериальной профилактике, что способствует селекции факторов лекарственной устойчивости микроорганизмов. Профилактика проводится до разрешения асцита или проведения трансплантации печени.
Нарушение протоколов инфекционной безопасности по предотвращению развития у больных этой группы экзогенной нозокомиальной инфекции требует пересмотра программы антимикробной терапии при спонтанном бактериальном перитоните в соответствии с Российскими национальными рекомендациями «Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России» 2012 года. При этом данные больные должны быть определены как пациенты III и IV типов. Раннее распознавание сепсиса при наличии у больного спонтанного бактериального перитонита основано на тщательном клиническом осмотре и использовании биомаркеров (физиологических и лабораторных). Наиболее типичными проявлениями органной дисфункции при сепсисе у пациентов с печёночной недостаточностью являются энцефалопатия, почечная недостаточность, коагулопатия.
Терапия сепсиса в данной группе больных должна проводиться в согласии с рекомендациями SSC2012 года. Объём адъювантной и органозаместительной терапии определяется степенью органной дисфункции.
Заключение
- Наиболее частым инфекционным осложнением у пациентов с печёночной недостаточностью является нозокомиальная эндогенная инфекция – спонтанный бактериальный перитонит.
- Эффективной стратегией предотвращения спонтанного бактериального перитонита является селективная деконтаминация желудочно-кишечного тракта с применением пероральных форм фторхинолонов (предпочтителен норфлоксацин). Триметоприм/ сульфаметоксазол – альтернативное средство при непереносимости фторхинолонов.
- Антибиотикопрофилактика (вторичная профилактика – 1 раз в неделю) рекомендуется пациентам после эпизода спонтанного бактериального перитонита до разрешения асцита или проведения трансплантации печени.
- При развитии спонтанного бактериального перитонита препаратами выбора в эмпирической терапии являются цефалоспорины III поколения. Амоксициллин/клавуланат и фторхинолоны могут быть использованы для лечения спонтанного бактериального перитонита, если они не применялись для его профилактики ранее.
- При подозрении на развитие у больного с печёночной недостаточностью экзогенной нозокомиальной инфекции требуется пересмотр программы антимикробной терапии при спонтанном бактериальном перитоните в соответствии с Российскими национальными рекомендациями «Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России» 2012 года. Данные больные должны быть определены как пациенты III и IV типов.
- Диагностика и лечение сепсиса у пациентов с печёночной недостаточностью должны проводиться в соответствии с критериями Международных рекомендаций по терапии тяжёлого сепсиса и септического шока 2012 года (Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: SSC 2012).
В.В. Кулабухов, А.Н. Кудрявцев
2015 г.