В XXI веке в реанимационных отделениях, оснащенных многокомпонентным мониторингом, в условиях использования мощных противомикробных препаратов и высокотехнологичных органозамещающих технологий, ведущей причиной летальности больных остается сепсис.
Одним из наиболее частых и грозных осложнений при сепсисе является сепсис-ассоциированная энцефалопатия (SAE), также именуемая септической энцефалопатией, сепсис-индуцированной энцефалопатией и сепсис-ассоциированным делирием. SAE — это диффузное или мультифокальное нарушение функций головного мозга, развивающееся у больных с инфекцией, сопровождающееся системным воспалительным ответом, но без клинических и/или лабораторных доказательств прямого инфицирования мозга.
Клиническое значение нарушения сознания как раннее проявление септического состояния трудно переоценить. Не случайно, согласно по-следнему международному консенсусу определения сепсиса и септического шока (Sepsis-З), этот симптом введен в состав новой клинической шкалы qSOFA в числе одного из трех важнейших критериев сепсиса, наряду с артериальной гипотензией и тахипное.
Несмотря на отсутствие точных общепринятых клинических или биологических маркеров повреждения мозга, дисфункция мозга, связанная с сепсисом, признана как основная причина делирия или других изменений ментального статуса у больных в критическом состоянии. Ключевая роль мозга при сепсисе обусловлена тем, что с одной стороны, он является мишенью для воздействия бактериальных и воспалительных факторов, а с другой стороны регулирует иммунную систему.
К сожалению, проблеме SAE уделяется недостаточно внимания. Между тем, по разным данным, до 70% больных с сепсисом имеют симптомы энцефалопатии. При этом выявляемость SAE во многом зависит от методов оценки функции мозга. Например, использование электроэнцефалографии (ЭЭГ) значительно повышает диагностирование этого состояния.
Смертность среди септических больных прямо связана с выраженностью SAE, поэтому очень важно как можно раньше выявить признаки поражения мозга. У больных в критическом состоянии разного генеза наиболее ранним проявлением SAE является нарушение сознания, что должно служить основанием для поиска источника инфекции и начала соответствующей терапии.
В настоящее время не существует четких лабораторных критериев для SAE. Это могут быть изменения электроэнцефалограммы и соматосенсорных вызванных потенциалов, увеличение сывороточной концентрации некоторых биомаркеров (в частности, NSE, белок S-100/3), структурные нарушения, выявляемые с помощью методов нейровизуализации. Но ни один из этих методов не является специфичным. SAE остается диагнозом исключения и может быть диагностирован только после того, как другие причины (инфекционные, метаболические и токсические) будут исключены.
Несмотря на то, что это SAE считается обратимым состоянием, у больных, перенесших сепсис, длительно (более года) сохраняются когнитивные расстройства, такие как нарушения памяти, внимания и концентрации. Этот факт дает серьезное основание считать SAE важной социальной проблемой.
Таким образом, проблема исследования SAE представляется чрезвычайно актуальной. Однако диагностика, механизмы возникновения, а также подходы к лечению этого состояния до сих пор остаются неясными.
Диагностика септической энцефалопатии
Основной проблемой в настоящее время остается невозможность правильно идентифицировать признаки SAE. Связано это с тем, что большинство пациентов отделений интенсивной терапии находятся в состоянии медикаментозной седации, что не позволяет обнаружить у них нарушения функций головного мозга. У таких больных сложно произвести оценку когнитивной дисфункции на основании клинических, электрофизиологических и биохимических данных.
Тем не менее, для диагностики SAE в клинике исполь-зуют следующие шкалы: The Confusion Assesment Method for the Intensive Care Medicine (CAM- ICU), Adaption to the Intensive Care Environment, Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC), шкалы ком, такие как FOUR (Full Outline of UnResponsiveness) или GCS (Glasgo Coma Scale). Однако все эти шкалы оцениваются как недостаточно чувствительные для выявления SAE.
Для получения дополнительной информации о ментальном статусе пациента используют метод электроэнцефалографии. Преимущество данного метода состоит в том, что исследования можно проводить у больных, получающих седативные препараты. Показано, что нарушения, выявляемые на ЭЭГ, коррелируют с тяжестью SAE.
В диагностике SAE также используются методы нейровизуализации, такие как компьютерная томография (КТ) головного мозга и магнитно-резонансная томография (МРТ). Для выявления структурных повреждений головного мозга наиболее часто применяется КТ мозга из-за простоты и удобства использования. Однако МРТ головного мозга позволяет получить существенно больше информации, в том числе, о первичных механизмах сепсиса, связанных с травмой головного мозга (например, цитотоксический или вазогенный отек), или с развитием отдаленной энцефалопатии. С помощью МРТ можно выявить инфаркт мозга, лейкоэнцефалопатию, сосудистый отек. Однако эти признаки не являются специфичными для SAE. В предварительном исследовании Sharshar (2007) с помощью данного метода было установлено, что для сепсис-индуцированной дисфункции мозга характерны повреждения белого вещества.
Показано, что метод МРТ, наряду с ЭЭГ и методом вызванных потенциалов, очень важен для прогнозирования комы. Кроме того, разрабатываются методы визуализации нового поколения, такие как магнитно-резонансная спектроскопия, диффузионная тензорная томография, позитронно-эмиссионная компьютерная томография, а также методы экспериментальной обработки изображений. Эти инструменты предоставляют новые возможности для раннего выявления SAE и обуславливающих ее патофизиологических процессов. Последние достижения в этой области подробно рассматриваются в обзоре Stubbs (2013). Авторами предложены способы использования новых технологий визуализации для улучшения диагностики SAE.
Для мониторинга мозгового кровотока используют транскраниальную Doppler сонографию. Нарушения сосудистой ауторегуляции, особенно на ранних стадиях SAE, указывают на то, что гемодинамические изменения играют существенную роль в ее течении. Было установлено, что ранние проявления септической энцефалопатии по типу гипоактивного делирия сочетаются с выраженными нарушениями центральной регуляции гемодинамики. При этом наиболее яркие различия получены в параметрах, характеризующих пульсацию периферических сосудов. Однако допплеровская сонография не может служить единственным диагностическим инструментом SAE, т.к. в некоторых случаях у больных с признаками SAE изменений перфузии мозга не обнаруживают.
Еще одним диагностическим инструментом может служить выявление качественных и количественных изменений специфических веществ в ткани или крови, что может улучшить прогнозирование, помочь при выборе терапии, а также способствует разработке подходящих научных моделей для изучения механизмов болезни. В качестве перспективных маркеров септического процесса рассматривают белок S-100/3, нейрон-специфическую енолазу (NSE), прокальцитонин, интерлейкин-6 и др. Между тем, работы по исследованию диагностической значимости биомаркеров SAE единичны, в них особое внимание уделяется белку S100/3 и NSE.
S100 — это группа уникальных для нервной ткани кислых кальций-связывающих белков. Большинство белков S100 (до 85—90% от общего содержания в нервной ткани) сосредоточены в астроцитах, 10—15% расположены в нейронах, минимальное их количество определяется в олигодендроцитах. Белки S100 рассматриваются в качестве одного из узловых молекулярных компонентов сложных внутриклеточных систем, обеспечивающих функциональный гомеостаз клеток мозга.
Они синтезируются глиальными клетками, а затем транспортируются в нейроны, оказывают влияние на процессы обмена и специфической рецепции нейромедиаторов, изменяют уровень специфического связывания дофамина, серотонина, ГАМК, норадреналина с рецепторами. Экспериментально доказано участие белков группы S100 в регуляции процессов направленного роста отростков нейронов. В норме ГЭБ непроницаем для S100/3, поэтому повышенный уровень этого белка в сыворотке крови является маркером повреждения нейрональной ткани и ГЭБ. Однако точный механизм, с помощью которого выделяется S100/3, до сих пор неизвестен.
В настоящее время одним из наиболее специфичных маркеров повреждения нейронов, признана нейронспецифическая енолаза. NSE (2-фосфо-О- глицерат-гидролиаза) — внутриклеточный гликолитический фермент ЦНС, который имеет молекулярную массу 78кДа выявляется в нейронах, нейроэндокринных клетках нервной системы, а также в эритроцитах и тромбоцитах. Единственным известным в настоящее время общим маркером всех дифференцированных нейронов является уу-изомер NSE, он относится к внутриклеточным энзимам центральной нервной системы. В исследованиях доказана возможность применения показателя энзимной активности NSE как клинико-диагностического критерия для оценки степени повреждения нейронов головного мозга при ишемических и геморрагических инсультах, эпилепсии, травматической болезни головного мозга и других деструктивных заболеваний центральной нервной системы.
В ряде работ было показано повышение уровня NSE и S100/3 у больных с SAE. Эффективность и чувствительность сывороточного S100/3 в диагностировании SAE достаточно высоки. Однако, как S100/3, так и NSE недостаточно специфичны для выделения SAE среди других видов энцефалопатий, поскольку повышенный уровень этих белков отражает только патологические процессы в мозге, а не их природу. Остается спорным вопрос о корреляции уровня S100/3 с тяжестью септической энцефалопатии.
В качестве биомаркеров SAE рассматриваются и другие белки. Так, Tomasi (2017) был проведен сравнительный анализ содержания в крови у больных разных групп (с инфекцией, с делирием, c SAE) биомаркеров воспаления, активации эндотелия, коагуляции и дисфункции мозга. Оказалось, что у больных с SAE был повышен уровень BDNF (мозговой нейротрофический фактор), VCAM-1 (молекулы адгезии сосудистого эндотелия), ICAM-1 (молекулы межклеточной адгезии), PDGF (тромбоцитарный фактор роста) в сравнении с группой пациентов с делирием неинфекционного генеза. Обнаружена взаимосвязь между повышенным уровнем С-реактивного белка, S100/3, а также кортизола с сепсис-ассоциированным делирием.
Белок BDNF может иметь важное значение при развитии SAE. Так, было показано, что нарушения функции мозга при экспериментальном сепсисе сопровождаются снижением уровня экспрессии BDNF в гиппокампе и префронтальной коре. У больных с сепсисом, находящихся в критическом состоянии, более низкие уровни BDNF в плазме крови при сепсисе были связаны с летальностью. При этом у выживших больных выявлена корреляция между уровнем BDNF и развитием делирия, а также между уровнем BDNF и сроком выхода из комы.
Таким образом, поиск специфичных маркеров SAE остается одной из главных задач будущих исследований.
Клинические симптомы сепсис-ассоциированной энцефалопатии
Основными признаками энцефалопатии являются нарушения сознания, ухудшение когнитивной функции, личностные изменения, снижение концентрации внимания, депрессия. Клинические симптомы SAE выявляются по разным данным у 8—70% пациентов с диагностированным сепсисом и включают в себя рассеянность, спутанность сознания, перевозбуждение, что может в дальнейшем привести к ступору и коме.
Первые симптомы, такие как слабость, отсутствие аппетита, недомогание и дефицит концентрации внимания, обычно появляются на ранней стадии сепсиса, часто до проявления других органных нарушений. На поздних этапах у больных наблюдаются более тяжелые расстройства, такие как делирий и сильное возбуждение. Нарушение сознания в форме чрезмерной сонливости, ступора или комы чаще развивается при полиорганной дисфункции и септическом шоке.
Появление делирия с острым нарушением сознания связывают с неблагоприятным прогнозом, который включает более высокий риск летального исхода, длительные сроки госпитализации, послеоперационные осложнения. Чем дольше сохраняется делирий, тем выше вероятность длительных когнитивных расстройств у выживших больных.
Важно помнить, что делирий может быть вызван разными патологическими состояниями, например, такими как абсцесс мозга, энцефалопатия, менингит, инсульт, энцефалит, алкогольная или лекарственная интоксикация, неконвульсивный status epilepticus и некоторые другие. Поэтому при оценке пациента с сепсисом и делирием первоочередной задачей должно быть исключение основного заболевания ЦНС, которое может обусловить делирий.
Изучение SAE на экспериментальных моделях сепсиса
Общепризнанными экспериментальными моделями сепсиса являются следующие:
- индукция эндотоксемии при внутривенном или врутрибрюшинном введении липополисахарида (LPS),
- парентеральное введение (инокуляция) бактерий,
- перевязка и перфорация слепой кишки (CLP — cecal ligation and puncture).
Наиболее простой метод — это индукция эндотоксемии. Бактериальные эндотоксины — липополисахариды, являющиеся структурным компонентом клеточной стенки грамотрицательных бактерий, введенные внутривенно или внутрибрюшинно, вызывают симптомы сепсиса, главным образом, в сосудистой системе, которая влияет на нервную систему. После индукции эндотоксемии концентрация провоспалительных цитокинов возрастает, что позволяет контролировать нарушения функций организма в зависимости от дозы LPS. Недостатком данного метода является различие в концентрациях эндотоксина, которые принципиально различаются у людей и разных видов животных, так например, у человека летальные дозы липополисахарида на несколько порядков ниже, чем у крыс.
Другим методом моделирования септического состояния является введение культур живых бактерий в организм животного. Недостатком данного метода является то, что бактерии должны быть введены в больших дозах, так как значительная их часть удаляется иммунной системой; кроме того, существует индивидуальная реакция организма на определенные возбудители. С другой стороны, одним из преимуществ метода является возможность индуцировать инфекцию конкретным патогеном в определенном органе, например, легких (ингаляции) или почках (инъекции).
В настоящее время стандартной моделью исследования сепсиса, септического шока и SAE, является модель CLP. В этой методике слепую кишку перевязывают, а затем прокалывают, тем самым вызывая развитие перитонита и обеспечивая постоянное дополнительное инфицирование бактериями из просвета кишки. CLP достаточно хорошо воспроизводит гемодинамические и метаболические изменения, наблюдаемые при сепсисе и SAE и, по существу, имитирует их развитие у людей.
Многочисленные исследования направлены на изучение в эксперименте и в клинике потенциальных возможностей коррекции нарушений, развивающихся в ЦНС при сепсисе.
Патофизиология септической энцефалопатии
SAE была описана несколько десятилетий назад, однако исследования этого феномена начались сравнительно недавно. На различных моделях сепсиса у мышей и крыс с помощью ряда поведенческих тестов (приподнятый крестообразный лабиринт, водный лабиринт Морриса и др.) выявлены когнитивные расстройства, нарушения исследовательского поведения, эмоционального состояния.
Сепсис приводил к когнитивным нарушениям, повышенной гибели пирамидных нейронов гиппокампа, активации микроглии (травма мозга + CLP, 14-е сутки), к потере веса животных и увеличению постравматической смертности. Даже спустя 3 месяца после перенесенного сепсиса (внутрибрюшинное введение ЛПС) у крыс обнаруживали дефицит памяти и снижение исследовательской активности.
Немногочисленные нейропатологические исследования свидетельствуют о том, что при SAE в наибольшей степени повреждаются белое вещество и гиппокамп, что в целом согласуется с клинической картиной делирия. В ходе морфологических исследований на моделях экспериментального сепсиса обнаружено существенное повреждение головного мозга, особенно — гиппокампа, коры мозга, мозжечка. Так, выявлена гибель нейронов (с помощью нейронального маркера NeuN) в префронтальной коре и гиппокампе (поля СА1 и СА2) у крыс через 24 часа после введения бактериального ЛПС. В мозге септических мышей с помощью световой и электронной микроскопии обнаружены признаки выраженной нейрональной дегенерации, гиперхромные, сморщенные, пикнотичные и электронноплотные нейроны.
Среди наиболее частых изменений мозга встречаются ишемические повреждения, преимущественно, в ядрах автономной нервной системы. Также может наблюдаться периваскулярный отек, набухание ножек астроцитов. Нейроны имеют сморщенные ядра и поврежденные клеточные мембраны. Наблюдаются признаки мультифокальной некротизирующей лейкоэнцефалопатии. С помощью разных гистологических методов окраски, а также метода TUNEL наблюдали гистопатологические и апоптотические изменения пирамидных нейронов гиппокампа и клеток Пуркинье мозжечка мышей на модели с CLP.
До сих пор нет ясности в понимании причин формирования и развития септической энцефалопатии. Предполагаемые механизмы включают митохондриальную и эндотелиальную дисфункцию, изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), нарушения макро- и микроциркуляции, окислительный стресс, воспаление, нарушение нейропередачи, снижение холинэргической иннервации нейронов коры, активацию микроглии, изменения уровня ней-ромедиаторов, аминокислот и др.
Развитие митохондриальной дисфункции связывают с повышенной продукцией цитокинов, активных форм кислорода (ROS) и NO при сепсисе, что приводит к нарушению процессов окислительного фосфорилирования и снижению выработки АТФ. С другой стороны, нельзя исключить обратную причинно-следственную связь, когда дисфункция митохондрий первична в цепочке дальнейших нарушений.
Нарушение функции ГЭБ. Физиологический барьер между кровеносной и центральной нервной системой (или гематоэнцефалический барьер — ГЭБ) выполняет крайне важные функции в организме: регулирует микросреду в нервной системе, ток крови в капиллярах мозга, защищает от вредных веществ, циркулирующих в крови, обеспечивает поддержание гомеостаза мозга.
ГЭБ образуют эндотелиальные клетки капилляров головного мозга, связанные плотными контактами, а также перициты и отростки астроцитов. К увеличению проницаемости ГЭБ может приводить избыточная экспрессия индуцибельной синтазы оксида азота и NADPH-оксидазы. По мнению авторов, потеря целостности ГЭБ происходит под действием пероксинитрита, который в свою очередь образуется в результате реакции супероксида (образующегося с участием NADPH- оксидазы) с NO. Проникновению ряда веществ через ГЭБ способствует усиление процессов пиноцитоза, несмотря на сохранение плотных контактов между эндотелиальными клетками.
Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера вызывает нарушение водного равновесия в мозге, в результате чего развивается периваскулярный отек, разрушение астроцитов, и вторичное повреждение нервной ткани. Это приводит к снижению диффузии через стенки микрососудов, уменьшению потребления кислорода и питательных веществ, а также нарушению механизмов удаления вредных метаболитов.
Так, было показано, что у крыс с введением бактериального ЛПС снижался мозговой кровоток, что приводило к уменьшению потребления глюкозы в неокортексе. Гипоксически-ишемические изменения нервной ткани являются общей чертой для многих заболеваний головного мозга, их появление у пациентов с SAE не является специфичным.
Тем не менее, нарушения микроциркуляции в мозге, которые наблюдаются при прогрессировании сепсиса, могут играть решающую роль в патогенезе SAE. Так, поломка механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения приводит к гипоперфузии тканей мозга и, как следствие, к дегенерации нейронов, вызванной гипоксией/ишемией, что связывают с активацией генов, ответственных за продукцию провоспалительных (TNFa, IL-1/3, NOS] медиаторов.
Изменение нейротрансмиссии. Полагают, что воспаление и метаболические нарушения изменяют нейротрансмиссию в головном мозге, что может являться одной из причин ментальных нарушений при сепсисе. Это касается адренергической, холинэргической, ГАМК-эргическиой систем, центральной регуляции мускариновых холинергических рецепторов, кортикотропин-рилизинг фактора, адренокортикотропного гормона, синтеза вазопрессина, моноаминергической, глутаматергической и нейротрофической систем.
С изменением концентраций нейротрансмиттеров связывают уменьшение потребления глюкозы в некоторых областях головного мозга, которые относятся к серотонинэргической и норадреэргической системам. На сегодняшний день нет четких представлений о роли конкретных нейротрансмиттеров при сепсисе и SAE.
Существует мнение, что роль «ложных» нейротрансмиттеров могут играть ароматические аминокислоты при повышении их уровня в крови, что приводит к снижению концентраций в мозге некоторых нейротрансмиттеров (норадреналина, дофамина, серотонина). При ряде заболеваний и состояний принято считать неблагоприятным признаком снижение сывороточного уровня серотонина (так называемый синдром серотониновой недостаточности), что предлагается компенсировать парентеральным введением препарата серотонина адипината.
В то же время известно, что основные запасы серотонина в организме человека депонированы в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, откуда он адсорбируется тромбоцитами и поступает в кровеносное русло, тогда как серотонин, введенный внутривенно, не проходит через ГЭБ. Данные литературы о происхождении, изменении уровней нейротрансмиттеров в крови, ликворе, ткани мозга, и попытках их коррекции нередко противоречивы, требуют детального анализа и обсуждения в отдельном обзоре.
Мозговой нейротрофический фактор (BDNF). В исследованиях последних лет установлено, что при SAE большое значение может иметь мозговой нейротрофический фактор (BDNF). Известно, что BDNF играет важную роль в процессах обучения и памяти и также в патогенезе различных нейропсихических заболеваний. В эксперименте показано, что нарушения функции мозга при сепсисе, выражающиеся в нарушениях памяти и способности к обучению, сопровождаются снижением уровня экспрессии BDNF в гиппокампе и префронтальной коре.
Уменьшение уровня BDNF в гиппокампе выявлено и на другой экспериментальной модели сепсиса — введение бактериального липополисахарида. Показано также, что неонатальная бактериальная инфекция (введение Escherichia coli новорожденным крысятам] приводит к выраженным нарушениям памяти у взрослых животных, что сопровождается сдвигами экспрессии BDNF в СА1 и САЗ гиппокампа.
Существенно, что воздействия, приводящие к увеличению экспрессии провоспалительного цитокина интерлейкина 1 бета в гиппокампе (LPS, социальная изоляция) или введение интерлейкина 1 бета в гиппокамп во время экспериментов по обучению, приводят к выраженным нарушениям памяти. При этом установлено, что предварительное введение антагониста рецептора интерлейкина 1 бета предотвращало развитие нарушений памяти и снижение уровня BDNF в секторе САЗ и зубчатой фасции гиппокампа.
Показана вовлеченность рецептора 1TNF альфа (TNFR1) в развитие нарушений памяти при сепсисе (модель CLP). Существенно, что отсутствие нарушений памяти у нокаутных мышей (без TNFR1) связывают с увеличением экспрессии BDNF. На модели клинической смерти у крыс были получены результаты, свидетельствуют о том, что способность к экспрессии белка BDNF является важным фактором, повышающим устойчивость нейронов к гибели в постреанимационном периоде.
В литературе широко обсуждаются перспективы применения BDNF и других нейротрофических факторов для лечения неврологических заболеваний. В настоящее время разрабатываются различные стратегии для решения проблемы доставки нейротрофинов в мозг: системы переноса с помощью вирусных векторов, стволовых клеток костного мозга, синтетических и натуральных полимеров; синтетические пептидные миметики и т.д.. Это указывает на перспективность использования BDNF для защиты мозга при его повреждении, вызванном сепсисом.
Роль бактерий. Участие микробного фактора в развитии SAE бесспорно, однако природа этого фактора остается неизвестной. Отсутствие живых бактерий в ликворе и ткани мозга указывает на то, что SAE не является следствием прямого инфицирования мозга микроорганизмами.
К микробным факторам, потенциально играющим роль в развитии SAE, ряд авторов относят проникновение бактериальных эндотоксинов в центральную нервную систему в условиях нарушения гематоэнцефалического барьера и повреждения эндотелия сосудов мозга. Полагают, что к повреждению нейронов могут приводить повышенный синтез воспалительных медиаторов, связанный с микробной нагрузкой, свободно-радикальные процессы, продукция оксида азота, микротромбозы и ишемия. Несомненно, дисфункция мозга при SAE является результатом комплексного действия многих факторов, когда появление одного фактора ведет к активации других.
Представления о пусковой роли бактерий чаще всего сводится к бактериальные эндотоксинам, а именно — к ЛПС, который обладает известной способностью инициировать воспалительную реакцию в организме. В крови ЛПС образует комплекс с ЛПС-связывающим белком (LBP), этот комплекс связывается с мембранным рецептором CD14 на нейтрофилах и моноцитах/макрофагах, что приводит к активации иммунной системы. В головном мозге этот тип рецептора был найден в клетках микроглии, то есть рецепторы могут реагировать на появление ЛПС.
Клетки эндотелия и гладких мышц не экспрессируют мембраносвязанный рецептор CD 14, однако активируются растворимым рецептором CD 14, циркулирующим в крови. Комплекс JinC-LBP-CD14 через Toll-like рецепторы 2 и 4 стимулируют синтез провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1, интерлейкин-6, и фактор некроза опухоли TNF, инициирует синтез и секрецию других воспалительных факторов, реактивных радикалов кислорода и оксида азота. Возрастает приток моноцитов и нейтрофилов к воспаленным тканям, и воспалительная реакция распространяется на прилегающие ткани.
Концентрация в сыворотке белков острой фазы, таких как протеин С, увеличивается, а мобилизация системы комплемента приводит к появлению компонентов СЗа и С5а, которые, в свою очередь, повышают продукцию провоспалительных цитокинов. Активируется система свертывания, что приводит к диссеминированному сосудистому свертыванию (ДВС-синдром). В результате нарушается гемодинамическое равновесие, развивается тромбоз микрососудов.
Как уже сказано выше, дисфункция мозга является одним из ранних симптомов сепсиса, то есть это патологическое состояние часто опережает классическую картину генерализации бактериальной инфекции с формированием гнойно-воспалительных очагов. Этот факт позволяет заподозрить, что в развитии SAE могут участвовать не только структурные компоненты клеточной стенки бактерий (такие как LPS), но и низкомолекулярные микробные метаболиты.
Наиболее интересным объектом для исследования являются продукты микробной биотрансформации ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана). С одной стороны, у септических больных с энцефалопатией в крови отмечается избыток ароматических аминокислот по сравнению с аминокислотами с разветвленной цепью. В то же время, при сепсисе уровень ароматических микробных метаболитов (АММ), в частности – фенилкарбоновых кислот, в крови возрастает многократно.
Ранее показано, что основные потенциальные возбудители сепсиса (золотистый и коагулазо-отрицательный стафилококки, кишечная палочка, клебсиелла и другие энтеробактерии, анаэробные бактерии), in vitro активно продуцируют ароматические микробные метаболиты (АММ), например — фенилкарбоновые кислоты.
Обобщение приведенных выше фактов позволяет предположить, что при сепсисе происходит торможение эндогенного метаболизма ароматических аминокислот при одновременном активном участии бактерий в их биотрансформации. Эта гипотеза нашла подтверждение в отношении метаболитов тирозина. Установлено, что у всех больных с сепсисом резко изменен профиль фенилкарбоновых кислот в сторону преобладания таких микробных метаболитов, как пара-гидроксифенилмолочная (р-ГФМК), фенилмолочная (ФМК), пара-гидроксифенилуксусная (р-ГФУК) кислоты. Уровни этих АММ, названных «сепсис-ассоциированными», коррелировали с тяжестью состояния больных и летальностью.
В литературе имеются также данные о микробном метаболите другой аминокислоты — фенилаланина, а именно — о фенилуксусной кислоте (ФУК), который в значительно более высокой концентрации присутствует в цереброспинальной жидкости и сыворотке у больных с признаками септической энцефалопатии по сравнению с нормальными показателями. Также токсическое действие на мозг связывают с избытком фенилаланина или его метаболитов при выраженных проявлениях энцефалопатии у больных фенилкетонурией. В ряде других работ показано, что тяжелое поражение головного мозга и нарушение умственного развития наблюдалось у больных с повышенным уровнем во внутренней среде организма фенилпировиноградной, ФМК и ФУК.
Перечисленные выше АММ имеют фенольную природу. Результаты предварительных исследований позволяют предположить, что АММ индольной природы, то есть метаболиты триптофана, также могут вносить существенный вклад в развитие энцефалопатии при сепсисе, например, на основании их структурного сходства с серотонином.
Необходимы поисковые исследования, направленные на выявление особенностей профиля низкомолекулярных метаболитов ликвора и крови у больных с SAE по сравнению с энцефалопатией другого генеза (после травмы, операции, ишемического инсульта и т.д.). В настоящее время в ФНКЦ РР ведется подготовка к такому сравнительному исследованию.
Сопоставление результатов, полученных с применением самых современных технологий в разных группах больных, помогут, прежде всего, пролить свет на реальное участие бактерий в механизмах развития энцефалопатии, и выявить метаболиты — потенциальные маркеры SAE. Научный поиск в этом направлении откроет новые возможности и новые стратегические подходы в лечении дисфункций мозга вообще и SAE — в частности.
Заключение
Таким образом, для улучшения результатов лечения больных с острыми нарушениями сознания на ранней стадии сепсиса, и минимизации последствий дисфункции мозга у больных, выживших после сепсиса, необходимо совершенствовать исследовательскую работу по следующим основным направлениям:
- углубленное изучение механизмов развития септической энцефалопатии на молекулярном уровне;
- поиск микробных метаболитов — потенциальных маркеров и участников процесса;
- дальнейшая разработка патогенетической терапии SAE (борьба с микроциркуляторными нарушениями, изменением проницаемости гематоэнцефалического барьера, оксидативным стрессом, нарушениями нейротрансмиссии).
Н. В. Белобородова, И. В. Острова
2017 г.