В XXI в. изжогу по праву можно считать одним из наиболее частых соматических симптомов. Так, в США изжога ежедневно возникает у 25 млн человек, дважды в неделю ее испытывают более 50 млн, не менее 60 млн – не реже 1 раза в месяц. Российское многоцентровое эпидемиологическое исследование МЭГРЭ демонстрирует, что изжога встречается у 39,7% населения в возрасте от 18-44 лет, у 42,9% – в возрасте 45-59 лет, у 32,2% – в возрасте 60-74 лет и у 29,8% населения старше 75 лет.
Согласно наиболее подробному отечественному определению, изжога – это чувство жжения за грудиной и/или под ложечкой, распространяющееся снизу вверх, индивидуально возникающее в положении сидя, стоя, лежа или при наклонах туловища вперед, иногда сопровождающееся ощущением кислоты и/или горечи в глотке и во рту, нередко связанное с чувством переполнения в эпигастрии, возникающее натощак или после употребления какого-либо вида твердых или жидких пищевых продуктов, алкогольных или неалкогольных напитков и акта табакокурения.
Изжога наряду с регургитацией является основным классическим симптомом гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), встречающейся примерно у 20% российской популяции. Современные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что примерно у 70% пациентов с ГЭРБ имеется неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ), а у 30% выявляется рефлюксный эзофагит (РЭ). В случае выявления НЭРБ у пациента имеются характерные беспокоящие жалобы (изжога и/или регургитация) без развития макроскопических повреждений слизистой, определяемых при проведении стандартной фиброгастродуоденоскопии (ФГДС).
В прошлом существовало представление, что изжога всегда вызывается попаданием кислого содержимого желудка с pH < 4 в пищевод, однако в процессе проведения суточных pH-метрии и рН-импедансометрии и определения индекса ассоциации симптома (сочетаемости симптома изжоги и гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) во времени) данное представление было опровергнуто.
Тот факт, что пациенты с НЭРБ более резистентны к терапии ИПП по сравнению с больными с РЭ, свидетельствует о том, что в патогенезе неэрозивного варианта ГЭРБ, вероятно, задействованы нарушение сократимости мышечного слоя пищевода, гиперчувствительность слизистой, особенности функционирования нервной системы.
В ряде исследований было продемонстрировано, что только 45% пациентов с НЭРБ имеют повышенную экспозицию кислоты в пищеводе, тогда как у 55% отмечаются нормальные показатели пищеводной pH-метрии. При этом среди больных, имеющих нормальные суточные рН-метрические показатели, были выявлены подгруппы пациентов, у которых изжога возникала на фоне слабокислого рефлюкса с pH от 4 до 7, а также тех, у которых изжога не была ассоциирована с наличием ни кислого, ни слабокислого ГЭР.
В схожей работе, включившей в себя 150 пациентов с НЭРБ, также было показано, что 58% больных имели нормальные показатели экспозиции кислого болюса в пищеводе, из них 32% имели положительную связь изжоги с ГЭР, а 26% – отрицательную. При обследовании 200 больных с НЭРБ установлено, что лишь 81 пациент страдал классической НЭРБ, у 65 отмечался гиперсенситивный пищевод (ГП), у 54 была диагностирована функциональная изжога (ФИ).
Таким образом, можно констатировать, что изжога, как правило, — проявление трех патологических состояний: ГЭРБ, ГП и ФИ. При этом следует отметить, что активное внедрение в научную и клиническую практику суточной рН-импедансометрии позволило расширить представления о классической НЭРБ как о патологии, в основе которой может лежать повышенная экспозиция в пищеводе не только кислого, но и слабокислого, и щелочного болюса.
Патофизиология симптома изжоги
В основе гетерогенности симптома изжоги лежат сложные патофизиологические процессы, происходящие в слизистой дистального участка пищевода. Как отмечалось ранее, у большей части пациентов с ГЭРБ изжога возникает на фоне присутствия патологических кислых ГЭР с pH < 4. Немногочисленные и непродолжительные кислые ГЭР являются нормальным явлением и у здорового человека, т. е. являются физиологическими.
Таким образом, физиологические рефлюксы не приводят к повреждению пищевода и возникновению беспокоящих жалоб. Считается, что физиологическая изжога возникает с частотой не более 1 раза в неделю, не беспокоит ночью и не оказывает выраженного влияния на повседневную активность. Патологические же по продолжительности и количеству забросы в случае НЭРБ обусловливают возникновение более частой и интенсивной изжоги, снижающей качество жизни человека.
На фоне хронического закисления дистальной части пищевода в его слизистой происходит ряд патологических процессов. Наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), частота и продолжительность ГЭР, состав рефлюктата наряду с физиологическими и патофизиологическими процессами, происходящими в слизистой дистального участка пищевода, определяют, какой вариант ГЭРБ разовьется у пациента – НЭРБ (70%) или эрозивная форма ГЭРБ (30%). Со стороны слизистой оболочки пищевода вероятность развития эрозивного повреждения может определяться различными фенотипами пациентов с ГЭРБ, в частности, особенностями воспалительной и иммунной реакции слизистой в ответ на диффузию Н+, простагландиновым, цитокиновым профилем, особенностями образования и обезвреживания активных форм кислорода.
У пациентов с НЭРБ, РЭ и ГП начальной реакцией на хроническое попадание желудочного рефлюктата в пищевод является расширение межклеточных пространств в слизистой дистального отдела пищевода, что в дальнейшем обусловливает более легкую диффузию ионов водорода в межклеточные пространства, раздражение хеморецепторов и возникновение ощущения изжоги. Попадание Н+ вглубь слизистой пищевода приводит к запуску воспалительного каскада, который, по всей видимости, имеет фенотипические отличия у пациентов с НЭРБ и РЭ. Так, воздействие Н+ на клетки слизистой у пациентов с РЭ приводит к более выраженной продукции цитокинов, в частности интерлейкина-8 и фактора активации тромбоцитов, которые обеспечивают миграцию лейкоцитов в очаг воспаления и продукцию большего количества Н202, что обусловливало развитие более выраженного деструктивного воспаления в слизистой.
Отличия процессов, происходящих в слизистой у пациентов с НЭРБ и РЭ, также были продемонстрированы в многоцентровом исследовании, включившем в себя 135 пациентов с ГЭРБ. Исследование показало, что микроскопический эзофагит, проявлявшийся расширением межклеточных пространств, утолщением сосочкового слоя и гиперплазией базальных клеток, обнаруживается более чем у 90% пациентов с РЭ, но только приблизительно у 2/3 пациентов с НЭРБ, при этом выраженность инфильтрации иммунокомпетентными клетками была значительно выше в группе РЭ.
В настоящее время одним из способов разграничения ГЭРБ и ГП от ФИ является микроскопическое исследование слизистой дистальной части пищевода. Микроскопический эзофагит, в основном проявляющийся расширением межклеточных пространств, выявляется у 15% здоровых людей, 13% пациентов с ФИ, 65% – с ГП и 77% больных ГЭРБ.
Особенностью пациентов с НЭРБ по сравнению с пациентами с РЭ является то, что данные больные характеризуются более выраженной чувствительностью пищевода к химическим и механическим раздражителям вследствие повышенной экспрессии чувствительных к кислоте рецепторов в эпителиальном слое и особенностей функционирования афферентных волокон в собственной пластинке слизистой пищевода.
В настоящее время основной теорией, объясняющей возникновение изжоги, является пенетрационная теория, согласно которой в основе данного симптома лежит раздражение чувствительных рецепторов слизистой дистального участка пищевода, возникающее вследствие диффузии Н+ через расширенные межклеточные промежутки слизистой. Со временем данное состояние усугубляется снижением порога болевой чувствительности рецепторного аппарата, а также гиперактивацией нейронов, расположенных в ЦНС, в частности на уровне спинного мозга. Также в патогенезе изжоги важную роль может играть растяжение пищевода желудочным болюсом.
Основными рецепторными структурами, способными реагировать на присутствие Н+ в слизистой пищевода, являются кислото-чувствительные ионные каналы (ASIC – Acid-Sensing Ion Channels) – нейронные потенциал-независимые катионные каналы, активируемые внеклеточными протонами; ванилоидные рецепторы (TRPV1), являющиеся своеобразными «интеграторами» болевой чувствительности, и пуринергические рецепторы Р2Х и P2Y. Ванилоидные рецепторы типа TRPV1 избыточно экспрессируются на нейронах слизистой оболочки пищевода у пациентов с ГЭРБ. Активация данных нейронов может усиливать изжогу, вплоть до ощущения жгучей боли, а также способна обусловливать развитие нейрогенного воспаления за счет высвобождения вещества Р и пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP – calcitonin gene-relatedpeptide). Умеренная активация данных структур может играть позитивную роль, активируя местное кровообращение, что обеспечивает возрастание протективного потенциала слизистой.
Функциональные расстройства пищевода в Римских критериях IV
В настоящее время группа функциональных расстройств пищевода согласно Римским критериям IV включает в себя: функциональную боль в груди, ФИ, ГП, ком в горле – «глобус» и функциональную дисфагию.
В клинической практике интернисту и гастроэнтерологу наиболее часто приходится проводить дифференциальный диагноз между НЭРБ, гиперсенситивным пищеводом и ФИ. Говоря о патогенетических отличиях данных состояний, следует отметить, что в случае классической НЭРБ у пациента имеются патологические забросы как кислого, так и некислого содержимого желудка в пищевод, которые, как правило, ассоциированы с симптомом изжоги.
Под ГП понимают состояние, когда у пациента отсутствует патологическая экспозиция болюса в пищеводе, а чувство изжоги возникает при попадании в пищевод рефлюктата с pH от 4 до 7, которого в норме здоровый человек не ощущает. При этом следует отметить, что ряд специалистов относят к ГП клинические состояния, при которых у пациента с нормальным временем экспозиции желудочного болюса в пищеводе изжога ассоциируется со всеми вариантами ГЭР. При ФИ у пациента также отсутствует патологическая экспозиция желудочного болюса в пищеводе, а чувство изжоги не ассоциировано с какими-либо ГЭР и возникает при поступлении в пищевод жидкости, к примеру, при проглатывании слюны, пищевого комка, при перистальтике пищевода.
В Римских критериях IV приводятся следующие диагностические критерии ГП:
- Симптоматика должна присутствовать по меньшей мере 2 раза в неделю.
- Симптоматика должна присутствовать в течение последних 3-х мес., при дебюте за 6 мес. до постановки диагноза.
- У пациента должны присутствовать все нижеперечисленные симптомы:
- Ретростернальные симптомы, включая изжогу и/или загрудинную боль.
- Нормальная эндоскопическая картина и отсутствие доказательств, что причиной симптомов является эозинофильный эзофагит.
- Отсутствие больших эзофагеальных моторных расстройств (ахалазия кардии, обструкция пищевода, диффузный эзофагеальный спазм, пищевод jackhammer («отбойный молоток»)), других перистальтических нарушений.
- Наличие ассоциации изжоги и ГЭР (преимущественно с pH > 4) на фоне нормальной экспозиции желудочного болюса в пищеводе, регистрируемого при проведении рН- метрии и рН-импедансометрии. При этом позитивная динамика в ответ на антисекреторную терапию не исключает диагноз.
У пациентов с ГП, так же как у пациентов с НЭРБ, выявляется расширение межклеточных пространств, при этом у данной подгруппы пациентов, возможно, имеется повышенная чувствительность к низким концентрациям Н+ как на уровне рецепторного аппарата, так и на разных уровнях ЦНС. Данные особенности могут быть обусловлены модуляцией болевой чувствительности брадикинином, гистамином и цитокинами.
В Римских критериях IV описываются следующие диагностические критерии ФИ:
- Симптоматика должна присутствовать по меньшей мере 2 раза в неделю.
- Симптоматика должна присутствовать в течение последних 3-х мес. при дебюте за 6 мес. до диагностики.
- У пациента должны присутствовать все нижеперечисленные симптомы:
- Жжение за грудиной и/или ретростернальная боль.
- Отсутствие позитивной клинической динамики при проведении оптимальной антисекреторной терапии.
- Отсутствие доказательств того, что кислый и/или некислый ГЭР ассоциирован с симптоматикой заболевания по данным рН-импедансометрии или что у пациента имеется эозинофильный эзофагит.
- Отсутствие больших эзофагеальных моторных расстройств (ахалазия кардии, обструкция пищевода, диффузный эзофагеальный спазм, пищевод jackhammer («отбойный молоток»)), других перистальтических нарушений.
Исследования с применением ФГДС и суточной рН-им- педансометрии демонстрируют, что функциональный генез выявляется у 10-40% пациентов с изжогой. Клинически ФИ в течение дня возникает в дневное время, может провоцироваться определенными продуктами питания, горизонтальным положением, наклонами вперед и физическими упражнениями. Среди пациентов с ФИ преобладают женщины, по сравнению с пациентами с НЭРБ у них достоверно чаще встречаются другие функциональные расстройства: постпрандиальный дистресс- синдром, тошнота, рвота, синдром раздраженного кишечника. При этом в группе пациентов с НЭРБ чаще встречается синдром эпигастральной боли. Как правило, показатели у больных с ФИ (индекс массы тела, наличие ГПОД, показатели рН-импедансометрии, особенности моторной функции гастроэзофагеальной зоны) не отличаются от популяционных показателей.
Патогенез развития ФИ не до конца ясен, при этом в качестве рабочей гипотезы предполагается, что пациенты с ФИ являются чувствительными к механическим и/или химическим некислотным раздражителям, однако изучение этого феномена требует проведения дальнейших исследований. При этом пациенты с ФИ достоверно чаще испытывают хронический стресс, страдают расстройствами тревожного или депрессивного спектра, что может приводить к извращенному восприятию процессов, происходящих в дистальном отделе пищевода.
Для проведения дифференциальной диагностики между пациентами с ГЭРБ, ГП и ФИ основным методом является суточная рН-импедансометрия.
Необходимо отметить, что в клинической практике могут встречаться пациенты с синдромом «перекреста» ФИ или ГП с классической ГЭРБ. У данных пациентов с доказанной в прошлом при проведении ФГДС и/или суточной рН-импедансометрии ГЭРБ на фоне проводимой терапии ИПП сохраняется симптом изжоги. В случае негативной ассоциации симптома изжоги с ГЭР у таких пациентов диагностируется коморбидность ГЭРБ и ФИ. В случае позитивной ассоциации симптома с ГЭР у таких пациентов диагностируется коморбидность ГЭРБ и ГП.
Заключение
В серии работ, посвященных рефрактерности ГЭРБ, демонстрируется, что у 5-17% пациентов двойная доза ИПП является недостаточно эффективной. Одной из многочисленных причин сохранения изжоги у таких пациентов является наличие ГП и ФИ. Рассматривая последовательно цепочку заболеваний РЭ, НЭРБ, ГП и ФИ, мы можем констатировать, что роль кислотного фактора в патогенезе данных заболеваний неуклонно снижается на фоне нарастания значимости гиперчувствительности слизистой.
Таким образом, мы вправе ожидать высокой эффективности кислотосупрессивной терапии у пациентов с РЭ, НЭРБ, а также с ГП, в особенности при применении современных ИПП.
В.И. Симаненков, С.В. Тихонов, Н.Б. Лищук
2017 г.