Альвеококкоз – это редко встречающееся паразитарное заболевание, вызываемое Echinococcus multilocularis. Оно характеризуется инфильтративным ростом паразитарных тканей с поражением прилежащих тканей и возможностью метастазирования. Почти в 100% случаев альвеококкоз развивается в печени, чаще в правой доле. У одной трети пациентов так же наблюдаются узлы в одном или более органах.
Эпидемиология
В Европе основными эндемическими районами являются север Альп, в основном Швейцария, Франция, Германия и Австрия. Однако последние исследования показали, что в последние 20 лет альвеококкоз широко распространился. Альвеококкоз обнаружен во многих европейских странах – Польше, Словакии, Литве, Словении, Бельгии, Венгрии, России. Очаги распространения альвеококкоза имеются на Хоккайдо (Япония), что связано с завозом инфицированных лис в 1920, западных и северных провинциях Китая.
В России за шестилетний период (с 2007 по 2012 год) максимальное число случаев альвеококкоза было зарегистрировано в Красноярском (38 случаев) и Алтайском (34 случаев) краях, Республике Башкортостан (26 случаев), Курганской (26 случаев), Кемеровской (20 случаев) областях. Увеличение численности мелких грызунов, популяции лисиц, появление их в черте города, включение в цикл передачи инвазии бродячих и домашних собак создает предпосылки для формирования не только новых стабильных очагов в природе, но и смешанных очагов инвазии.
Этиология
Альвеококкоз вызывается внедрением в организм личиночной стадии Echinococcus multilocularis. Человек заражается при охоте, обработке шкур убитых животных, уходе за собаками, сборе ягод и трав. Лисица, волк, собака являются окончательными хозяевами альвеококка. У них процесс заражения возникает при поедании различного вида грызунов (промежуточные хозяева). При этом в организме грызунов должны уже находиться сформированные личинки альвеококка, которые, попадая в кишечник окончательных хозяев, формируют большое количество половозрелых паразитных особей. Время их формирования составляет 35 дней. За это время каждая из паразитных особей может отложить до 800 онкосфер. Полный жизненный цикл с выделением яиц во внешнюю среду может составлять от шести до семи месяцев.
У людей попадание онкосфер или яиц паразита происходит через рот. Попадая в тонкую кишку, паразиты внедряются в слизистую. В ней они достигают кровеносных и лимфатических сосудов и с током крови переносятся в печень. Непосредственно здесь и происходит формирование ларвоцисты. Процесс формирования занимает несколько лет и сопровождается образованием наружных или экзогенных пузырьков. Это приводит к поражению сосудов, нарушению функции клеток и кровообращения. В дальнейшем, когда пузырьки разносятся в другие органы, могут возникать метастазы.
Патогенез
В развитии заболевания принимают участие различные молекулярные механизмы. Их изучение помогает лучше понять природу взаимодействия между паразитом и хозяином и найти точки воздействия на эти процессы. Исследуются катепсин В-подобные пептидазы, которые рассматриваются как важные мишени для фармакотерапии и/или иммунопрофилактики, различные метаболические пути и их роль в процессе роста E.multilocularis и взаимодействия с организмом человека.
Клиническое течение альвеококкоза делится на 3 стадии:
- начальная стадия, с опухолевидным ростом паразита,
- средняя стадия с инвазией паразита и прогрессии гепатомегалии, и
- продвинутая или терминальная стадия, сопровождаемая инвазией в другие органы, метастазами, фиброзом узла и холестазом.
Эти клинические изменения сопровождаются изменениями в продукции цитокинов:
- Th1 ответ
- Th1 и Th2 ответ с увеличением продукции IL-10
- уменьшение всех видов цитокинов, связанное с сильным снижением иммунного ответа.
Исследования свидетельствуют, что пролиферативные возможности гепатоцитов во время продолжительного повреждения печени истощаются из-за токсичности компонентов паразита и/или цитотоксичной атаки иммунной системы. В 1 и 2 стадии гепатоциты не погибают, а пролиферируют в ответ на рост паразита. Наблюдается значительное повышение в экспрессии и/или активации компонентов путей пролиферации гепатоцитов. На 90-180 день происходит экспрессия компонентов пути пролиферации и пики в экспрессии/активации компонентов антиапоптотических путей, а также начинается рост экспрессии/активации компонентов остановки роста/апоптотических путей.
Далее уровень пролиферативных компонентов снижается по сравнению с компонентами апоптоза. Имеются данные о влиянии Th9 клеток на рост альвеококка. Th9 является членом семьи CD4+KneTOK, характеризуемой цитокином IL-9 и транскрипционными факторами PU.1 и IFR-4. Th9/IL-9 вовлечены в развитие альвеококка и иммунный ответ при взаимодействии хозяина и E. multilocularis. Важны также исследования роли PD- 1/PD-L1 в иммуносупрессии Т-регуляторных клеток. Угнетение PD-1/PD-L1 пути может повысить антиинфекционные возможности и, следовательно, эффект от иммунотерапии при альвеококкозе.
Диагностика
Из-за редкости заболевания, особенно в неэндемичных районах, альвеококкоз может представлять диагностическую проблему в рутинной клинической практике. К лабораторным методам относится серологическая диагностика. Иммунодиагностика представляет собой ценный инструмент для подтверждения природы заболевания.
Использование очищенных, рекомбинантных или произведенных in vitro антигенов E.multilocularis имеет высокую диагностическую чувствительность 90-100% и специфичность 95-100%. Большинство очищенных антигенов помогает дифференцировать альвеококкоз и цистный эхинококкоз в 80-95% случаев. Иммуноблоттинг может быть использован для подтверждения диагноза или в качестве исследования первой линии.
Основными методами диагностики альвеококкоза являются УЗИ, КТ и МРТ. Распространение этих методов повысило обнаружение образований печени у бессимптомных пациентов. Однако не редко финальный диагноз ставится только при гистопатологическом исследовании материала полученного при пункции или резекции.
Знание типичной семиотики альвеококкоза при различных методах визуализации может помочь в ранней диагностике. УЗИ в этом плане наиболее доступно и служит скрининг-методом, который позволяет оценить распространение процесса, вовлечение магистральных сосудов, а также желчных протоков. Патологические очаги при УЗИ выглядят как гетероэхогенные инфильтративные образования с очагами кальцификации или как кисты с неровными толстыми стенками с неоднородными очагами некроза в центре. Редко патологической очаг может быть просто кистой, полностью гиперэхогенной или кальцифицированной. При блоке желчных протоков в зависимости от его уровня выявляются расширенные внутрипеченочные желчные протоки.
До недавнего времени не существовало полной УЗИ классификации проявлений альвеококкоза. В тоже время имеются попытки унификации ультразвуковой семиотики альвеококкоза. Так, на основании анализа результатов УЗИ обследования 185 пациентов были выделены 5 наиболее часто встречающихся варианта: по типу градин, псевдоциста, гемантиомоподобные, очаг с оссификацией и метастазоподобные. В 95% случаев альвеококкоз печени может быть отнесен к одному из описанных вариантов. Данная УЗИ классификация может способствовать диагностике, интерпретации, классификации и сопоставлению УЗИ находок у пациентов с альвеококкозом печени при рутинных клинических, а также научных исследованиях.
МРТ точнее отражает характеристики альвеококкоза. Патологический очаг как правило состоит из твердого и жидкостного компонента, обычно показывает гипоинтенсивный сигнал на Т2 и изо-гипоинтенсивный сигнал из-за обширной кальцификации и фиброза, и позже гиперинтенсивный на Т2 и гипоинтенсивный на Т1. Наличие твердого компонента показывающийся как гиперинтенсивный сигнал на Т1 с кальцификацией является не частым признаком и может быть принят за воспалительную псевдоопухоль.
На основании данных МРТ описаны 5 типов альвеококкоза: 1 тип – множественные маленькие круглые цисты без твердых компонентов, 2 тип – множественные маленькие круглые цисты с твердым компонентом, 3 тип – твердый компонент вокруг большой и/или неправильной псевдоцисты с множественными маленькими круглыми цистами, 4 тип – твердый компонент без цист, 5 тип – большая циста без твердого компонента. При вовлечении в процесс желчных протоков МРХГ позволяет определить уровень и распространенность инвазии.
КТ дает анатомическую и морфологическую характеристику патологического очага и наилучшим образом показывает характерную картину кальцификации. Это так же помогает определить количество, размер и локализацию патологических очагов в печени и позволяет получить исчерпывающую оценку вовлечения сосудистых структур и желчных протоков, а также выявить экстрапеченочное поражение. При выраженной кальцификации КТ важна для оценки задней стенки узла, которая не видна на УЗИ.
Клиника
В зависимости от распространенности альвеококкоза всемирной организаций здравоохранения была предложена классификация, которая позволяет унифицировать подходы к лечению этих пациентов, а также сравнивать результаты лечения в различных клиниках.
Классификация альвеолярного эхинококкоза по ВОЗ
– Р – Внутрипеченочная локализация
- – Рх – Первичный очаг не может быть оценен
- – Ро – Нет определяемого очага в печени
- – Р1 – Периферические очаги без вовлечения сосудов и желчных протоков
- – Р2 – Центральные очаги с унилатеральным вовлечением сосудов и/или желчных протоков
- – РЗ – Центральные очаги с билатеральным вовлечением сосудов и/или желчных протоков или вовлечение 2-х печеночных вен
- – Р4 – Любое поражение с массивным вовлечением сосудов (нижняя полая вена, воротная вена, печеночная артерия, печеночные вены) и желчных путей
– N – Внепеченочное вовлечение соседних органов
- – Nx – Не определяются
- – No – Нет вовлечения
- – N1 – Вовлечение соседних органов и тканей
– М – Отдаленные метастазы
- – Мх – Нет полной оценки
- – Мо – Нет метастазов
- – Mi – Есть метастазы
Альвеококкоз развивается бессимптомно, и пациенты обращаются к врачам только на последних стадиях заболевания. Иногда он является случайной находкой при УЗИ/КТ брюшной полости. Симптомы, неспецифичны и определяется объемом поражения печени и вовлечением в процесс тех или иных трубчатых структур и прилегающих органов, а также локализацией метастазов.
Могут присутствовать боли в правом подреберье, диспепсические расстройства, тошнота. Возможны непостоянная эозинофилия и резкое ускорение СОЭ. Заболевание может осложняться механической желтухой, портальной гипертензией, перфорацией полости распада, абсцедированием.
Лечение
Лечение альвеококкоза зависит от стадии заболевания. ВОЗ рекомендует проводить хирургическое лечение на стадиях P1N0M0 и P2N0M0. Основным оперативным вмешательством при альвеококкозе является радикальное удаление паразитарного узла. Критерии радикальности соответствуют онкологическим: Ro – полное удаление очага, R1 – оставление микроскопических очагов, R2 – оставление макроскопических очагов.
Важным фактором, определяющим возможность выполнения радикальной операции, является вовлечение сосудистых структур и желчных протоков. Резекция печени может сопровождается резекционно-пластическими вмешательствами на магистральных сосудах и желчных протоках. Наиболее часто из магистральных сосудов поражаются нижняя полая вена и воротная вена. При таких операциях важно оценить кровоснабжение печени и степень вовлечения различных сосудов, т.к. это может значительно удлинить время сосудистой реконструкции и время ишемии паренхимы, что требует четкого планирования этапов операции, времени сосудистой изоляции и защиты печени. Окончательное решение об объеме операции принимается при интраоперационной ревизии с проведением ИОУЗИ и УЗДГ.
При вовлечении всех сегментарных сосудисто-секреторных структур и/или тотальном вовлечении печеночных вен и/или дефиците функциональной паренхимы, пациенту показано выполнение ортотопической трансплантации печени. При механической желтухе перед операцией или с целью окончательного дренирования выполняется ретроградное или антеградное стентирование желчных протоков.
Если есть противопоказания к трансплантации, например, невозможность полного удаления очагов в легких или головном мозгу, в ряде случаев возможно выполнение циторедуктивных резекций с последующей противопаразитарной терапией альбендазолом. В некоторых случаях можно провести резекцию печени ex vivo (экстракорпоральная резекция печени). Эта методика применяется при необходимости выполнения сложных реконструкций на магистральных сосудах с целью достижения R0 резекции, она предполагает холодовую перфузию печени консервантом.
При невозможности применения хирургических методов и после операции для предотвращения рецидивов или дальнейшего роста паразитарных очагов после циторедуктивных вмешательств показано проведение медикаментозной терапии альбендазолом. К сожалению, альбендазол обладает низкой биодоступностью в плане терапевтической концентрации в плазме и в печени при пероральном приеме, что требует постоянного приема препарата. Ряд исследований в эксперименте на мышах показали больший эффект альбендазола инкапсулированного с хитозаном, что открывает дальнейшие перспективы медикаментозного лечения.
Профилактика
Заражение человека происходит, как указывалось выше, при проглатывании яиц паразита. Это происходит при нарушении правил личной гигиены и после контакта с шерстью и шкурами окончательных хозяев. Реже возможно заражение при употреблении в пищу дикорастущих ягод и трав, загрязнённых фекалиями животных.
Уже существуют инструменты и рекомендации для снижения риска инфекции у человека. Эти рекомендации включают частое мытье рук, должную обработку пищи, дегельминтизацию животных, обработку овощей из сада и избегание контактов с лисами. Так же возможно использовать приманку с антигельминтами для лис.
В 2012 году было проведено пилотное исследование по созданию вакцины с использованием рекомбинантного тетраспанина. Интересной особенностью является интраназальное введение вакцины. Некоторые протеины экспрессируемые на поверхности или выделяемые цистодой паразита участвуют в иммунорегуляции, в результате чего паразит уходит от иммунной атаки и долгое время выживает. Подавление/вмешательство в функции этих белков с использованием специальных антител или иммуно-ассоциированных цитокинов является ключом для производства эффективной вакцины.
Среди адъювантов, используемых для создания противогельминтной вакцины, CpG ODN стал идеальным выбором из-за твоей нетоксичности и возможности вызывать сильный системный и/или локальный защитный иммунный ответ. Оценка эффективности и безопасности адъюванта CpG у приматов, включая человека, сделала возможным создание безопасной вакцины.
Вакцинация Em-TSP1 и Em-TSP3 белками предполагала осуществление защиты широкого спектра против различных стадий инфицирования E.multilocularis. При интраназальной иммунизации rEm-TSP3+CpG был получен сильный интерназальный IgA ответ, при этом в крови был обнаружен очень низкий уровень IgA. При однократном введении rEm-TSP3 (подкожном и интерназальный) высокого IgA ответа получено не было. В то же время высокий уровень IgA антител был выявлен в печени после иммунизации обоими способами. Точный механизм IgA противопаразитарного ответа в печени пока неизвестен. Интерназальный путь введения rEm- TSP3+CpG, который стимулирует системный и локальный иммунный ответ, является перспективной моделью создания нетоксичной вакцины для человека.
Заключение
Основным методом лечения альвеококкоза остается оперативное лечение, в то же время ведутся активные исследования по усовершенствованию медикаментозной терапии. Развитие молекулярных технологий и последующие исследования сигнальных путей и молекулярных механизмов помогут создать таргетную терапию и помочь пациентам в неоперабельных случаях. Современные технологии в хирургии в сочетании с медикаментозным лечением позволяют значительно увеличить продолжительность жизни пациентов с альвеококкозом.
А.Е. Бушунова, А.В. Чжао
2017 г.