В последние годы концепция патогенеза холелитиаза вернулась к идее взаимодействия метаболических и инфекционных факторов. В качестве новых маркеров для оценки генетического риска развития холелитиаза идентифицированы и исследуются варианты АТФ-транспортеров в печени.
Ведущим методом лечения симптоматического и осложненного холелитиаза, принято считать лапароскопическую холецистэктомию. Оптимальным препаратом для растворения желчных камней у пациентов с бессимптомным холелитиазом и уменьшения воспалительных явлений в желчном пузыре у лиц с симптоматической желчнокаменной болезнью является урсодезоксихолевая кислота.
Распространенность желчнокаменной болезни
Социальную значимость желчнокаменной болезни (ЖКБ) определяет не только высокая распространенность, достигающая 10-20% у населения развитых стран, но и проблематичность ее эффективного лечения в связи с мультифакториальностью и большой вероятностью тяжелых осложнений.
С экономической точки зрения желчнокаменная болезнь также представляет серьезную проблему для здравоохранения. По данным Всемирного союза хирургов, по числу оперативных вмешательств холецистэктомия стоит на втором месте в мире после аппендэктомии. Ежегодно в мире выполняется более 1,5 млн. холецистэктомий.
Патогенез желчнокаменной болезни
Основными компонентами желчи являются холестерин, фосфолипиды и желчные кислоты. Молекулы холестерина в окружении желчных кислот и фосфолипидов транспортируются в виде растворимых смешанных мицелл.
В 1968 г. была опубликована работа W.H. Admirand и D.M. Small, которую можно назвать этапной в клиническом изучении взаимодействия липидов желчи. Основываясь на принципах физической химии in vitro, авторы предложили математическую модель для подсчета вероятности перенасыщения желчи холестерином при определенной концентрации в ней желчных кислот и фосфолипидов. Была использована треугольная система координат для наглядного выражения математических показателей.
Это позволило предложить физико-химическую концепцию патогенеза холестеринового холелитиаза: перенасыщенная желчь ответственна за формирование холестериновых желчных камней; желчные конкременты не формируются в ненасыщенной желчи. После этой работы в Европе и Северной Америке доминирующее значение приобрела метаболическая концепция развития желчнокаменной болезни.
В середине 1990-х годов стало очевидным, что объяснить инициацию литогенеза только метаболическими процессами невозможно. Было показано, что первым этапом камнеобразования является белковая преципитация, в большинстве случаев детерминированная инфекционным воспалением в желчном пузыре. Подобная модель была подтверждена обнаружением в билиарных протоках различных микроорганизмов. К концу 90-х годов было официально признано, что теория патогенеза холелитиаза сводится к объединению метаболической и инфекционных теорий.
Безусловно значительной является роль функции желчного пузыря в процессе камнеобразования. Все большее значение в формировании литогенной желчи придается сейчас изменению всасывания холестерина в кишечнике.
Доказательства генетической основы холестериновой желчнокаменной болезни опираются на наличие географических и этнических отличий в распространенности патологии, а также на результаты исследований случаев ЖКБ среди близнецов. В Швеции при исследовании 43 141 пар близнецов генетические факторы составляли 25% в сравнении со вкладом фенотипических влияний, при этом уровень конкордантности был значительно выше у однояйцовых близнецов в сравнении с дизиготами. Аналогичные данные получены в работе из штата Висконсин: в 358 семьях среди родных братьев, страдающих тучностью, наследование симптоматических жёлчных камней было выявлено у 29% лиц.
В последние годы подробно изучаются генетические основы процесса секреции холестерина в желчь. Важной следует считать работу Ф. Ламмерта, вышедшую в 2008 г., в которой был представлен список потенциальных генов, ответственных за формирование ЖКБ у людей (LITH-гены). Гепатоциты экспрессируют определенные транспортные белки для доставки желчных липидов к каналикулярной мембране, известные как АТФ (или АТР) связывающие кассеты, или АВС-транспортеры.
Проведенное в Германии исследование генома на большой когорте пациентов с ЖКБ идентифицировало общий вариант полиморфизма гена гепатоканаликулярного транспортера холестерина ABCG5/ABG8 (р. D19H) как генетический фактор риска для жёлчных камней. Наличие р. D19H варианта увеличивало общий риск ЖКБ до 8-11%, при этом среди гетерозиготных носителей отношение шансов составляло 2-3, а среди гомозигот возрастало до 7.
Факторы риска ЖКБ
На развитие ЖКБ кроме генетических факторов влияет увеличение потребления пищи с высоким содержанием углеводов, жиров и низким содержанием белков. Эта гипотеза подтверждается ростом показателей распространенности холестериновых камней у американских индейцев, в странах Европы послевоенного периода и в городах Восточной Азии, что связано с внедрением в питание населения этих регионов «западно-ориентированных» диет. Общепринятыми факторами риска холелитиаза являются женский пол, ожирение и сахарный диабет.
Лечение ЖКБ
В настоящее время тактику лечения пациентов с желчнокаменной болезнью принято определять в зависимости от клинической стадии: бессимптомного течения патологии; симптоматического холелитиаза (боли в правом подреберье, печеночная колика) и осложненного заболевания. Методом выбора терапии симптоматического и осложненного холелитиаза принято считать холецистэктомию.
Первая холецистэктомия была выполнена в 1882 г. Карлом Фон Лангенбухом в Германии. Сейчас ведущее значение в лечении симптоматической ЖКБ занимает лапароскопическая холецистэктомия, которая впервые была осуществлена Ph. Mouret в 1987 г. во Франции. Эта методика возникла при объединении видеоэндоскопии с более старой методикой лапароскопии. Лапароскопическая холецистэктомия была быстро принята во всем мире и теперь является лечебным стандартом. По результатам многих исследований, включая гайдлайн Национального Института здоровья в США, заключено, что эта методика — чувствительна, безопасна и рентабельна.
Бессимптомный холелитиаз является доминирующей формой заболевания. Для лечения этой клинической формы в последние десятилетия активно применяются различные методы растворения желчных камней. Биохимический метод растворения желчных камней при помощи урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) занимает в настоящее время ведущие позиции.
Впервые выделил УДХК из желчи медведя и дал название этой субстанции японский исследователь Shoda в 1927 г. В 1954 г. Т. Kanasawa осуществил синтез УДХК. В 1972 г. в США R. Vlahcevic и его коллеги выявили, что пул желчных кислот был уменьшен у пациентов с желчными конкрементами. Это в свою очередь стимулировало работу исследователей в клинике Мауо во главе с L. Schoenfield и J. Thistle, которые давали натуральные желчные кислоты пациентам с ЖКБ и нашли, что хенодезоксихолевая кислота вызывала постепенное растворение холестериновых желчных конкрементов. В 1977 г. S. Nakagawa сообщил о растворении желчных камней с помощью УДХК.
В фармакологических дозах УДХК снижает насыщение желчи холестерином на 40-60% посредством ингибирования абсорбции холестерина в кишечнике и секреции холестерина в желчь. Важное значение имеет способность УДХК снижать токсическое действие желчных кислот, которое может повреждать клеточные мембраны и способствовать развитию холестаза. Это действие достигается при помощи ингибирования абсорбции гидрофобных желчных кислот в кишечнике, стимулирования холеретической функции и увеличения относительной доли гидрофильных желчных кислот в желчи.
Показаниями для назначения УДХК для растворения бессимптомных желчных камней являются преимущественно холестериновый состав камней, диаметр камней меньше 1 см, сохраненная функция желчного пузыря. УДХК назначается в дозе 8-10 мг на кг веса в день в течение 12 месяцев непрерывно.
Большинство авторов сообщают о растворении камней при назначении УДХК у 30-60% пациентов. У больных с диаметром камней меньше 5 мм через 6 месяцев терапии УДХК удается добиться растворения конкрементов в 90% случаев. Терапия билиарного сладжа является другим важным показанием для применения УДХК. Препарат назначается в течение 6 месяцев в стандартных дозах и позволяет добиться исчезновение сладжа у 80-90% пациентов.
Доминирующее значение холецистэктомии для лечения симптоматического холелитиаза не отрицает широкого применения УДХК для ведения этих больных. Особенного внимания заслуживает работа японских авторов, которые лечили с применением УДХК пациентов с симптоматическими желчными камнями в течение 18 лет и наблюдали отчетливое снижение частоты болей в правом подреберье и эпизодов острого холецистита в сравнении с группой лиц, не получавших УДХК.
Итальянские ученые в плацебо-контролируемом исследовании показали, что назначение УДХК улучшает сократительную функцию желчного пузыря за счет снижения продуктов оксидативного стресса и уменьшения воспалительного инфильтрата в мышечной стенке у пациентов с хроническим калькулезным холециститом. Эти данные поддерживают гипотезу, что формирование литогенной желчи сопровождается нарушением баланса между гидрофобными желчными кислотами и механизмами, защищающими желчный пузырь от повреждения.
Гидрофобные желчные кислоты стимулируют формирование свободных радикалов, что приводит к развитию воспаления и, в конечном итоге, холецистита. Назначение УДХК снижает литогенность желчи, «нейтрализует» гидрофобные желчные кислоты, что восстанавливает баланс между агрессивными билиарными факторами и механизмами защиты желчного пузыря. Несомненно, что противовоспалительный эффект у больных с симптоматическим холелилитиазом заслуживает пристального внимания и широкого применения УДХК у этих пациентов.
Одним из возможных методов лечения ЖКБ является экстракорпоральная литотрипсия ударными волнами, которая впервые была применена для фрагментации желчных камней в 1985 г. в Германии. Основной проблемой этой терапии стало высокая частота повторного образования камней, в связи с чем литотрипсия до сих пор не получила одобрения FDA и применяется в ограниченном объеме только в некоторых европейских странах.
В последнее время возрастает интерес к эзетимибу, являющемуся высоко селективным ингибитором всасывания холестерина в кишечнике. В экспериментальных работах препарат блокировал всасывание до 50% холестерина, поступающего в кишечник. В клиническом трайле эзетимиб в дозе 20 мг в день отчетливо снижал выделение холестерина в желчь и литогенность желчи. Несомненный интерес представляет совместное применение УДХК и эзетимиба в связи с различным механизмом действия этих препаратов для растворения желчных камней.
В настоящее время ведется дискуссия о возможности применения статинов для лечения пациентов с холелитиазом. Некоторые авторы сообщают о том, что статины уменьшают содержание холестерина в желчи и стимулируют растворение камней. Другие авторы не наблюдают подобных эффектов. Заслуживает внимание сочетанное применение статинов и УДХК для модификации липидного метаболизма. Назначение симвастатина в дозе 10 мг в день и УДХК в дозе 600 мг в день в течение 12 месяцев растворяло желчные камни более эффективно, чем монотерапия УДХК.
Заключение
Методом выбора для лечения симптоматической формы и осложнений ЖКБ является лапароскопическая холецистэктомия. УДХК имеет хорошую доказательную базу для профилактики и растворения холестериновых желчных камней диаметром меньше 1 см у пациентов с бессимптомным холелитиазом и уменьшения воспалительных явлений в желчном пузыре у лиц с симптоматической ЖКБ.
Ближайшие перспективы терапевтического лечения холелитиаза заключаются в исследовании сочетанного применения УДХК, эзетимиба и, возможно, статинов для профилактики и растворения желчных камней.
Цуканов B.B., Васютин A.B., Тонких Ю.Л.
2014 г.