В течение последних 10 лет обсуждается вопрос использования внутривенных жировых эмульсий (ВЖЭ) как антидота при проявлениях токсичности местных анестетиков (ТМА), потенциально опасного осложнения регионарной анестезии, возникающего в 1 из 500 случаев регионарной анестезии. В литературе описано большое число тяжелых случаев ТМА, когда применение ВЖЭ способствовало выходу из этого состояния.
Внутривенная инфузия жировой эмульсии при возникновении первых признаков ТМА уменьшает количество летальных исходов, связанных с применением липофильных местных анестетиков в результате восстановления кровообращения, когда все стандартные реанимационные мероприятия оказываются неэффективными. Эффективность ВЖЭ особенно очевидна в случае тяжелой интоксикации липофильными местными анестетиками (бупивакаин, ропивакаин), которые, как известно, вызывают необратимое кардиотоксическое действие.
Кроме того, успехи в лечении ТМА с помощью ВЖЭ привели к тому, что Ассоциация анестезиологов Великобритании и Ирландии (Association of Anaesthetists of Great Britain and Ireland (AAGBI), American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA) и другие авторитетные профессиональные организации включили ВЖЭ в рекомендации по лечению ТМА.
Беременность можно отнести к одному из состояний, при котором усиливается токсический эффект местных анестетиков. ТМА была определена как важная потенциальная причина материнской смертности, возрастающая актуальность которой связана с увеличением возраста беременных женщин, ожирением и сочетанной сопутствующей патологией. Токсичность местных анестетиков во время беременности остается серьезной проблемой, и использование нового способа лечения с помощью ВЖЭ принесет пользу и пациенткам, и анестезиологам реаниматологам. Однако многие вопросы остаются еще без ответа из-за существования различных точек зрения на данную проблему, слабой доказательной базы, а также отсутствия протоколов применения ВЖЭ во время реанимационных мероприятий.
Токсичность местных анестетиков у беременных женщин
ТМА вызывается высокой концентрацией циркулирующего в плазме местного анестетика, которая повышается в результате случайного внутривенного введения местного анестетика или замедления его распространения в месте введения. В 1979 г. Albright впервые поднял вопрос о серьезной опасности длительного применения действующих липофильных местных анестетиков (особенно, бупивакаина и этидокаина).
Осведомленность анестезиологов о проблеме ТМА послужила стимулом к изучению лежащих в основе этого явления механизмов и возможных методов лечения. Этому способствовали и несколько сообщений о случаях остановки сердца у беременных женщин со смертельным исходом в результате ТМА. С тех пор было установлено, что беременность повышает риск TМА; было запрещено применение 0,75% бупивакаина на поздних сроках беременности, т. к. данная концентрация приводила к смертельным осложнениям у беременных женщин.
Было предложено несколько механизмов, объясняющих повышенную чувствительность к местным анестетикам во время беременности. Расширенные вены эпидурального пространства делают более вероятным внутривенное введение местных анестетиков и миграцию катетера. Увеличенный сердечный выброс способствует быстрому достижению местным анестетиком различных органов мишеней. Связанная с беременностью гипопротеинемия так же может способствовать увеличению свободной фракции местного анестетика в крови, хотя данное утверждение требует дополнительных исследований.
Эффекты эстрадиола и прогестерона меняют электрофизиологию кардиомиоцитов, повышая риск аритмий и, соответственно, кардиотоксичность местных анестетиков. Повышение нейрональной чувствительности к местным анестетикам во время беременности снижает порог возникновения судорог.
По данным клиники Mayo 544 случая остановки сердца во время спинальной анестезии напрямую связаны с осложнениями анестезии. Остановка сердца в результате TМА остается серьезной проблемой во время родов, несмотря на применение низких концентраций местных анестетиков. В настоящее время для анальгезии родов используются такие низкие концентрации местных анестетиков, что терапевтическая доза препарата практически равна тест-дозе, и случайное введение местного анестетика внутривенно или интратекально не вызовет симптомов тяжелой интоксикации, но будет способствовать развитию недостаточного анальгетического эффекта или, наоборот, быстрому наступлению анальгезии и даже анестезии с развитием моторного блока в зависимости от введенной дозы при случайном попадании препарата в субдуральное пространство.
В недавнем обзоре Regan и O’Sullivan отмечается, что переход во время родов от анальгезии к анестезии может иметь серьезные медицинские последствия, и доля жизнеугрожающих осложнений в результате токсичности местных анестетиков тесно связана с продленной эпидуральной анестезией. Беременные женщины, несмотря на более молодой возраст во время остановки сердца, имеют меньше шансов на выживание; частота благоприятных исходов в настоящее время оценивается как 6,9%.
Попытки реанимировать беременную женщину усложняются наличием физиологических изменений в организме во время беременности, включая аортокавальную компрессию увеличенной маткой, вызывающую снижение венозного возврата, сердечного выброса и артериальную гипотензию, что еще более отягощает патофизиологические изменения во время остановки кровообращения.
Разработка мер по предотвращению и лечению связанных с анестезией осложнений является очень важной задачей по обеспечению безопасности как матери, так и плода. Использование жировых эмульсий должно стать шагом вперед, способствующим снижению заболеваемости и летальности, связанных с системной токсичностью местных анестетиков во время беременности.
Механизм действия жировых эмульсий
Несмотря на лабораторные и клинические успехи при использовании жировых эмульсий во время реанимации, точный механизм их действия до сих пор неизвестен. В настоящее время основной теорией, объясняющей действие ВЖЭ при ТМА, остается теория «жирового резервуара». Согласно данным представлениям, быстрое внутрисосудистое введение экзогенных липидов способствует возникновению градиента концентраций между тканью и кровью, который будет «вытягивать» анестетик из тканей сердца или мозга (а также других органов с его высоким содержанием) в жидкую часть плазмы, где большое содержание липидов создает резервуар, поглощающий липофильный местный анестетик, и таким образом освобождающий плазму и ткани от его присутствия.
Предполагается, что жировая эмульсия будет обладать такими же свойствами и в организме беременной женщины, обеспечивая безопасное и эффективное связывание местного анестетика. Однако данный эффект недостаточно изучен при беременности и, возможно, жировой резервуар будет демонстрировать другие характеристики в результате связанных с беременностью изменений в объеме циркулирующей крови, сердечном выбросе, белковом составе плазмы и т. д. Кроме того, мало изучены эффекты влияния внутривенного введения жировой эмульсии на маточно-плацентарный кровоток.
Введение жировой эмульсии во время реанимации
В 2010 г. ASRA рекомендовала следующие дозы 20% жировой эмульсии для внутривенного введения в качестве антидота при развитии системной интоксикации местными анестетиками (в скобках даны дозы для пациентов с массой тела 70 кг):
- Болюс 1,5 мл/кг (в расчете на тощую массу тела) внутривенно в течение 1 мин (100 мл).
- Постоянная инфузия 0,25 мл/кг/мин (18 мл/мин).
- Повторные 12 болюса при продолжающемся сердечно-сосудистом коллапсе.
- Увеличение скорости внутривенной инфузии в 2 раза до 0,5 мл/кг/мин при низком артериальном давлении.
- Продолжение инфузии в течение 10 мин после достижения стабильного артериального давления.
- Максимальная доза около 10 мл/кг в течение первых 30 мин.
Начальный внутривенный болюс 1,5 мл/кг вводится в течение 12 мин и повторяется через 5 мин, если не получен эффект от первоначальной дозы. За начальным болюсом следует внутривенная инфузия со скоростью 0,25 мл/кг/мин в течение 10 мин, если достигнута стабильность витальных функций.
Настоящие рекомендации предлагают максимальную дозу жировой эмульсии 10 мл/кг в течение первых 30 мин, однако неизвестно, как данная доза препарата повлияет на организм беременной женщины. Возраст пациентки, предшествующее состояние, применение эпинефрина могут повлиять на общую дозу жировой эмульсии. Таким образом, необходимо определить максимальную дозу жировой эмульсии с целью выявления как достаточной дозировки для проведения эффективной реанимации, так и предупреждения неблагоприятных реакций в результате передозировки препарата.
Введение жировых эмульсий не является заменителем стандартных реанимационных мероприятий. Наоборот, ранняя диагностика осложнения, быстрое и эффективное обеспечение проходимости дыхательных путей являются более важными шагами в лечении ТМА. Успешное применение ВЖЭ требует проведения реанимационных мероприятий квалифицированным персоналом, что будет гарантировать доставку всего объема жировой эмульсии в коронарные сосуды. Неадекватное восстановление проходимости дыхательных путей приведет к недостаточной оксигенации и вентиляции, что особенно опасно на поздних сроках беременности в связи со сниженной функциональной остаточной емкостью легких.
Специфика реанимационных мероприятий во время беременности изложена в руководстве American Heart Association/Advanced Cardiac Life Support (AHA/ACLS), часть 12.3. Изменение положения тела пациентки с целью смещения матки влево — одна из важных модификаций реанимационных мероприятий, которая способствует уменьшению аортокавальной компрессии и, как следствие, улучшению состояния гемодинамики и качества сердечно-легочной реанимации.
Учитывая смещение диафрагмы вверх во время беременности, необходимо проводить компрессии грудной клетки в более высокой точке грудины, а вентиляцию легких — меньшими объемами. Перед интубацией следует проводить преоксигенацию 100% кислородом, т. к. обеспечение проходимости дыхательных путей может быть затруднительно в связи с физиологическими изменениями слизистой оболочки дыхательных путей во время беременности и быстрой десатурацией.
Реанимационная бригада может инициировать протокол немедленного кесарева сечения, как только диагностирован сердечно-сосудистый коллапс, и есть уверенность, что родоразрешение случится в течение 45 мин после остановки сердца беременной женщины. Срочное кесарево сечение не только повышает выживаемость плода, но и может способствовать сохранению жизни матери, что недооценивается многими клиницистами. В нескольких клинических случаях отмечалось восстановление спонтанного кровообращения только после родоразрешения и ни в одном сообщении не отмечалось ухудшения состояния женщин после кесарева сечения.
По поводу трудностей, связанных с транспортировкой беременной женщины в операционную для немедленного кесарева сечения, уже возникала дискуссия, следует ли умышленно задерживать начало реанимационных мероприятий по причине срочного родоразрешения. В одной из статей сообщается о преимуществах срочного кесарева сечения вне операционной. Хотя многие акушеры не придерживаются такого мнения, одновременное выполнение реанимационных мероприятий и кесарева сечения может способствовать сохранению жизни матери. Принимая во внимание узкий 5-минутный промежуток между остановкой сердца женщины и рождением ребенка, следует учитывать возможность проведения срочного кесарева сечения и вне операционной.
Безопасность внутривенного введения жировых эмульсий
При поиске литературы по данной теме было найдено сообщение о случае реанимации первобеременной женщины в сроке 38 недель во время индукции родов, когда случайное внутривенное введение бупивакаина привело к поражению центральной нервной системы. У пациентки появилась артериальная гипертензия, тахикардия, возбуждение, а затем произошла потеря сознания. Хотя все было готово для проведения срочного кесарева сечения, анестезиолог начал введение ВЖЭ. Через 30 с пациентка пришла в себя и была транспортирована в операционную.
Данный случай подчеркивает преимущества применения ВЖЭ у беременных женщин, но не исключает необходимости дальнейших исследований. Максимальный предел назначения жировой эмульсии неизвестен, но в то же время могут возникнуть легочные и неврологические осложнения как следствие высокой дозировки препарата.
В недавнем исследовании Hiller et al. обсуждается вопрос максимальной дозы жировой эмульсии у крыс. Были продемонстрированы нормальные гистологические образцы после назначения 20% жировой эмульсии в дозах, значительно больших, чем сообщалось в литературе (4 мл/кг). Летальная доза (LD50) после 30 мин инфузии составила 65 мл/кг. Однако неизвестно, как сопоставить данную величину с максимально переносимой дозой у человека, но при этом ясно, что существует достаточный предел безопасности ВЖЭ, особенно в жизнеугрожающих ситуациях.
В другой важной статье описываются неблагоприятные реакции, которые могут развиться при одновременном назначении с липидами других препаратов. На модели передозировки бупивакаина у крыс обсуждалось совместное применение адреналина и ВЖЭ. Интересно, что адреналин в дозе свыше 10 мкг/кг препятствует эффективному действию ВЖЭ при передозировке бупивакаина, возможно, вследствие развития ацидоза и гиперлактатемии. При этом не было обнаружено ухудшения эффекта ВЖЭ при совместном назначении с бикарбонатом натрия, атропином или кальцием. Тем не менее лекарственные взаимодействия при назначении ВЖЭ по-прежнему остаются предметом дискуссий.
Потенциальные осложнения при беременности
Необходимо учитывать возможные осложнения терапии ВЖЭ как для матери, так и для плода. В литературе описываются случаи удачной реанимации беременных женщин с помощью ВЖЭ и не упоминается ни одного неблагоприятного эффекта. Поскольку рандомизированные контролируемые исследования отсутствуют по этому поводу, потенциальные осложнения необходимо обсуждать с точки зрения предыдущих исследований.
Исходы беременностей после назначения полного парентерального питания беременным женщинам могут пролить свет на некоторые эффекты жировых эмульсий, применяемых с целью лечения интоксикации местными анестетиками. В одном из исследований производился контроль за состоянием плода с помощью ультрасонографии во время курса полного парентерального питания у женщин с пониженным питанием, результаты которого говорят о положительном влиянии данной терапии как на состояние матери, так и на развитие плода.
В другом исследовании производилась оценка влияния парентерального питания на состояние плаценты. В нем описываются 20 случаев с использованием жировых эмульсий у беременных женщин, у каждой из которых плацента находилась в нормальном состоянии. Однако в одном случае у 31-летней беременной женщины, которая получала полное парентеральное питание с ежедневным назначением жировых эмульсий в течение 8 недель, были обнаружены жировые отложения в плаценте перед тем, как произошла антенатальная гибель плода в сроке 22 недель. Данный случай — единственный, сообщающий об отложении жира в плаценте, однако очевидна необходимость дальнейших исследований по поводу возможного поражения плаценты при однократном назначении жировых эмульсий.
Одно из исследований проследило связь между назначением жировых эмульсий новорожденным и жировой эмболией легких. При окрашивании посмертных образцов легочной ткани новорожденных у 15 из 30 детей была обнаружена жировая эмболия мелких легочных капилляров. Другое исследование, проведенное среди детей, поступивших в отделение интенсивной терапии, установило, что повреждение легочной ткани развивалось значительно быстрее у детей, получавших полное парентеральное питание. Однако авторы статьи утверждают, что вывод о прямой связи между повреждением легких и парентеральным питанием является преждевременным из-за существования ряда других отягчающих факторов.
Потенциальные осложнения терапии ВЖЭ затрагивают вопрос о времени введения препарата беременной женщине, желательно после рождения ребенка, если это возможно. К тому же AHA/ACLS поддержала срочное кесарево сечение с целью спасения жизни и плода, и матери. При одновременном проведении реанимационных мероприятий и кесарева сечения воздействие жировой эмульсии на плод будет очень непродолжительным. Беспокойство по поводу возможных жировых отложений выглядит недостаточно обоснованным и не должно препятствовать использованию во время реанимации ВЖЭ как средства лечения ТМА у беременных женщин. Кроме того, необходимо помнить, что лучшее средство спасения плода — это спасение жизни матери.
Обучение медицинского персонала
Первым шагом в уменьшении заболеваемости и смертности, связанных с ТМА, является обучение медицинского персонала. По последним данным медицинский персонал недостаточно осведомлен о специфике реанимационных мероприятий у беременных женщин.
Образовательные программы предусматривают использование соответствующего оборудования, способствующего повышению безопасности пациентов; инсценировка подобной ситуации также поможет в диагностике, предотвращении и лечении LAST. Сообщение Smith et al. свидетельствует о быстроте действия медицинского персонала в реальных условиях после учебной инсценировки LAST.
В действительности пациентка потеряла сознание, затем у нее развились генерализованные тонико-клонические судороги и остановка сердца. Реанимационная бригада быстро приступила к сердечно-легочной реанимации и использовала ВЖЭ, что привело вскоре к восстановлению синусового ритма и сознания пациентки. Авторы объясняют успешное лечение ТМА предшествовавшей этому тренировке, акцентирующей внимание на подготовке врачей к координированным действиям в условиях возникновения потенциально смертельного осложнения с использованием инновационного метода лечения в рамках, рекомендованных ACLS.
Последние исследования
В настоящее время рассматриваются несколько механизмов возникновения повышенной чувствительности к местным анестетикам у беременных женщин. Случай «липидной реанимации» с благоприятным исходом у беременной женщины доказывает безопасность данной терапии. Настоящие руководства и клинические случаи предлагают вводить большой болюс жировой эмульсии при первых признаках системной токсичности препаратами, который, считается, может предотвратить сердечно-сосудистый коллапс.
Заключение
Жировые эмульсии используют как средство борьбы с интоксикацией местными анестетиками в условиях рефрактерности к традиционным методам реанимационных мероприятий, проводимых в данной ситуации. В 2010 г. ASRA выпустило практическое руководство по лечению ТМА, одобряющее терапию ВЖЭ в соответствующих дозировках. Успешное лечение LAST с помощью ВЖЭ означает, что данный вид терапии сможет уменьшить материнскую смертность и заболеваемость в результате ТМА.
Медицинский персонал должен быть осведомлен о возможности использования ВЖЭ во время реанимации беременных женщин в соответствии с рекомендациями AHA/ACLS. При этом необходимо эффективно поддерживать проходимость дыхательных путей, строго придерживаться рекомендуемых дозировок ВЖЭ и незамедлительно выполнять кесарево сечение.
Клинические случаи и лабораторные исследования вместе способствовали применению данного метода лечения на практике и в дальнейшем могут помочь лучшему пониманию механизма действия ВЖЭ. Будущие лабораторные исследования и более полная регистрация случаев липидной терапии также важны для оценки эффективности данной терапии и выявления ее побочных эффектов во время беременности. В особенности должен быть изучен эффект ВЖЭ на маточно-плацентарный кровоток так же, как механизм действия, дозировка и время назначения ВЖЭ у беременных женщин.
Во многих операционных и родовых палатах в настоящее время есть запасы жировых эмульсий. Этот случай быстрого принятия ВЖЭ терапии показывает, что национальные руководства, научные статьи и обзоры помогают внедрению новых видов лечения. Необходимо иметь более развернутые рекомендации по лечению ТМА и клинические руководства по реанимации беременных женщин в условиях ТМА с целью уменьшения ошибок медицинского персонала.
Предрасположенность беременных женщин к развитию ТМА давно известная и опасная проблема, однако ВЖЭ может оказаться сохраняющим жизнь средством, уменьшающим заболеваемость и летальность от связанных с анестезией осложнений во время беременности.
Поскольку в настоящее время отмечается как увеличение возраста беременных женщин, так и случаев ожирения, то новые технологии призваны изменить показатели материнской смертности и общей заболеваемости от анестезиологических осложнений в лучшую сторону (жировые эмульсии эффективны при интоксикации липофильными препаратами и могут быть использованы в акушерской практике при системной токсичности местных анестетиков). Акушеры должны быть осведомлены о возможностях «липидной реанимации» и готовы к применению данной терапии в соответствии с разрабатываемыми клиническими рекомендациями ФАР.
Е. М. Шифман
2013 г.