Анестезиология – бурно развивающаяся специальность, в этой области проводится множество исследований, выпускается большое количество книг и клинических рекомендаций, развивается международный обмен.
И хотя в большинстве случаев информация, содержащаяся в книгах по анестезиологии, изданных на разных языках, более или менее идентична, есть один примечательный факт. Осложнение анестезии, которое называется центральным антихолинергическим синдромом (ЦАС), существует «избирательно», причем эта избирательность носит языковой характер.
Так, в немецкоязычных источниках всегда можно найти информацию, посвященную ЦАС. В больших изданиях ему отведены целые главы, что неудивительно: ведь по мнению немецких авторов, частота осложнения достигает 1 случая на 10 общих анестезий!
В небольших по объему, «карманных» практических руководствах он удостаивается лишь краткого упоминания, однако никогда не игнорируется. Для немецкой анестезиологической литературы ЦАС — рутинно описываемый синдром, с конкретной эпидемиологией, клинической картиной и единообразным подходом к терапии.
Кроме изданий на немецком, описания ЦАС регулярно встречаются лишь в испаноязычной литературе, но они носят лишь периодический характер. Один из наиболее полных обзоров на испанском языке «Sindrome anticolinergico en anestesia», включающий анализ факторов риска, описание этиологии, патогенеза и системного подхода к лечению синдрома, опубликован в 2003 г. J. Parra и соавт..
Таким образом, более или менее системный подход к описанию центрального антихолинергического синдрома в анестезиологии ограничивается только изданиями на немецком и обзорными статьями на испанском языках.
Иначе обстоят дела в остальных развитых странах. Например, в Европейском журнале анестезиологии еще в 1997 г. опубликована статья, в которой говорится, что английские анестезиологи либо вовсе не знают о таком синдроме, либо не верят в его существование. Даже в 8-м издании международного руководства «Анестезия» под ред. Р. Миллера ему посвящен лишь один небольшой абзац, где говорится, что ЦАС по сути — проявление токсичности атропина или скополамина, а лечится физостигмином. На этом описание заканчивается.
В литературе на русском, английском, французском, итальянском языках ЦАС упоминается почти исключительно в литературе по токсикологии. Тем заметнее статьи, в которых поднимаются вопросы, связанные с указанным синдромом. Например, в 1977 г. Baraka и Harik выпустили статью, посвященную использованию галантамина в лечении этого состояния. Несмотря на важность этого исследования, в целом проблема ЦАС в остальной мировой литературе по анестезиологии не ставится, информация об этом синдроме отрывочна и встречается на удивление редко.
В большинстве источников отдельные формы и симптомы его упоминаются по отдельности, без патогенетического объединения в ЦАС, и соответственно предлагается симптоматическое лечение, тогда как немецкие и испанские источники предлагают единый подход к терапии.
С чем может быть связано такое показательное различие в отношении к одному состоянию? Очевидно, что вопрос здесь не в существовании или отсутствии определенного состояния как клинического факта, а в подходе к его анализу и ведению пациентов, у которых оно развивается. Для ответа на этот вопрос следует подробнее рассмотреть само явление.
Итак, что представляет собой центральный антихолинергический синдром? Его можно определить как состояние, обусловленное относительным или абсолютным недостатком ацетилхолина в синапсах ЦНС, когда холинолитические влияния на холинергические рецепторы преобладают над холиномиметическими. Первое описание такого состояния относится к 1958 г. (Forrer), но термин был предложен V. Longo спустя 8 лет.
Эпидемиологические характеристики в разных источниках различаются, частота встречаемости лежит в пределах от 1 до 11% (по данным других обзоров 2-9%). Большинство случаев ЦАС (до 9,4%) возникает после общей анестезии, а после регионарной в сочетании с седацией частота составляет около 3,3%. У седатируемых пациентов на продленной ИВЛ, находящихся в отделении интенсивной терапии, синдром наблюдается примерно в 5% случаев. Если взять максимальную частоту, то получается, что в операционной мы сталкиваемся с ЦАС в каждом 10-м случае, что совсем не редко.
Что касается токсикологической практики, по данным Американской ассоциации центров контроля отравлений (American Association of Poison Control Centers), в 2007 г. в США выявлены 8582 человека с антихолинергическим синдромом, из них у 13 он угрожал жизни, но смертельных исходов не зарегистрировано. В 2008 г. количество случаев составило около 20 тыс., из них 46 тяжелых, но ни одного летального. Всего за 1997-2004 гг. был зарегистрирован 51 случай смерти при этом состоянии.
Антихолинергический синдром примерно с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин. Чаще его можно наблюдать у взрослых, но описан он также у детей и лиц пожилого и старческого возраста.
Клиническая картина центрального антихолинергического синдрома может проявляться в периоде выхода из анестезии в трех формах: коматозной, ажитированной и форме посленаркозной мышечной дрожи. Кроме того, при развитии этого синдрома наблюдаются и периферические симптомы холинергической недостаточности (которые могут отсутствовать, если пациенту проводилась декураризация).
Центральные симптомы включают дезориентацию, угнетение сознания, эмоциональную лабильность, головокружение, атаксию, галлюцинации, психомоторное возбуждение, судороги, амнезию, центральную гиперпирексию, угнетение дыхания.
Из периферических симптомов наиболее часто встречаются аритмии (тахикардия, в том числе «пируэтная», фибрилляция и трепетание предсердий), мидриаз, нарушение аккомодации, пониженное потоотделение, сухость слизистых, сухая красная кожа, сухость во рту и жажда, задержка мочи, подавление моторики желудочно-кишечного тракта, миоклонус, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, боль в груди, атриовентрикулярная блокада, удлинение интервала QT.
Коматозная форма проявляет себя угнетением сознания (вплоть до комы) и двигательной активности, сонливостью. Для ажитированной формы характерно наличие психомоторного возбуждения, дезориентации, судорог, галлюцинаций. Остальные симптомы, встречающиеся при ЦАС, наблюдаются при обеих формах синдрома.
Клинику центрального антихолинергического синдрома в токсикологии описывает англоязычное мнемоническое правило: «As hot as a hare, blind as a bat, dry as a bone, red as a turnip, totally crazy» — больной «горячий, как заяц, слепой, как летучая мышь, сухой, как кость, красный, как свекла, совершенно безумный».
Описанная клиническая картина не является полностью специфичной для ЦАС, поэтому для постановки диагноза требуется исключить иные причины, приводящие к указанным симптомам. Список причин, которые надо исключить, обширен и включает гипоксию, гиперкапнию, остаточный эффект миорелаксантов, передозировку опиоидов, судороги, парадоксальные или побочные эффекты транквилизаторов, психоз, передозировку противопаркинсонических средств, делирий.
Выраженные изменения гликемии, нарушение водно-электролитного баланса и эндокринная патология, начальные симптомы сепсиса, болезни Альцгеймера, постагрессивный синдром, психические заболевания, симптомы отмены алкоголя или наркотических средств также могут формировать клиническую картину, сходную с ЦАС.
Некоторые авторы говорят, что следует дифференцировать ЦАС со злокачественной гипотермией, злокачественным нейролептическим синдромом и серотониновым синдромом. Они могут в какой-то мере симулировать ЦАС, но все же совокупность наблюдаемых симптомов позволяет его дифференцировать.
Общий механизм, лежащий в основе ЦАС, — недостаточность эффектов ацетилхолина. Но если механизм один, почему клиническая картина включает в себя такое разнообразие зачастую противоположных симптомов как центральных, так и периферических? Это объясняется фармакологией холинорецепторов и их распределением в организме.
Как известно, они подразделяются на две группы: М- и Н-холинорецепторы. Первая группа возбуждается ацетилхолином и мускарином, в ней выделяют 5 подтипов: М1–М5. Все они влияют на синаптическую передачу через G-белки. Действие ацетилхолина на подтипы М1, 3, 5 реализуется через Gq-белок, что выражается в проявлении эффектов возбуждения. М2, 4-холинорецепторы связаны с Gi-белками, поэтому в результате их стимуляции развиваются тормозные эффекты.
М-холинорецепторы представлены в различных органах и тканях, причем соотношение подтипов рецептора зависит от органа: М1-рецепторы: ЦНС, вегетативные ганглии; М2-рецепторы: сердце; М3-рецепторы: гладкие мышцы, экзокринные железы; М4-рецепторы: ЦНС, сердце, стенки альвеол; М5-рецепторы: ЦНС, слюнные железы, радужная оболочка, мононуклеары крови.
Вторая группа рецепторов возбуждается ацетилхолином и никотином. Эти рецепторы располагаются в нервно-мышечных синапсах, вегетативных ганглиях, ЦНС и каротидных клубочках. Н-холинорецептор – это ионный канал, проницаемый для ионов натрия и калия и в меньшей степени для двухвалентных катионов. При контакте с лигандом-агонистом канал открывается, вызывая деполяризацию мембраны клетки и возникновение потенциала действия.
Стимуляция М-холинорецепторов приводит к известным периферическим эффектам активации парасимпатической нервной системы. Это вазодилатация, отрицательные хронотропный и инотропный эффекты; бронхоспазм; миоз; увеличение секреции экзокринных желез; повышение тонуса, сократимости и перистальтики желудочно-кишечного тракта; тошнота, рвота; сокращение мускулатуры мочевого пузыря, уменьшение его емкости, расслабление сфинктеров. Блокада этих рецепторов приводит к возникновению обратных эффектов.
Стимуляция Н-холинорецепторов приводит к появлению потенциала действия и передаче возбуждения на другой нейрон или на волокно поперечной полосатой мышцы. Стоит заметить, что при аномально высокой концентрации в синаптической щели ацетилхолин способен вызывать стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны, нарушая проведение сигнала.
Суммируя сказанное, можно заключить, что разнообразие клинических проявлений ЦАС при едином механизме, их вызывающем, обусловлено различиями физиологического действия разных типов и подтипов холинорецепторов. В частности, существование взаимно-полярных коматозной и ажитированной форм синдрома находит объяснение в различии у разных пациентов функционального состояния и экспрессии представленных в структурах ЦНС М1-, М4-, М5- и Н-холинорецепторов.
Предметом данного обзора является ЦАС после общей анестезии. Синдром этот полиэтиологичен и может быть вызван множеством препаратов, различающихся по механизму действия.
В немецкоязычных руководствах приводятся списки лекарств, которые могут вызывать симптомы ЦАС. Они включают антихолинергические препараты (атропин, скополамин), H1- и Н2-гистаминоблокаторы (например, дифенгидрамин, зантак), противопаркинсонические (акинетон), барбитураты (тиопентал), бензодиазепины (мидазолам, диазепам), ингаляционные (севофлуран, десфлуран) и неингаляционные (кетамин, пропофол, этомидат) анестетики, местные анестетики (лидокаин, мепивакаин), мидриатики (гоматропин, тропикамид), нейролептики (галоперидол), опиоиды (фентанил, морфин), антиспастические (оксибутинин, толтерондин), три- и тетрациклиновые антидепрессанты (элавил, имипрамин) и этанол.
В качестве основных триггеров ЦАС обычно называют атропин, дроперидол, летучие анестетики, пропофол, бензодиазепины, опиаты и кетамин. На возникновение синдрома могут влиять определенные факторы риска, к которым относят особенности организма пациента, вид хирургического вмешательства, метод анестезии и применяемые в ее ходе препараты.
Следует заметить, что задолго до появления термина ЦАС было описано свойство препаратов с генерализованной холинолитической активностью вызывать нейротропные эффекты и, в частности, развитие общей анестезии. Еще в XIX веке звучали предположения о том, что средства с холинолитическим эффектом можно использовать в лечении нарушений психики (хотя конкретное вещество и механизм его действия известны не были): ««Если растение дурман, нарушая разум, вызывает помешательство у здоровых людей, то почему бы не попробовать, а не способно ли это растение, путем изменения и нарушения мышления и общей чувствительности привести помешанных и людей, лишенных разума, к здравомыслию или умственному здоровью, а также — путем обратного движения — устранить припадки у припадочных?».
С точки зрения понимания роли и места ЦАС особенно интересно использование для анестезии взаимодействия скополамина и морфина. Известно, что в отличие от атропина скополамин оказывает центральное депрессивное действие. Сначала он угнетает моторные центры, что приводит к снижению тонуса мышц, а затем вызывает седацию, которой могут предшествовать симптомы возбуждения ЦНС (галлюцинации).
При применении его вместе с малыми дозами морфина анальгетический эффект последнего существенно усиливается. Однако сочетание морфина с дозами скополамина, которые сами по себе не действуют наркотически, вызывает общую анестезию. Такая схема анестезии впервые использована Schneiderlin и Korff в 1902 г. Вероятно, морфино-скополаминовый наркоз был исторически самой первой схемой общей анестезии в том смысле, как она стала пониматься значительно позднее: скополамин использовался в качестве гипнотика, а анальгезию обеспечивал морфин. Позже метод был признан опасным в отличие от применения этих препаратов для премедикации перед ингаляционной анестезией, когда использовались меньшие дозы морфина и скополамина.
Следующий яркий пример использования холинолитической активности для угнетения сознания относится к середине XX века. В 1958 г. американские ученые Forrer и Miller описали лечение шизофрении с помощью атропиновой комы. Суть метода — использование атропина в дозах, которые вызывают утрату сознания: сначала 75-125 мг однократно, затем до 275-300 мг. Длится такая кома 3-4 ч, а купируется физостигмином или, что особенно интересно в контексте данного обзора, галантамином.
К началу 1960-х годов интерес к методу ослабевает из-за технической сложности, необходимости постоянного присутствия врача, а также в связи с выраженными вегетативными реакциями. Метод переживал волнообразные колебания интереса, с конца 1980-х — начала 1990-х годов в западной литературе упоминания о нем не встречаются, а в странах СНГ интерес к нему вновь появился с 2000-х годов.
И все же указания об использовании с гипнотической целью холинолитических препаратов присутствуют в мировой литературе по сей день. Например, в руководстве Р. Миллера в главе об анестезии при травмах сказано, что у пациентов с жизнеугрожающей гиповолемией при быстрой последовательной индукции можно обойтись вообще без анестетиков, одними миорелаксантами, а использование скополамина в такой ситуации может предотвратить формирование памяти на происходящие события.
Диагностика ЦАС затруднена из-за неосведомленности врачей о существовании такого синдрома, отсутствия специфичных объективных тестов, а также из-за наличия состояний, имеющих схожие с ЦАС признаки. Для постановки диагноза необходимо наличие минимум одного центрального и двух периферических симптомов. Однако в ряде случаев периферические симптомы могут отсутствовать, например, при использовании прозерина в конце анестезии. Прежде чем принять ЦАС в качестве диагноза надо исключить, как указано выше, другие причины нарушенного пробуждения пациента.
В связи с этим диагноз может быть поставлен также ех juvantibus на основании эффективности физостигмина. Если после применения этого препарата наблюдаемые симптомы «неправильного пробуждения» регрессируют, то выставляется диагноз центрального антихолинергического синдрома. Вопрос применения физостигмина в лечении ЦАС подробнее освещен ниже.
Основное требование к лечебным мероприятиям — поддержание витальных функций пациента. После исключения других причин нарушенного пробуждения проводят лечение, которое само по себе является и критерием диагностики ЦАС. В качестве специфического лекарственного средства в немецких источниках рекомендовано исключительно применение физостигмина (ингибитора ацетилхолинэстеразы).
Эффект усиления физостигмином холинергических проявлений известен давно: уже Meyer и Gottlieb со ссылкой на Fulmer (1928) указывали, что «сильнейший из известных синергизмов – между ацетилхолином и эзерином» (т. е. физостигмином). Физостигмин проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и потому может устранять не только периферические, но и центральные холинолитические эффекты. При ажитированной форме он оказывает быстрое действие, тогда как коматозная разрешается спустя более продолжительное время.
Для лечения ЦАС физостигмин вводится внутривенно медленно в дозе 0,03-0,04 мг/кг. Начало эффекта отмечается спустя 5-15 мин, а продолжительность действия составляет 20-45 мин (до 2 ч по другим данным). При необходимости введения дополнительных доз физостигмина его вводят из расчета 1 мг каждые 20-30 мин или дозатором в темпе 1-2 мг/ч до исчезновения симптоматики. Физостигмин подвергается гидролизу и ферментативной биодеградации, продукты метаболизма неактивны и выводятся в основном почками.
Побочные эффекты его типичны для холиномиметических препаратов. Для их купирования можно применять холинолитик гликопирролат, который не проникает через ГЭБ, устраняя периферические побочные эффекты физостигмина. Противопоказания для физостигмина включают абсолютные (глаукома, миотоническая миодистрофия, свежий инсульт, отравление арилфосфатами) и относительные (аритмии, сахарный диабет, ИБС, язвенная болезнь, бронхиальная астма).
Кроме применения специфического антидота, в литературе предлагаются и другие меры, которые следует предпринять у пациента, у которого имеются холинолитические симптомы, применение активированного угля и сульфата натрия, промывание желудка до 2-х суток после перорального употребления токсического средства, физические методы борьбы с гиперпирексией, форсированный диурез.
После купирования симптоматики ЦАС следует наблюдать за пациентом еще в течение как минимум 2 ч.
Проблема лечения ЦАС в России заключается в отсутствии регистрации физостигмина; в нашей стране, однако, доступен галантамин (нивалин, реминил). Он может применяться в том числе для проведения декураризации, но менее популярен, чем неостигмин (прозерин), из-за более медленного развития эффекта и существенно большей стоимости.
Однако в отличие от последнего он способен проникать через ГЭБ и поэтому может устранять не только периферические, но и центральные антихолинергические эффекты. Эти свойства галантамина позволяют предположить, что его можно использовать в качестве универсального препарата для декураризации, профилактики и лечения центрального антихолинергического синдрома.
Так, уже в упоминавшейся статье A. Baraka и S. Haris галантамин использовался для реверсии ЦАС, вызванного введением скополамина здоровым добровольцам, у всех наблюдаемых отмечено эффективное восстановление. Авторы приходят к заключению, что галантамин является эффективным, длительно действующим и безопасным средством при ЦАС.
В классическом справочнике по лекарственным средствам М. Д. Машковского в статье, посвященной галантамину, сказано, что его можно применять в качестве антагониста антидеполяризующих миорелаксантов или для устранения нейромышечного блока, вызванного повторными введениями деполяризующего релаксанта. Аналогичную рекомендацию приводят и А.А. Бунятян и соавт. в своем обзоре антихолинестеразных средств.
Поскольку вопросы патогенеза остаются не до конца понятыми, сложно указать конкретные профилактические меры. Однако общие рекомендации могут быть даны, в том числе они включают использование короткодействующих анестетиков, отказ от применения закиси азота, отказ от рутинного использования атропина в премедикации и дополнительной седации во время местной анестезии. Представляется важным и ознакомление медицинского персонала с существованием такого синдрома.
Заключение
Суммируя изложенное, нужно подчеркнуть, что ацетилхолин играет важную роль в регуляции процессов сна и бодрствования и в осуществлении когнитивных функций. Кроме того, по-видимому, самая первая схема общей анестезии включала использование холинолитика скополамина с гипнотической целью, и такое его применение в ряде случаев рекомендуется до сих пор.
Таким образом, можно прийти к выводу, что угнетение холинергической активности является одним из механизмов, лежащих в основе феномена общей анестезии, а потому наибольшая частота возникновения ЦАС в анестезиологической практике легко объяснима. Однако различные нарушения при пробуждении пациентов после общей анестезии — весьма распространенная клиническая проблема, и показано, что чем больше различных препаратов-триггеров ЦАС используется во время общей анестезии, тем выше вероятность ее проявления.
Так с чем же все-таки мы здесь имеем дело? Действительно ли это самостоятельный синдром или ЦАС представляет собой затянувшиеся проявления необходимого механизма общей анестезии, который у некоторых пациентов по разным причинам не успевает выключиться к назначенному врачом сроку, позволяя нам его зафиксировать?
Ответ на этот вопрос практически важен не только потому, что немецкая концепция «анестезиологического ЦАС» позволяет патогенетически обоснованно и единообразно лечить то, что анестезиологи других стран пытаются купировать самыми различными симптоматическими средствами от бензодиазепинов и опиатов до амантадина и даже этанола.
Такой ответ позволил бы, на наш взгляд, предложить схемы проведения общей анестезии, уменьшающие риски для пациента, например, систематически использовать для декураризации антихолинэстеразные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер (галантамин). Если мы считаем стандартом плановую реверсию периферического Н-холинолитического действия, то почему бы параллельно не реверсировать в плановом порядке не менее закономерные центральные М- и Н-холинолитические эффекты?
Мы надеемся, что эта статья не только позволит российским анестезиологам по-новому взглянуть на известную им проблему, но и окажется полезной в клинике.
Данилов М.С., Лебединский К.М.
2015 г.