Печень играет важную роль в коагуляционном каскаде. Цирроз печени сопровождается сложными нарушениями гемостаза. Снижение синтеза коагуляционных белков, таких как факторы II, VII, IX, X и тромбоцитопения ассоциируются с повышенным риском кровотечений. Однако связь между поражением печени и прокоагулянтной и антикоагулянтной системами многообразная и комплексная.
Представление о том, что при циррозе антикоагулянтный статус защищает больных от тромбозов и тромбоэмболий, является ошибочным. Больные с циррозом печени имеют повышенный риск венозных тромбозов, в том числе воротной вены.
При циррозе наблюдается снижение синтеза антикоагулянтов: протеина С, протеина S, антитромбина III. Частичный дефицит антикоагулянтов сопровождается усилением генерации тромбина, что совместно со снижением уровня протеина С и антитромбина ведёт к прокоагулянтному статусу.
Установлено, что активация коагуляционного каскада не только повышает риск тромбозов, но и играет большую роль в повреждении печени, способствуя прогрессированию фиброза. Ускорение фиброгенеза связывают с активацией звездчатых клеток печени, вызванную тромбином через влияние на PAR-1 рецепторы.
Нарушение синтеза прокоагулянтных протеинов в печени ведёт к удлинению протромбинового времени и активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ). Однако это плохо коррелирует с риском кровотечений при хронических заболеваниях печени, что связано с неспособностью этих тестов отражать дисбаланс эндогенных прокоагулянтов и антикоагулянтов, тест генерации тромбина лучше отражает их взаимодействие.
Tripodi et al. обнаружили нарушения теста генерации тромбина у больных с циррозом, что свидетельствовало о снижении уровня прокоагулянтных факторов. При модификации теста добавлением тромбомодулина, показатели нормализовались. Модифицированная методика позволяет оценить взаимодействие прокоагулянтных факторов и системы протеина С.
Нарушения генерации тромбина в плазме больных с хроническими заболеваниями печени может быть обусловлено также резистентностью к антикоагулянтному действию тромбомодулина. При циррозе в отличие от других коагуляционных факторов увеличивается уровень фактора VIII, что обусловлено его синтезом не гепатоцитами, а эндотелиальными клетками. Наблюдается корреляция уровня фактора VIII с резистентностью к тромбомодулину в тесте генерации тромбина.
Частота тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) или тромбоза глубоких вен (ТГВ) у больных с циррозом печени составляет 0,5-6,3 % и пациенты с циррозом не демонстрируют снижение риска ТЭЛА/ТГВ в сравнении с больными без цирроза. Наибольшая частота 6,3 % отмечалась в группе, включавшей 190 пациентов с циррозом печени при наблюдении в течение 7 лет. Среди больных с классом А по Child – Pugh частота тромбозов составила 4,2 %; с классом В – 4,6 %; с классом С – 8 %.
Увеличение международного нормализованного отношения (МНО) не ассоциировалось со снижением риска венозных тромбозов. Стратификация риска ТГВ и ТЭЛА у госпитализированных больных нехирургического профиля по шкале Падуя позволяет предсказывать тромбозы у больных с хроническими заболеваниями печени так же, как в общей популяции.
В датском популяционном исследовании выявлено увеличение относительного риска ТЭЛА у больных с циррозом печени в 1,7 раза в сравнении с общей популяцией. Wu H. et al. обнаружили увеличение относительного риска венозных тромбозов/ТЭЛА у больных с циррозом до 45 лет в сравнении с больными без цирроза в большом исследовании госпитализированных больных, тогда как у пациентов старше 45 лет увеличения риска не отмечалось, что может отражать влияние факторов риска, связанных с возрастом. 30-дневная смертность у больных с циррозом и венозным тромбозом выше, чем у больных с венозными тромбозами без цирроза.
Отмечается связь риска венозных тромбозов с уровнем альбумина: пациенты с низким уровнем альбумина имеют более высокий риск. Низкий уровень альбумина отражает нарушение синтетической функции печени, коррелирует с асцитом и снижением уровня эндогенных антикоагулянтов.
Другая категория тромботических осложнений, связанная с хроническими заболеваниями печени, – тромбозы мезентериальных сосудов, воротной вены и печёночных вен. Тромбоз воротной вены может наблюдаться как при хронических заболеваниях печени, так и без них, но является наиболее частым тромботическим осложнением у больных с циррозом.
Факторы, приводящие к развитию тромбоза воротной вены, многочисленны. Имеются противоречивые данные о роли тромбофилических генетических дефектов. F. Nery et al. исследовали Лейденскую мутацию и мутацию гена протромбина G20210A у 283 пациентов с циррозом печени, частота составила 3 и 5 % соответственно. Из 283 пациентов неокклюзивный, окклюзивный и вариабельный тромбоз воротной вены наблюдался у 25, 11 и 31 пациентов. Авторы не выявили ассоциации Лейденской мутации и мутации гена протромбина G20210A с тромбозом воротной вены или прогрессированием поражения печени. В Роттердамском исследовании Лейденская мутация или мутация гена протромбина G20210A ассоциировались с двукратным увеличением риска фиброза печени, у лиц с не 0 группой крови увеличение риска было ещё более выраженным.
Предполагалось, что неселективные бета-блокаторы могут способствовать тромбозу воротной вены за счёт снижения скорости портального кровотока. Большое лонгитюдинальное исследование не подтвердило, что применение этой группы препаратов является независимым фактором риска тромбоза воротной вены.
Локальные факторы (интраабдоминальная хирургия, инфекции, воспалительные заболевания органов брюшной полости) являются доказанными факторами риска для тромбоза воротной вены в целом, однако степень их влияния при циррозе не установлена.
Частота применения антикоагулянтов для профилактики венозных тромбозов при хронических заболеваниях печени значительно ниже, чем в других группах. Исследования применения антикоагулянтов у больных с циррозом печени и риском венозных тромбозов дают противоречивые результаты. Некоторые из них не показали различий в частоте венозных тромбозов у больных, получающих и не получающих антикоагулянты или при применении медикаментозной, механической профилактики и без неё. Другие выявили снижение частоты венозных тромбозов при медикаментозной профилактике.
Факторами риска венозных тромбозов у госпитализированных в стационар больных с циррозом печени являются активный злокачественный процесс, травма, оперативное вмешательство во время госпитализации, венозные тромбозы в анамнезе. Наличие цирроза не должно быть причиной для отказа от профилактики венозных тромбозов у больных с факторами риска.
Необходимы проспективные исследования для оценки пользы профилактического применения антикоагулянтов у госпитализированных больных и определения режима профилактики. Если антикоагулянты противопоказаны, необходима механическая профилактика.
Данные о мониторировании при применении полной дозы антикоагулянтов для лечения ограничены. Рекомендации основаны на экстраполяции данных исследований, оценивающих лечение тромбозов спланхнических вен. Режим дозирования не определён, так как мониторирование антикоагулянтного эффекта при хронических заболеваниях печени неадекватно.
Подбор дозы варфарина по МНО затруднён, так как при циррозе нередко наблюдается исходное увеличение МНО, что ограничивает его использование для контроля, обеспечения эффективности и безопасности терапии. МНО не должно применяться для оценки риска кровотечения.
Оценка анти-Xa активности не позволяет определять адекватность антикоагулянтного эффекта низкомолекулярных гепаринов у больных с циррозом печени. Низкий уровень антитромбина в плазме больных ограничивает образование комплекса НМГ-антитромбин-Xa и анти-Xa активность. Неправильная оценка анти-Xa активности ведёт к неоправданному увеличению дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Возможно, что больные с циррозом более чувствительны к нефракционированному гепарину (НФГ). Предполагается, что добавление антитромбина восстанавливает корреляцию анти-Xa активности и дозы НМГ.
Необходимы исследования для оценки влияния режимов и доз антикоагулянтов на коагуляционные параметры у больных с циррозом и определения целевых уровней при мониторировании антикоагулянтного эффекта препаратов.
Антикоагулянтная терапия при тромбозе воротной вены приводит к полной реканализации у 33-45 % больных с циррозом через 6 месяцев. Продолжение антикоагулянтной терапии ассоциируется с увеличением частоты реканализации, снижением частоты повторных тромбозов и снижением прогрессирования тромбоза. Нет рекомендаций о предпочтительном применении НМГ и антагонистов витамина К, но НМГ более безопасны при исходном увеличении МНО до начала антикоагулянтной терапии.
N.M. Intagliata et al. провели ретроспективный анализ данных применения антикоагулянтов с целью профилактики венозных тромбоэмболий у 235 больных с циррозом печени. Из 1138 больных с циррозом, госпитализированных в стационар (не в отделение интенсивной терапии) с 2007 по 2010 г., профилактические дозы НФГ или НМГ получали 235 пациентов. Количество баллов по шкале MELD (Model for End-stage Liver Disease) составило 16,2 (95% ДИ 15,5-16,9). Желудочно-кишечные кровотечения наблюдались у 2,5 % больных, получавших антикоагулянты. Частота венозных тромбоэмболий составила 1,4 %. Ретроспективный характер исследования не позволяет оценить, как повлиял отбор больных для назначения антикоагулянтов на частоту кровотечений.
Другие исследования профилактики венозных тромбозов у больных с циррозом не выявили увеличения риска кровотечений на антикоагулянтах. Высокий уровень МНО часто является основанием для отказа от антикоагулянтов. В ретроспективном исследовании Smith C.B. et al. при уровне МНО > 2,0 профилактика тромбоэмболий не проводилась у 52,8 % из 159 больных, антикоагулянты получали лишь 3,2 %, остальным проводилась механическая профилактика. Кровотечения при исходном уровне МНО > 2,0 наблюдались у 1 больного (0,6 %) на фоне антикоагулянтов и у 2 больных (1,3 %), не получавших антикоагулянты. При МНО 1,4-2,0 антикоагулянты (НФГ, НМГ или фондапаринукс) получали 17,5 % из 251 больного. Кровотечения у этих пациентов не наблюдались. Reichert et al. обнаружили увеличение риска малых кровотечений при МНО более 1,5.
В рандомизированном исследовании применение профилактической дозы эноксапарина 4 тыс. МЕ в день в течение 48 недель для профилактики тромбоза воротной вены оценено у 70 пациентов с циррозом класса B по Чайлду или C. Контрольную группу составили больные без антикоагулянтов. Через 48 недель в группе эноксапарина случаев тромбоза воротной вены не было, тогда как в контрольной группе он развился у 16,6 % больных. Отмечалось снижение частоты печёночной декомпенсации (определяемой как развитие асцита, энцефалопатии, спонтанного бактериального перитонита или кровотечения, связанного с портальной гипертензией) в группе эноксапарина в сравнении с контрольной (11,7 % против 59,4 %). Влияние на печёночную декомпенсацию может быть связано как с предотвращением тромбоза воротной вены, так и с протективным эффектом на интестинальную микроциркуляцию.
Терапевтические дозы НФГ могут снижать гемоглобин и тромбоциты у больных с циррозом, снижение гемоглобина вероятно отражает кровотечения во время лечения, а снижение тромбоцитов может быть связано с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Применение терапевтических доз НМГ в течение длительного периода безопасно, не сопровождается увеличением риска кровотечений.
Рекомендовано применение бета-блокаторов или перевязка варикозно расширенных вен до назначения антикоагулянтов для профилактики кровотечения.
Cerini et al. оценивали влияние антикоагулянтов на кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных с циррозом и не обнаружили различий по смертности, необходимости трансфузий, длительности пребывания в стационаре в сравнении с больными без антикоагулянтов при одинаковой тяжести цирроза.
Варфарин замедляет развитие фиброза у прецирротических больных без увеличения риска кровотечений. Профиль безопасности варфарина у прецирротических больных сравним с больными без хронических заболеваний печени. Антифиброзный эффект варфарина у пациентов с трансплантацией печени в связи с циррозом в исходе гепатита С показан в многоцентровом исследовании WAFT-C. Влияние варфарина на фиброз и портальную гипертензию способствует профилактике декомпенсации цирроза.
Прямые оральные антикоагулянты ингибируют один коагуляционный фактор (Xa или тромбин). Быстрое начало действия и отсутствие необходимости мониторинга являются преимуществами препаратов. Клинические данные по применению прямых оральных антикоагулянтов у больных с циррозом ограничены, так как такие больные не включались в рандомизированные клинические исследования. Имеются лишь описания случаев и небольшие ретроспективные когортные исследования.
Дабигатран – прямой ингибитор тромбина, не выявлено различий по коагуляционным маркерам при его применении у больных с циррозом класса В по Чайлду – Пью и здоровыми контрольной группы. Антикоагулянтный эффект ин витро увеличивался с увеличением тяжести заболевания печени.
Ривароксабан – ингибитор Xa фактора. D. Kubitza et al. выявили увеличение уровня препарата и удлинение протромбинового времени у пациентов с циррозом класса В по Чайлду – Пью после приёма единственной дозы.
Описан случай успешного лечения острого тромбоза воротной вены ривароксабаном. N.M. Intagliata et al. сообщают о лечении 20 больных с циррозом классов A и B по Чайлду – Пью прямыми оральными антикоагулянтами. Основным показанием был тромбоз воротной вены. Больные получали ривароксабан или апиксабан. Не отмечалось увеличения риска кровотечений в сравнении с больными с циррозом, получавшими традиционные антикоагулянты. Не наблюдалось гепатотоксичности. Для оценки безопасности применения прямых оральных антикоагулянтов при хронических заболеваниях печени необходимы большие проспективные исследования.
Профилактика тромбоэмболических осложнений оральными антикоагулянтами показана при наличии > 1 баллов для мужчин и > 2 баллов для женщин по шкале CHA2DS2-VASc при неклапанной фибрилляции предсердий и независимо от других факторов риска при клапанной. Однако больные с циррозом печени исключались из многоцентровых исследований, доказавших эффективность оральных антикоагулянтов при фибрилляции предсердий.
В Тайваньском исследовании показано, что больные с фибрилляцией предсердий и заболеваниями печени имеют больший риск тромбоэмболических осложнений, чем без них. Исследование выявило, что антитромбоцитарные препараты и антагонисты витамина К не снижают риск эмболических осложнений фибрилляции предсердий у больных с тяжёлыми заболеваниями печени вне зависимости от риска по шкале CHA2DS2-VASC. Это позволяет предполагать, что склонность таких больных к тромбоэмболиям может быть связана с другими механизмами, чем количество тромбоцитов и уровень коагуляционных факторов. Возможен вклад снижения синтеза фибринолитических факторов, нарушения деградации тромботических факторов.
В ретроспективном анализе частоты инсульта и кровотечений у 321 больного, получавших варфарин, оказалось, что препарат увеличивал частоту больших кровотечений у больных с выраженным циррозом (класс В по Чайлду – Пью) и фибрилляцией предсердий и снижал частоту кардиоэмболических инсультов без увеличения риска кровотечений при циррозе класса А по Чайлду – Пью.
Опубликованы данные анализа проспективного обсервационного многоцентрового исследования применения прямых оральных антикоагулянтов у больных с фибрилляцией предсердий и фиброзом печени. Исследование включало 2330 пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших антагонисты витамина К (1297 больных) или прямые оральные антикоагулянты (1033 больных). Поражение печени определялось в соответствии с FIB-4 score. Высокий FIB-4 был у 129 (5,5 %) пациентов, 77 (5,9 %) из них получали антагонисты витамина К, 52 (5 %) – прямые оральные антикоагулянты (p = 0,344). Регрессионная модель Кокса показала, что FIB-4 ассоциирован с большими кровотечениями только у больных на антагонистах витамина К (ОР: 3,075, 95% ДИ 1,626-5,818, p = 0,001). В группе прямых оральных антикоагулянтов не было различий частоты кровотечений и сердечно-сосудистых событий в зависимости от фиброза печени.
Таким образом, данные литературы свидетельствуют о сложных нарушениях в системе гемостаза у больных с циррозом печени, риске венозных тромбозов и тромбоэмболических осложнений фибрилляции предсердий у данной категории больных, необходимости антикоагулянтной терапии с возможностью применения различных препаратов, таких как НМГ и прямые оральные антикоагулянты.
Енисеева Е.С.
2019 г.