Одним из тяжелейших осложнений современной анестезии является злокачественная гипертермия (Зг), представляющая из себя наследственное потенциально фатальное аутосомно-доминантное заболевание скелетной мускулатуры, проявляющееся характерной гиперметаболической реакцией вследствие неконтролируемого повышения уровня внутриклеточного кальция в мышце.
Злокачественная гипертермия чаще всего возникает у восприимчивых к ней лиц во время или после проведения общей анестезии с применением жидких ингаляционных анестетиков и сукцинилхолина (триггерные агенты).
Согласно зарубежным источникам эпизоды злокачественной гипертермии регистрируются при проведении общей анестезии с частотой 1:50 000. В российском национальном руководстве по анестезиологии (2015 г.) сообщается о частоте злокачественной гипертермии, равной 1:50 000-60 000 анестезий. По другим данным, которые были опубликованы отечественными специалистами, распространенность злокачественной гипертермии составляет 1 случай на 200 000 анестезий без использования сукцинилхолина и 1 случай на 60 000 анестезий с применением сукцинилхолина.
При этом наиболее тяжелая фульминантная форма злокачественной гипертермии, характеризующаяся высокой вероятностью неблагоприятного исхода, встречается в 1 случае на 25 000 анестезий. Летальность при фульминантной форме злокачественной гипертермии без проведения специфической терапии достигает, по разным оценкам, от 65 до 80 % и выше. Абортивные («мягкие») формы злокачественной гипертермии встречаются намного чаще, чем фульминантные: а именно 1 случай на 5 000 анестезий с использованием сукцинилхолина.
У детей злокачественная гипертермия развивается в 1 случае на 12 000-15 000 анестезий. У мужчин манифестация злокачественной гипертермии происходит в 2-4 раза чаще, чем у женщин. Интерес представляют данные, согласно которым в год на территории Соединенных Штатов Америки (США) регистрируется около 200 случаев злокачественной гипертермии. Учитывая, что население России примерно в 2 раза меньше, чем в США, частота злокачественной гипертермии в России должна составлять около 100 случаев ежегодно. При этом без специфической терапии злокачественной гипертермии ежегодное число смертей от указанного заболевания должно приближаться к 70-80 в год.
Есть основания полагать, что частота злокачественной гипертермии в России ниже, чем за рубежом, что в значительной мере связано с относительно редким использованием галогенсодержащих анестетиков ввиду их высокой стоимости и недостатка современной наркозно-дыхательной аппаратуры. Кроме того, известна география наследственного фактора: чем дальше на восток, тем реже встречаются мутации, ответственные за злокачественную гипертермию. Вместе с тем можно с уверенностью говорить о том, что расширение применения современной ингаляционной анестезии в России будет сопровождаться увеличением частоты кризов злокачественной гипертермии.
Истинное число лиц, имеющих предрасположенность к злокачественной гипертермии (ПЗг), по-видимому, значительно выше, поскольку в ряде случаев применение триггерных агентов даже у пациентов с доказанной причинной мутацией не всегда провоцирует развитие Зг и, с другой стороны, не каждый пациент с ПЗг подвергается общей анестезии.
Современная диагностика ПЗг включает в себя галотан-кофеиновый контрактурный тест (гККТ) in vitro и метод генетического исследования.
Несмотря на расширяющиеся возможности генетического анализа, «золотым стандартом» диагностики ПЗг остается галотан-кофеиновый контрактурный тест, ввиду очевидности своих достоинств: высокой чувствительности и специфичности, а также однозначности отрицательного результата. гККТ является лабораторной моделью реакции скелетных мышц на воздействие препаратов-триггеров злокачественной гипертермии, основанной на использовании биопсийного материала. галотан-кофеиновый контрактурный тест в Европе обычно именуется как «In vitro contracture test – IVCT», а в США — «Caffeine-halothane contracture test – CHCT)».
В целом корреляция результатов вышеуказанных вариантов гККТ достаточно хорошая, поскольку обе методики имеют высокую чувствительность (достоверно положительные результаты: 99 % – для IVCT; 92-97 % – для CHCT) и специфичность (достоверно негативные результаты: 93,6 % – для IVCT; 53-78 % – для CHCT).
В классическом варианте гККТ используют кофеин и галотан. Вместе с тем описаны методики с применением рианодина и 9,21-дегидрорианодина, 4-хлор-метакрезола и севофлурана.
В экспериментах на свиньях были предложены протоколы контрактурных тестов с теофиллином и 4-хлор-3-этилфенолом. К сожалению, методика с 4-хлор-3-этилфенолом была не информативна в эксперименте на образцах мышечной ткани человека. Имеются основания полагать, что 4-хлор-метакрезол может позволить поставить окончательный диагноз пациентам, у которых результат гККТ был качественно или количественно неопределенным.
В то же время есть данные о том, что применение дополнительных препаратов для гККТ не повышает ни чувствительности, ни специфичности метода. В свое время предпринимались попытки модифицировать протокол гККТ путем замены галотана на более распространенные современные ингаляционные анестетики: а именно энфлуран, севофлуран, изофлуран и десфлуран. Однако именно галотан пока продолжает оставаться самым сильным провокатором злокачественной гипертермии в эксперименте.
Дополнительным важным преимуществом гККТ является возможность выполнения гистологического исследования мышцы, что позволяет с высокой вероятностью выявить ПЗг при условии достоверности результатов мышечной биопсии. Главными недостатками гККТ признаны необходимость выполнения мышечной биопсии в стационарных условиях и наличие ложноположительных результатов у лиц с ПЗг в 5 % случаев. По данным на 2012 г. в мире метод гККТ проводился в 40 специализированных центрах, из которых 15 находятся в США.
Другим контрактурным тестом для диагностики злокачественной гипертермии является методика кальций-индуцированного кальциевого выброса, которая была предложена и используется только в Японии и на сегодня не имеет международных стандартов применения.
Необходимо отметить, что, несмотря на редкость ошибочных результатов при проведении галотан-ко- феинового контрактурного теста, указанный диагностический метод продолжает нуждаться в улучшении качества конечных данных.
Достоинствами генетического метода выявления лиц с ПЗг являются высокая специфичность и малая инвазивность. К сегодняшнему дню международными исследователями описано более 30 различных мутаций в генах, ассоциированных с ПЗг у человека. Однако молекулярно-генетическое исследование в настоящее время не может считаться скрининговым методом для выявления лиц с ПЗг, поскольку даже среди пациентов с положительным галотан-кофеиновым контрактурным тестом чувствительность молекулярно-генетического метода составляет 30-40 %.
Отрицательные результаты ДНК- типирования не исключают риска развития злокачественной гипертермии ввиду высокого полиморфизма соответствующих генов, мутации в которых могут обусловить развитие злокачественной гипертермии. Генетический анализ не заменяет гККТ, а дополняет его, что нужно помнить при обследовании членов семей больных с Зг. В то же время, генетическое тестирование имеет важное значение для прогнозирования состояния здоровья пациента и его ближайших родственников.
Таким образом, главный недостаток молекулярно-генетического способа диагностики ПЗг – невысокая чувствительность. Отрицательные результаты указанного диагностического метода не могут трактоваться как отсутствие предрасположенности к злокачественной гипертермии ввиду возможности наличия мутации, ранее не доказанной как причинной в отношении ПЗг. При выявлении ранее неизвестной мутации требуется либо подтверждение ее этиологической причастности к злокачественной гипертермии с помощью дополнительных сложных и дорогостоящих исследований, либо проведение гККТ.
В начале XXI века были предложены новые методы диагностики злокачественной гипертермии, в частности тест с применением эноксимона – ингибитора фосфодиэстеразы III, который пока широкого применения не нашел.
К сожалению, в России проблема диагностики ПЗг в настоящее время остается нерешенной, что, обусловлено, прежде всего, существованием всего лишь единственного консультативного центра по проблеме злокачественной гипертермии (г. Санкт-Петербург), где есть возможность проведения генетического исследования. Благодаря гранту Всемирной федерации обществ анестезиологов (WFSA) в 2013 г. был подготовлен отечественный специалист по проведению гККТ, что позволило начать создание в Санкт-Петербурге лаборатории для проведения гККТ.
Обсуждая проблему ранней диагностики злокачественной гипертермии, необходимо отметить отсутствие патогномоничного клинического признака у данного заболевания. Даже при классическом (фульминантном) варианте развития злокачественной гипертермии ее начальные клинические проявления очень неопределенные и неспецифические (например, гиперкапния, тахикардия и лихорадка могут быть симптомами и других патологических состояний: тиреотоксикоза, сепсиса, нейролептического злокачественного синдрома и др.).
Изменчивость в порядке и сроках появления тех или иных симптомов злокачественной гипертермии делает клиническую диагностику достаточно сложной. Видимо, поэтому многие случаи злокачественной гипертермии просто не диагностируются. Трудности в постановке клинического диагноза злокачественной гипертермии обусловлены еще и тем, что клиническая картина этого осложнения общей анестезии состоит из комплекса симптомов.
Тем не менее, в 1994 г. международными экспертами по исследованию злокачественной гипертермии были опубликованы клинические критерии, использующиеся по сей день:
- респираторный ацидоз – повышение CO2 в конце выдоха > 55 мм рт. ст., PaCO2 > 60 мм рт. ст.;
- нарушение сердечного ритма – необъяснимая синусовая тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков;
- метаболический ацидоз – дефицит оснований более 8 > ммоль/л, pH < 7,25;
- мышечная ригидность – генерализованная ригидность, выраженная ригидность жевательных мышц;
- рабдомиолиз – повышение концентрации креатинфосфокиназы в сыворотке крови >20 000 Ед/л;
- моча цвета кока-колы, миоглобин в моче или сыворотке, повышение уровня ионов калия в плазме крови > 6 ммоль/л.
- быстрое повышение температуры тела > 38,8 °C;
- снижение выраженности симптоматики злокачественной гипертермии после введения дантролена;
- повышение уровня КФК в сыворотке крови в ранний послеоперационный период;
- семейный анамнез – аутосомно-доминантный тип наследования.
По мнению отечественных специалистов, в клинической картине злокачественной гипертермии целесообразно выделить ранние симптомы, появляющиеся уже во время анестезии: тахикардия, тахипноэ, аритмия, мышечная ригидность, гиперкапния и поздние симптомы, появляющиеся в тот же день и подтверждающие развитие заболевания: повышение температуры, изменение цвета кожи, миоглобинурия, гиперкалиемия, повышение креатинфосфокиназы, смешанный ацидоз.
Сложность представляет дифференциальный диагноз злокачественной гипертермии, который следует проводить с такими заболеваниями или состояниями, как: перегрев тела пациента из-за внешних причин; сопутствующая патология (инфекция, тиреотоксикоз, феохромоцитома, несовершенный остеогенез, трансфузионные осложнения); патология центральной нервной системы, в частности поражения гипоталамуса; реакции на введение психотропных препаратов (злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром, антихолинергический синдром), применение ингибиторов моноаминоксидазы, амфетамина, кокаина, трициклических антидепрессантов, атропина, гликопирролата, дроперидола, метоклопрамида, кетамина; синдром отмены леводопы; погрешности аппаратуры или ее неправильное использование.
Важно отметить, что исследования, направленные на конкретизацию клинической симптоматики злокачественной гипертермии, продолжаются, а диагностика данного заболевания, несмотря на ясное понимание механизма развития злокачественной гипертермии, нуждается в достаточном количестве унифицированных клинических критериев.
Таким образом, в мировой клинической практике современными методами подтверждения фенотипа злокачественной гипертермии являются американский и европейский контрактурные тесты на сокращение мышечного волокна, которые, к сожалению, не получили широкого внедрения в нашей стране. Однако контрактурные диагностические тесты не подходят для решения вопросов популяционного скрининга на злокачественную гипертермию, поскольку гККТ является агрессивной и тяжелой процедурой для пациента.
Применение в клинической практике другого возможного пути диагностики предрасположенности к злокачественной гипертермии, а именно молекулярно-генетического исследования, ограничено высокой стоимостью ввиду большой протяженности исследуемых генов и их значительной вариабельностью.
В то же время недостаточное количество унифицированных клинических критериев для диагностики манифестации злокачественной гипертермии вынуждает в настоящее время пользоваться диагностическими критериями, разработанными международными экспертами по исследованию злокачественной гипертермии еще в 1994 г.
Решение вышеперечисленных проблем, связанных с диагностикой злокачественной гипертермии, безусловно, будет способствовать эффективному предупреждению и лечению указанного осложнения общей анестезии.
Е.С. Ким, В.С. Гороховский, В.В. Унжаков