Клинические рекомендации по лечению диабетической нефропатии

Во всем мире диабетическая нефропатия (ДН) и развившаяся вследствие неё почечная недостаточность являются лидирующей причиной смертности больных сахарного диабета (СД) 1 типа. У больных СД 2 типа ДН стоит на 2-ом месте среди причин смертности после сердечно-сосудистых заболеваний.

Учитывая широкую распространенность СД, непрерывный рост заболеваемости СД, а также увеличение продолжительности жизни больных СД, прогнозируется существенный рост распространенности ДН. В развитых странах от 20 до 50% от общего количества поступающих для лечения заместительной почечной терапии (ЗПТ) являются пациентами с СД. В России СД, как причина терминальной почечной недостаточности (ТПН), составляет 11.3% от всех случаев заместительной почечной недостаточности (ЗПН), что может объясняться рядом причин: дефицитом диализных мест, низкой продолжительностью жизни в популяции и высокой сердечно-сосудистой смертностью.

Основной целью терапии развившейся ДН является предупреждение развития ТПН и снижение сердечно-сосудистых рисков.

Лечебные мероприятия должны воздействовать на основные патогенетические механизмы и факторы риска, влияющие на развитие и прогрессирование ДН; наибольшая эффективность в отношении замедления прогрессирования ДН может быть достигнута при многофакторном подходе (2C).

Основные принципы лечения ДН заключаются в коррекции углеводного обмена, артериального давления (АД), липидного обмена. Как уже было сказано, достижение оптимальной компенсации гликемии (HbA1c< 7%) имеет ведущее значение на стадии микроальбуминурии, тогда как на стадии протеинурии более значимым становится нормализация АД.

На более поздних стадиях поражения почек присоединяется необходимость коррекции анемии и фосфорно-кальциевого обмена. Начиная со стадии микроальбуминурии, особое внимание уделяется соблюдению почечной диеты.

Особенности почечной диеты

Большинство исследователей склоняются к целесообразности ограничения потребления белка до 1,0 г/кг/сутки при ДН на стадии микроальбуминурии, хронической болезни почек (ХБП) 1-3 стадии; до 0,8 г/кг/сутки при протеинурии, ХБП 1-4 стадии. Целесообразно частично заменять животные белки растительными. Целью подобных ограничений является снижение гемодинамической нагрузки на почки и уменьшение фильтрационной нагрузки белком на почки.

Низкобелковая диета противопоказана при острых инфекционных заболеваниях, детском и подростковом периоде, беременности.

В случае присоединения артериальной гипертонии важным фактором лечения является ограничение поваренной соли. Для больных СД данная рекомендация особо эффективна, так как эти больные отличаются высокой сольчувствительностью. Согласно последним Европейским рекомендациям больным СД даже при нормальном АД следует ограничивать употребление соли до 5-6 г/сутки (следует помнить, что 1 чайная ложка содержит 5 г поваренной соли). При повышении АД ограничение должно быть более строгим (до 3 гр в сутки), что предполагает приготовление пищи из натуральных продуктов без досаливания.

При снижении функции почек важно контролировать употребление с пищей калия (не более 2,4 г/день) и фосфатов (0,8-1,0 г/день) и достаточное потребление кальция за счет продуктов с его высоким содержанием.

Отказ от табакокурения является одним из необходимых моментов изменения стиля жизни пациента с СД, поскольку определенно показано, что эта вредная привычка ассоциирована и с риском развития ДН, и с ее ускоренным прогрессированием.

Снижение массы тела необходимо при ИМТ>27 кг/м2.

Рекомендации по коррекции гипергликемии

Длительный контроль гликемии на уровне HbA1c менее 7% способен предупредить и замедлить прогрессирование ХБП у больных СД. (1A).

Допускается поддержание HbA1c более 7% для больных, имеющих высокий риск развития гипогликемии (1B) и больным с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни (2С).

Показано, что у больных с микроальбуминурией, у которых не достигалось оптимального контроля гликемии, уже через 5-8 лет развивается выраженная протеинурия и артериальная гипертония. У больных, у которых микроальбуминурия была менее 100 мг/сут, интенсивная инсулинотерапия приводила к снижению экскреции альбумина с мочой до нормальных значений.

Несмотря на предположения большинства авторов, что на стадии протеинурии патологические механизмы в почках протекают уже независимо от качества компенсации углеводных обменов, все же контроль гликемии и на стадии протеинурии продолжает играть немаловажную роль в прогрессировании ДН. Так, результаты исследования у больных СД с поражением почек, перенесшим трансплантацию поджелудочной железы, показали, что после 10 лет после трансплантации и стойкого поддержания нормогликемии наблюдалось обратное развитие структурных изменений почек, подтвержденные данными биопсии почек.

Нормализация углеводного обмена обеспечивается при выборе интенсифицированного режима инсулинотерапии, что имитирует физиологическую секрецию инсулина у здоровых людей: введение короткого инсулина перед каждым приемом пищи и инсулина продленного действия один или два раза в день.

Следует помнить, что в отличие от эндогенного экзогенный инсулин выводится почками. При снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до 20 мл/мин отмечается снижение фильтрации инсулина и увеличение периода его полувыведения. Этот феномен требует снижения суточной дозы инсулина на 25% при снижении СКФ от 50 до 10 мл/мин и на 50% при СКФ менее 10 мл/мин.

При лечении больных СД 2 типа с диабетической нефропатией пероральными сахароснижающими препаратами необходимо учитывать их фармакодинамические особенности и пути выведения.

Таким образом, у пациентов с длительным течением СД 2 и патологией почек требуется пересмотр и коррекция сахароснижающей терапии. Препараты бигуаниды противопоказаны при почечной недостаточности вследствие опасности развития лактат-ацидоза; тиазолиндионы (пиоглитазон) несмотря на безопасный фармакокинетический профиль, не рекомендуются при патологии почек, так как имеют побочные действия в виде задержки жидкости, развитие сердечной недостаточности. Такие препараты из группы сульфонилмочевины как глибенкламид, глимепирид не рекомендуются больным с почечной недостаточностью из-за риска развития гипогликемических состояний.

У больных СД 2 типа с ДН и почечной недостаточностью могут применяться препараты гликлазид, гликвидон и репаглинид без коррекции дозы в том случае, если эти пациенты имеют удовлетворительный гликемический контроль. В противном случае требуется перевод на инсулинотерапию.

Гликлазид обеспечивает низкий риск гипогликемических эпизодов и нефропротективный эффект, что подтверждено в рандомизированном клиническом исследовании ADVANCE, завершенном в 2008 году, показавшем достоверное снижение риска ТПН на 65%, развития или прогрессирования ДН на 21% и макроальбуминурии на 30% в группе интенсивного контроля гликемии (HbA1c 6,5%) гликлазидом модифицированного высвобождения. Дополнительный анализ данных этого исследования, представленный на конгрессе Европейской ассоциации эндокринологов в 2010 г., показал, что интенсивный контроль гликемии позволили не только достоверно снизить риск развития протеинурии, но и обеспечить регрессию ДН у 57% больных.

Рекомендации по коррекции артериальной гипертензии и контроль альбуминурии

Целевой уровень систолического АД у больных с СД составляет <140 мм рт.ст. (2В)

Целевой уровень диастолического АД у больных с СД составляет <85 мм рт.ст. (целевой уровень 80-90 мм рт.ст.) (1А)

Более низкие значение систолического АД (<130 мм рт.ст.) могут рассматриваться у пациентов с явной протеинурией, у которых польза от ренопротективного эффекта перевешивает потенциальные риски (более молодые с высокой протеинурией/альбуминурией) при условии мониторирования динамики СКФ (2В)

Антигипертензивная терапия должна быть индивидуализирована, а снижения систолического АД <120 мм рт.ст. и диастолического АД <70 мм рт.ст. следует избегать (2В)

Препаратами выбора при лечении АГ с любой стадией ДН являются средства блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС): ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецептора ангиотензина (БРА) (1А)

При непереносимости ИАПФ и БРА взаимозаменяемы.

Второй линией гипотензивной терапии являются салуретики, блокаторы медленных кальциевых каналов (БКК), ингибиторы ренина; в качестве последних ступеней терапии АГ следует рассматривать бета-блокаторы, а-блокаторы и препараты центрального действия

Больным с экскрецией альбумина более 30 мг/сутки рекомендовано использование ИАПФ или БРА (1А)

Ингибитор АПФ или БРА не рекомендуется для первичной профилактики диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом с нормальным артериальным давлением и экскрецией альбумина <30 мг/сутки (B)

Комбинация двух блокаторов РААС не рекомендуется, несмотря на потенциальную эффективность в снижении протеинурии (3А)

Антагонисты альдостерона не могут быть рекомендованы при СКФ < 30 мл/мин/1,73м2, особенно в комбинации с блокатором РААС (3С)

При недостаточной эффективности средств, блокирующих компоненты РАС, антипротеинурический эффект может быть усилен при добавлении недигидропиридиновых БКК (2B)

При применении ИАПФ или БРА, и диуретиков рекомендуется контроль уровня креатинина и калия сыворотки (2С)

Рекомендуется постоянный контроль экскреции альбумина с мочой для оценки эффективности терапии и темпов прогрессирования заболевания (2С)

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы к рецептору АТ II рекомендуются как препараты первого ряда выбора для лечения диабетической нефропатии не только при повышении АД, но и при появлении МАУ без артериальной гипертензии.

Целесообразность использования блокаторов РААС определяется влиянием на ангиотензин II — фактор констрикции выносящей почечной артериолы.

Клинически эффект от назначения блокаторов РААС следует определять по снижению (ранее повышенного) АД и уменьшению экскреции белка с мочой. Отсутствие подобной динамики не является причиной для отмены препарата данной группы, поскольку даже в этом случае его ренопротективное действие будет частично сохраняться.

Диуретики. Больным СД не рекомендовано применение тиазидных диуретиков в дозе свыше 25 мг/сутки в связи дозозависимым диабетогенным эффектом. Механизм данного эффекта связан с выраженным калийвыводящим действием этих препаратов, что приводит к потере внеклеточного и внутриклеточного калия в бета-клетках поджелудочной железы с последующим нарушением секреции инсулина и развитием гипергликемии. Однако в масштабном популяционном исследовании ARIC, включавшем более 12 000 лиц без СД, было показано, что приём тиазидных диуретиков в дозе 12,5-25 мг в сутки в течение 6 лет не сопровождается увеличением риска развития СД 2.

Тиазидоподобный диуретик индапамид благодаря минимальному калийвыводящему эффекту не оказывает диабетогенного эффекта и безопасен у пациентов с высоким риском развития СД. В исследовании NESTOR было показано сравнимое с эналаприлом нефропротективное и кардиопротективное действие индапамида-ретард.

Тиазидные диуретики/индапамид в низких дозах целесообразно использовать при СКФ>50 мл/мин, при более низких значениях СКФ показано применение петлевых диуретиков (фуросемид, торасемид).

Антагонисты кальция. Многочисленные клинические исследования по использованию антагонистов кальция (АК) у больных с АГ подтвердили метаболическую нейтральность этих препаратов. В терапевтических дозах АК не оказывают отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен, поэтому широко могут использоваться у больных СД для лечения АГ.

Дигидропиридиновые АК в качестве монотерапии нецелесообразно использовать в качестве монотерапии из-за их неблагоприятного влияния на гломерулярную гемодинамику, однако они могут быть использованы в комбинации с ИАПФ/БРА для усиления антигипертензивного эффекта.

Напротив, антипротеинурический эффект может быть усилен при добавлении недигидропиридиновых АК при недостаточной эффективности средств, блокирующих компоненты РАС (по результатам крупного метаанализа, обобщившего многочисленные рандомизированные иследования по применению АК данной группы, показано снижение экскреции альбумина с мочой в среднем на 30%).

Бета-адреноблокаторы. У больных СД, а также у лиц, входящих в группу высокого риска развития СД 2 (с ожирением или метаболическим синдромом), необходимо учитывать спектр метаболических побочных эффектов БАБ. В основном все метаболические эффекты БАБ связаны с блокадой бета2- адренорецепторов и в меньшей степени выражены у селективных БАБ. Однако необходимо помнить, что селективность БАБ носит дозозависимый характер и исчезает при назначении больших доз бета1- селективных БАБ.

В отношении замедления темпов снижения СКФ при ДН, снижения альбуминурии или протеинурии практически все проведенные исследования отмечают большую эффективность ИАПФ по сравнению с БАБ. Однако препараты группы БАБ с сосудорасширяющей активностью — небиволол и карведилол — могут оказывать дополнительное нефропротективное действие.

Гликозаминогликаны и контроль протеинурии

Показано, что, несмотря на многофакторный подход в лечении ДН (жесткий контроль гликемии, поддержание целевого уровня АД с помощью блокады РАС, применение статинов и аспирина), развитие альбуминурии предотвращается только у части больных.

Применение препарата сулодексида, содержащего смесь гликозаминогликанов, обеспечивает восстановление зарядоселективного барьера почечного фильтра и оказывает нефропротективное действие. Исследование Di.N.A.S. показало, что использование сулодексида в дозе 200 мг/сут в течение 4-х месяцев приводит к уменьшению экскреции альбумина с мочой более чем на 50% у 60% пациентов СД с МАУ.

Помимо нефропротективного эффекта препарат обладает антитромботическим и антиагрегационным эффектом, улучшая гемодинамику в микроциркуляторном русле, а также способствует снижению липидов плазмы в связи с активацией липопротеин-липазы. Согласно Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 2013 г. на стадиях альбуминурии А2 и А3 могут использоваться гликозаминогликаны (сулодексид).