Несмотря на терапевтические достижения последних десятилетий, прогноз больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) остается неблагоприятным: 5-летняя смертность составляет 50%, 10-летняя смертность — 90%.
Течение ХСН сопровождают периодически возникающие эпизоды декомпенсации, которые проявляются внезапным или постепенным нарастанием симптомов и клинических признаков и возникают вследствие нарушения функции сердца, дестабилизации взаимодействий между сердцем и другими органами, периферическими сосудами и нейрогуморальными системами.
В патогенезе острой декомпенсации сердечной недостаточности (ОДСН) повышение активности симпатико-адреналовой системы (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), нарастание выраженности оксидативного стресса, воспалительных реакций и эндотелиальной дисфункции в миокарде, почках, печени и других органах являются ключевыми звеньями и приводят к повреждению/гибели клеток органов и дальнейшему снижению их функции. Несмотря на устранение клинических проявлений ОДСН, после каждого эпизода декомпенсации прогрессирует снижение функции сердца и нарастает тяжесть течения ХСН, снижается качество жизни пациента.
Современные данные по эпидемиологии ОДСН получены в крупных регистрах ADHERE, OPTIMIZE-HF, EHFS I и II, ESC-HF pilot study, включавших пациентов с острой сердечной недостаточностью (ОСН). Клинический синдром ОСН характеризуется быстрым развитием симптомов, связанных с нарушением функции сердца, и требует неотложного вмешательства. В структуре ОСН выделяют впервые возникшие случаи (de novo), связанные с острым поражением органов или систем, и эпизоды острой декомпенсации существовавшей ранее ХСН. По данным одного из наиболее крупных регистров ADHERE (n=108 927) больные с ОДСН составляли 75% популяции включенных пациентов, в регистре OPTIMIZE-HF (и=48 612) – 87%.
ОДСН является одной из самых частых причин госпитализации у больных ХСН. Потребность в госпитализации пациентов возникает при быстром нарастании одышки, нестабильной гемодинамике, необходимости внутривенного введения диуретиков и инотропных препаратов.
По данным последних лет, 12-51% пациентов в странах Европы и 19-25% пациентов в США госпитализируются в связи с ОДСН и поступают в блок интенсивной терапии. По данным российской программы ЭПОХА-Д-ХСН развитие отека легких у пациентов с ОДСН имело место в 1,6% случаев, острая левожелудочковая недостаточность была диагностирована у 18,5% пациентов, асцит и анасарка имелись у 21,1% пациентов. Нарастание отечного синдрома и появление застойных хрипов в легких с нестабильной гемодинамикой стали причиной госпитализации у 58,5% пациентов.
Основными причинами декомпенсации в российской популяции пациентов с ОДСН явились постинфарктный кардиосклероз и постоянная форма фибрилляции предсердий (ФП), ассоциированная с неэффективностью контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС). У 58,2% пациентов при поступлении в стационар была неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ). Внесердечными причинами, наиболее часто приводящими к развитию ОДСН у больных ХСН, являются пневмонии, вирусные инфекции, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хроническая болезнь почек (ХБП), анемия и заболевания, требующие назначения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
Результаты регистров последнего десятилетия позволили дать современную характеристику пациента с ОДСН в реальной клинической практике. Большую часть популяции пациентов с ОДСН составляют женщины в возрасте старше 65 лет, около 50% пациентов в настоящее время имеют сохраненную фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), у большинства пациентов определяется нормальный или повышенный уровень артериального давления (АД). Характерной чертой пациентов с ОДСН, включенных в регистры, является высокая частота коморбидной патологии.
В российской популяции пациентов особенности течения ОДСН впервые оценивались в крупном регистре ОРАКУЛ-РФ (n=2 498). Были выявлены более тяжелое течение декомпенсации, большее число больных с признаками периферической гипоперфузии с застоем в легких, более высокая ЧСС, более низкие значения ФВ ЛЖ и скорости клубочковой фильтрации (СКФ), высокая частота сопутствующих заболеваний. У большего количества пациентов (73%) в сравнении с европейской популяцией имелась АГ.
В российской эпидемиологической программе ЭПОХА-Д-ХСН (2016), включавшей пациентов с декомпенсацией уже имевшейся ХСН, женщин было 56,8%, 41,5% пациентов относились к возрастной группе 70-79 лет, средний возраст пациентов (72,9 года) соответствовал возрасту пациентов в международных регистрах. Ишемической болезнью сердца (ИБС) страдали 70,6% пациентов с ОДСН, полученные показатели были выше в сравнении с результатами европейских исследований. ФВ ЛЖ ниже 35% была выявлена только у 13,1% пациентов, ФВ ЛЖ выше 55% имели 38,3% пациентов, сохраненная ФВ ЛЖ чаще была у женщин.
Важно отметить, что по данным регистров ADHERE, OPTIMIZE-HF, EHFS II, ESC-HF pilot study на протяжении последнего десятилетия уровень госпитальной летальности у больных ОДСН составляет от 4 до 7%. В российском регистре ОРАКУЛ-РФ (2013) госпитальная летальность больных ОДСН составила 9%, в регистре ЭПОХА-Д-ХСН (2016) – 6,8%.
Другой важной характеристикой современного течения ХСН является высокая частота повторных госпитализаций по поводу ОДСН. За последнее десятилетие, несмотря на успехи медикаментозного лечения, частота повторных госпитализаций составляет 25-30%. Повторные госпитализации после эпизода ОДСН оказывают выраженное негативное прогностическое влияние. В программе ЭПОХА-Д- ХСН в российской популяции пациентов показана зависимость риска смерти от числа повторных госпитализаций по поводу ОДСН: у пациентов с одной госпитализацией в течение года смертность составила 14,6%, при наличии двух и более госпитализаций – 18,8% (отношение шансов – ОШ 1,35; p=0,04).
Прогноз пациентов после эпизода ОДСН по данным рандомизированных клинических исследований (РКИ) и регистров, выполненных за последнее десятилетие, остается неблагоприятным. В недавней российской программе ЭПОХА-Д-ХСН однолетняя смертность у пациентов с ОДСН после выписки из стационара составила 25,1%. По данным исследования EVEREST летальные исходы пациентов после выписки из стационара в 41% случаев были обусловлены очередным эпизодом ОДСН, в 26% – внезапной смертью, в 13% случаев причинами смерти были внесердечные сопутствующие заболевания.
В ряде выполненных за последнее десятилетие РКИ и регистрах, включавших больных ОДСН, были выявлены предикторы неблагоприятного прогноза. Так, в регистре OPTIMIZE-HF (n=48 612) наиболее значимыми предикторами комбинированного показателя «смерть + регоспитализация» были: повышенный уровень креатинина в момент госпитализации, систолическое АД (САД) ниже 120 мм рт.ст., ХОБЛ, анемия, гипонатриемия.
В крупном российском регистре ОРАКУЛ-РФ риск смерти больных ОДСН в течение одного года наблюдения увеличивался при наличии ФП (ОШ 2,8, 95% доверительный интервал – ДИ 2,60-3,07), цирроза печени (ОШ 1,9, 95% ДИ 1,62,1), ХОБЛ (ОШ 1,6, 95% ДИ 1,43-1,84), пневмонии (ОШ 1,5, 95% ДИ 1,3-1,7) и был наиболее высоким при сопутствующей ХБП (ОШ 3,8, 95% ДИ 3,37-4,33).
Нарушение функции почек встречается у пациентов с ХСН в 45-64% случаев и является независимым негативным прогностическим фактором повторных госпитализаций и сердечно-сосудистой смерти, увеличивает длительность и стоимость стационарного лечения. По данным наиболее крупного регистра ADHERE (n=108 927) у 30% пациентов с ОДСН при поступлении в стационар СКФ составляла менее 60 мл/мин/1,73 м2, у 20% пациентов значения креатинина сыворотки крови были выше 2 мг/дл, 5% пациентов получали заместительную почечную терапию (ЗПТ).
Острое повреждение почек у пациентов с ОДСН
Современное состояние проблемы ОДСН осложняется развитием острого повреждения почек (ОПП) в 24-70% случаев, как при сниженной, так и при сохраненной ФВ ЛЖ. По данным регистра ADHERE у 70% пациентов с ОДСН отмечалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови, при этом у 20-30% пациентов прирост креатинина составлял более 0,3 мг/дл от исходного уровня. В 50% случаев ОПП развивается в первые 4 дня госпитализации, в 70-90% случаев — в первые 7 дней.
В работе А.С. Клименко у пациентов, госпитализированных с ОДСН (n=183), развитие ОПП отмечалось в 41% случаев, в 63% случаев — в первые 4 сут госпитализации, в 55% случаев являлось транзиторным. По данным Д.С. Полякова и соавт., в российской выборке госпитализированных больных с ОДСН, требующей проведения интенсивной терапии и внутривенного введения петлевых диуретиков, ОПП встречалось в 23,1% случаев. Сопоставимые показатели были получены в работах D. Forman и соавт. (28%), H. Krumholz и со- авт. (28%), а также в регистрах ADHERE (20.4%), ESC-HF pilot (23%). Однако в Российской Федерации распространенность и в целом проблема ОПП у больных ОДСН до настоящего времени остаются малоизученными.
ОПП представляет острое (часы, недели), потенциально обратимое повреждение почечной паренхимы различной этиологии и патогенеза со снижением или без снижения экскреторной функции почек. Синдром ОПП включает как непосредственное повреждение почек, так и острое нарушение их функции и характеризуется определенными временными и лабораторными критериями. Современные критерии диагностики ОПП и определения ее тяжести основаны на изменениях уровня креатинина в сыворотке крови и объема выделенной мочи и сформулированы в рекомендациях KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes, 2012).
Согласно классификации KDIGO ОПП определяется при наличии одного из следующих критериев:
- повышение креатинина в сыворотке крови на > 0,3 мг/дл (> 26,5 мкмоль/л) в течение 48 ч, или
- повышение креатинина более чем в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем (если это известно или предполагается, что произошло в течение предшествующих 7 дней), или
- объем мочи < 0,5 мл/кг/ч в течение 6 ч.
При этом требуется как минимум двукратное определение креатинина в сыворотке крови в течение 48 ч. Стадия ОПП определяется на основании значений уровня креатинина в сыворотке крови и/ или диуреза.
Среди разработанных методов оценки функционального состояния почек наибольшее применение в клинической практике получили простые и доступные способы определения концентрации креатинина в сыворотке крови, клиренса креатинина и объема выделенной мочи (диуреза). Наряду с этим на протяжении последних десятилетий последовательно разрабатывались и внедрялись в практику простые в применении и недорогие расчетные способы оценки СКФ (Cockroft-Gault, MDRD, CKD-EPI).
СКФ является признанным обобщенным показателем функции почек, а изменения уровня креатинина и объема выделяемой мочи служат суррогатными показателями изменения СКФ. Расчетная СКФ является более точной оценкой функционального состояния почек, так как, помимо уровня креатинина, учитываются такие показатели, как раса, пол, возраст, масса тела пациента.
Как перспективный и достаточно точный рассматривается метод оценки тяжести дисфункции почек с помощью определения биомаркера цистатина С в сыворотке крови, высоко коррелирующего с показателем СКФ, однако в клинической практике место этого метода в диагностике ОПП к настоящему времени не определено. Кроме того, ряд биомаркеров и их значение в оценке функции почек продолжают изучаться в клинических исследованиях, в частности, липокалин (NGAL), молекула повреждения почек -1 (KIM-1), интерлейкин-18 и др.
Развитие ОПП у пациентов с ОДСН возможно как при наличии ХБП в анамнезе, так и без нарушения функции почек до эпизода ОДСН. У пациентов с ОДСН на фоне ХБП выше частота развития ОПП, при этом чаще наблюдается более тяжелое течение сочетанной патологии. По данным А.С. Клименко и соавт., ОПП на фоне ХБП развивалось в 63% случаев. Пациенты с ОПП и ХБП в анамнезе по сравнению с пациентами без ХБП в большинстве случаев старше, чаще имеют значимую сопутствующую патологию (АГ, ИБС, сахарный диабет – СД), более низкие значения гемоглобина и более высокие уровни САД при поступлении.
Риск возникновения ОПП определяется взаимодействием между предрасполагающими факторами и типом, и продолжительностью воздействия повреждающего фактора. Риск развития ОПП повышается как при наличии факторов риска (ФР) ОПП (например, кардиохирургические и большие хирургические вмешательства, нефротоксичные и рентгеноконтрастные препараты), так и при наличии состояний, повышающих восприимчивость пациента к ФР ОПП (дегидратация, пожилой возраст, женский пол, острые и хронические заболевания, СД, рак, анемия).
Риск развития ОПП с возрастом постепенно увеличивается, достигая максимального уровня в старших возрастных группах. В исследованиях последних лет определен ряд факторов, увеличивающих риск развития ОПП, среди которых наиболее важными являются АГ, СД, анемия, ожирение, кахексия. В большей степени риск ассоциирован с выраженностью и быстротой нарушения гемодинамики при ОДСН. Однако связь ФВ ЛЖ у больных ОДСН с риском развития ОПП, согласно результатам выполненных исследований, убедительно не доказана. По данным Д.С. Полякова и соавт., показатель ФВ ЛЖ не оказывал значимого влияния на риск развития ОПП.
Пациенты с риском развития ОПП нуждаются в тщательном контроле уровня креатинина и диуреза, частота и длительность которого определяются индивидуально. Выявление и коррекция или устранение ФР развития ОПП позволят оптимизировать существующие подходы к ведению больных ОДСН и будут способствовать улучшению ближайшего и отдаленного прогноза.
Патогенез ОПП является многофакторным и зависит от целого ряда причин, взаимно отягощающих друг друга. В качестве основных причин дисфункции кардиоренальных взаимодействий у больных ОДСН рассматриваются гемодинамические механизмы, обусловленные снижением сердечного выброса, повышением центрального венозного давления, развитием гипоперфузии паренхимы почек, активацией РААС и САС, увеличением продукции натрийуретических пептидов (НУП) и аргинин-вазопрессина, которые действуют на терминальную часть нефрона, влияя на экскрецию и реабсорбцию воды и натрия, нарушая тем самым водно-солевой баланс в организме. Эти факторы ведут к снижению СКФ с острой гипоперфузией почки, снижению почечной оксигенации, чувствительности к предсердному НУП, развитию канальцевого некроза и усилению апоптоза.
Развитие и прогрессирование сосудистой, миокардиальной и почечной дисфункции, вносящей вклад в развитие отечного синдрома при ХСН, во многом обусловлено активацией РААС. При ХСН наблюдается повышение уровня ренина с последующей стимуляцией секреции ангиотензина II. Ангиотензин II, в свою очередь, стимулирует САС с последующим повышением общего периферического сопротивления и венозного тонуса, развитием венозного застоя.
Ангиотензин II оказывает прямое трофическое действие на кардиомиоциты и клетки почечных канальцев, обуславливая гипертрофию клеток, апоптоз и фиброз. Активация САС сопряжена с высвобождением катехоламинов, играющих важную роль в прогрессировании ХСН. Стимуляция адренергических рецепторов в проксимальных канальцах усиливает реабсорбцию натрия, в то время как стимуляция адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата активирует РААС.
Одним из основных механизмов развития ОПП при ОДСН является повышение цен-трального венозного давления и увеличение давления в почечных венах, а также отсутствие динамики повышенного центрального венозного давления в результате терапии. Значимый вклад в снижение СКФ вносит повышение внутрибрюшного давления из-за асцита и отека висцеральной клетчатки. Кроме того, у части больных пожилого возраста к развитию ОПП может привести ОДСН при сочетании значимого стеноза почечных артерий и вазоконстрикции микроциркуляторного русла.
Немаловажную роль среди механизмов развития ОПП при ОДСН играют и ятрогенные воздействия медикаментозной и интервенционной терапии. Лекарственная терапия у пациентов с ОДСН может способствовать нарушению баланса между сердцем и почками и дальнейшему прогрессированию их поражения. В большинстве случаев развитие ОДСН требует назначения высоких доз петлевых диуретиков, применение которых сопровождается значимой активацией САС и РААС и последующей задержкой натрия. Пациенты с ОДСН, получающие высокие дозы, имеют более высокий риск развития ОПП.
Для предупреждения и лечения ОПП в клинической практике также нередко используются высокие дозы диуретиков. Однако эффективность петлевых диуретиков в снижении госпитальной смертности, риска необходимости использования ЗПТ, количества больных с персистирующей олигурией не доказана. Согласно современным рекомендациям применение диуретиков рекомендовано только в случае ОПП с перегрузкой объемом.
Прогрессирующая задержка натрия и жидкости и нарушение внутриклубочковой гемодинамики могут наблюдаться на фоне терапии НПВП, блокаторами РААС, некоторыми антибиотиками, метформином и при введении контрастных препаратов. Высокий риск развития ОПП у пациентов с впервые назначенной терапией ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, при быстром титровании дозы этих препаратов, применении высоких доз антагонистов минералокортикоидных рецепторов. Терапия этими препаратами требует регулярного контроля уровня креатинина сыворотки крови и расчетной СКФ.
При поступлении в стационар больным ОДСН в большинстве случаев требуется терапия вазодилататорами и/или инотропными препаратами. Вазодилататоры у больных ОДСН уменьшают явления застоя в малом круге кровообращения, способствуют улучшению перфузии почек и увеличивают диурез. При применении клиническое значение имеет доза препаратов этой группы, так как они могут вызывать артериальную гипотонию и ухудшение функции почек.
Адренергические инотропные препараты показаны больным ОДСН с низким сердечным выбросом, сохраняющимися явлениями застоя и гипоперфузии, несмотря на применение вазодилататоров и/или диуретиков. Однако применение этих препаратов также требует мониторинга гемодинамики и тщательного контроля функции почек.
К настоящему времени данные об особенностях течения сочетания ОДСН и ОПП остаются ограниченными, крупных исследований в этой области проведено немного, а данные отдельных авторов оказались противоречивыми. Как свидетельствуют результаты ряда исследований, ОПП протекает более тяжело у пациентов со сниженной ФВ ЛЖ по сравнению с пациентами, имеющими сохраненную ФВ ЛЖ.
У пациентов с ОДСН повышение АД является следствием задержки натрия и активации САС. В регистре ADHERE у 50% госпитализированных пациентов уровень САД при поступлении составил > 140 мм рт.ст. и только у 2% уровень САД был < 90 мм рт.ст.. Согласно недавним данным, в российской клинической практике пациенты с ОДСН и ОПП в момент госпитализации имеют относительно стабильные показатели гемодинамики и сохраненную ФВ ЛЖ. При поступлении пациентов в стационар средний уровень САД составлял 141,6±28,9 мм рт.ст., диастолического АД (ДАД) — 83,5±13,2 мм рт.ст., средняя ЧСС — 92,6±26,5 уд/мин. При этом доля пациентов с уровнем САД менее 125 мм рт.ст. составила 29,6%. ФВ ЛЖ по данным эхокардиографии в среднем составила 50,2±13,7%. Таким образом, в большинстве случаев пациенты с ОДСН и ОПП не имеют выраженной гипотонии и систолической дисфункции ЛЖ.
Влияние ОПП на краткосрочный и долгосрочный прогноз пациентов с ОДСН
Развитие ОПП при ОДСН ассоциируется с более высоким риском общей и сердечно-сосудистой смертности, более продолжительной госпитализацией и частотой повторных госпитализаций, прогрессированием ХБП при ее наличии до 4-5-й стадии.
Несмотря на развитие современных медицинских технологий, госпитальная смертность пациентов с ОПП составляет около 20%, а смертность в отделениях интенсивной терапии достигает 50%. В России оценка госпитальной летальности у пациентов с ОДСН и ОПП к настоящему времени проводилась только в нескольких исследованиях, в которых получены данные о более высоком уровне смертности в сравнении с данными зарубежных исследователей.
В проведенном Д.С. Поляковым и соавт. анализе риска смертности пациентов с ОДСН в зависимости от наличия ОПП летальность в течение 13 дней госпитализации при развитии ОПП составила 18,3% против 3% без ОПП. В данной работе показатель госпитальной смертности у пациентов с ОПП оказался в 2 раза выше по сравнению с результатами регистра ADHERE. По мнению авторов, возможными причинами такого расхождения могли быть более тяжелое клиническое состояние больных ОДСН в момент госпитализации и низкая эффективность терапии ОПП в стационаре.
Показатели летальности у пациентов без ОПП в регистре ADHERE и в исследовании Д.С. Полякова и соавт. были сопоставимы. В регистре ADHERE повышение уровня креатинина более 2 мг/дл приводило к увеличению летальности в 2 раза у пациентов как со сниженной, так и с сохраненной ФВ ЛЖ. В работе H. Krumholz и соавт. получены аналогичные результаты: при развитии ОПП госпитальная летальность увеличивалась от 3 до 7%. У выживших больных впоследствии имеется высокий риск развития ХБП, такие больные нуждаются в тщательном амбулаторном наблюдении.
Важные различия наблюдаются при оценке прогноза в зависимости от наличия ХБП в анамнезе: развитие ОПП на фоне ХБП ассоциировано с более продолжительной госпитализацией, более высокой частотой внутрибольничной смертности и персистирующим характером ОПП. Выделяют также раннее ОПП (имеющееся при поступлении в стационар) и позднее ОПП, которое развивается в течение госпитализации. Развитие раннего ОПП рассматривается в качестве предиктора неблагоприятных исходов у пациентов с ОДСН (как краткосрочных, так и долгосрочных).
Выявление предикторов неблагоприятного прогноза у больных ОДСН и ОПП необходимо для выработки тактики ведения: больным с высоким риском требуются более активная лечебная стратегия и интенсивный контроль после выписки из стационара. В регистре ADHERE основными предикторами летального исхода в стационаре у пациентов с ОДСН оказались уровень креатинина и мочевины в сыворотке крови и низкий уровень АД, что в целом согласуется с результатами Д.С. Полякова и соавт.
В работе S. Gottlieb и соавт. показано, что даже небольшое повышение уровня креатинина в сыворотке крови (0,1 мг/дл) может являться маркером повреждения почек и приводить к ухудшению прогноза пациентов. Согласно данным Д.С. Полякова и соавт., значимое влияние на риск смерти в стационаре оказывает сочетание дисфункции почек и печени. Риск смерти у больных ОДСН при развитии ОПП был обратно связан с уровнем ДАД при поступлении и находился в прямой зависимости от максимальных уровней креатинина и аспартатаминотрансферазы в период госпитализации. Авторы не выявили статистически значимого влияния пола и возраста на прогноз пациентов с ОДСН и ОПП. Риск госпитальной смерти не был связан с ЧСС при поступлении и показателем ФВ ЛЖ.
При оценке долгосрочного прогноза у пациентов с ОДСН получены данные, свидетельствующие о том, что даже незначительное повреждение почек, как острое, так и длительно существующее, ассоциируется с высокой общей и сердечно-сосудистой смертностью. Прогноз у пациентов с ОДСН при развитии ОПП ухудшается в 2-2,5 раза, при этом риск неблагоприятных исходов увеличивается независимо от транзиторности или устойчивости ОПП. ОПП является одной из основных причин формирования ХБП и терминальной почечной недостаточности.
Отдаленные неблагоприятные исходы (через год после перенесенного ОПП) отмечаются у 68% пациентов. Структура неблагоприятных исходов включает в себя повторные госпитализации, летальные исходы, постоянную ЗПТ. Потребность в постоянной ЗПТ у пациентов, перенёсших ОПП, относится к числу мало изученных вопросов. Данные, полученные отдельными авторами, значительно различаются, что обусловлено трудностями организации и проведения таких исследований. Пациенты с ОПП должны наблюдаться в течение 3 мес для оценки степени восстановления функции почек, выявления повторного эпизода ОПП или ухудшения течения имевшейся ранее ХБП.
Заключение
В настоящее время сохраняется необходимость в проведении дальнейших международных и национальных исследований, направленных на выявление распространенности ОПП у пациентов с ОДСН, факторов риска его развития и особенностей течения сочетанной патологии. Продолжение изучения влияния ОПП у пациентов с ОДСН на прогноз и выявление предикторов неблагоприятного исхода будут способствовать улучшению диагностической и лечебной стратегии ведения пациентов.
В реальной клинической практике меры, направленные на предупреждение, раннее выявление ОПП и улучшение исходов после эпизода ОДСН с развитием ОПП, могут иметь перспективу в результате кардионефрологического междисциплинарного подхода к ведению пациентов и преемственности стационарного и амбулаторного этапов лечения ХСН.
Н.М. Савина, О.И. Байдина, А.А. Сеничкина, И.К. Иосава
2017 г.