В повседневной практике врача интенсивной терапии встречаются больные, при обследовании которых отмечаются высокие показатели креатинфосфокиназы (КФК) и миоглобина (МГ), что в последующем может приводить к развитию острого повреждения почек (ОПП) и летальным осложнениям. Критическим состоянием, при котором на фоне повышения КФК и МГ развивается ОПП, является рабдомиолиз (РМ).
В основе рабдомиолиза лежит грубое нарушение целостности мышечных волокон скелетных мышц, сопровождающееся резорбцией продуктов цитолиза в интерстициальное пространство и системный кровоток.
Рабдомиолиз может варьировать от бессимптомного течения заболевания с транзиторным повышением КФК до развития летальных осложнений.
Первые клинические случаи РМ, возникшего в результате травматических сдавлений скелетной мускулатуры, были зарегистрированы в 1908 г. у пострадавших в результате землетрясения в городе Мессина (Италия). Английские ученые E.Bywaters и D.Beall в 1944 г. установили, что у пострадавших при бомбардировках Лондона немецкой авиацией во время Второй мировой войны МГ играл ведущую роль в развитии почечной недостаточности и неблагоприятного исхода.
В отечественной литературе А.Я.Пытель в 1945 впервые описал травматический рабдомиолиз под названием «синдром размозжения и травматического сжатия конечностей». Н.Н. Еланский в 1950 г. на основании материалов Ашхабадского землетрясения 1948 года подробно описал клиническую картину и лечение травматического РМ, а также высказал мнение о ведущей роли токсикоза в развитии данной клинической картины.
J.Korein и соавт. в 1959 г. разделили рабдомиолиз, возникающий как в результате нагрузок, так и без нагрузок. В 1972 г. были описаны случаи РМ, связанные с наследственным дефицитом ферментов.
Согласно данным литературы, рабдомиолиз встречается у 5- 11% популяции. Частота рабдомиолиза увеличивается в результате стихийных бедствий и катастроф. Примером может служить землетрясение в Турции, произошедшее в 1999 году. По данным M.Sever и соавт. из 5302 пострадавших, госпитализированных в стационары страны, у 12% имелась патология почек и 9% потребовался гемодиализ (ГД). В 4-33% случаев рабдомиолиз является основной причиной развития ОПП, с летальностью от 3 до 50%.
Этиологические факторы, приводящие к развитию рабдомиолиза, многочисленны и подразделяются на травматические и нетравматические.
Наиболее часто рабдомиолиз связан с травматическим повреждением мышц в результате дорожно-транспортных, производственных происшествий, стихийных бедствий, вооруженных конфликтов и при позиционном сдавлении в состоянии алкогольного или наркотического опьянения.
В литературе описаны случаи развития рабдомиолиза как следствие высокочастотного поражения электрическим током или удара молнией. Так, по данным C. Rosen и соавт., у 10% пострадавших в результате воздействия электрическим током наблюдалась картина рабдомиолиза.
С проявлениями рабдомиолиза сталкиваются врачи различных клинических специальностей. В сосудистой хирургии развитие рабдомиолиза обусловлено эмболией, тромбозом или стенозом магистральных артерий. Восстановление магистрального кровотока в ранее ишемизированной конечности приводит к массивному поступлению в системный кровоток продуктов анаэробного метаболизма, МГ и биологически активных веществ, в результате чего развивается ОПП.
Синдром злокачественной гипертермии в 50% случаев является аутосомно-доминантным генетическим расстройством и в 20% случаев – аутосомно-рецессивным, с преимущественным поражением мужчин. Наиболее частой причиной развития рабдомиолиза при данной патологии является применение сукцинилхолина и галотана во время операций.
В практике врачей неврологических отделений клинико-лабораторные проявления рабдомиолиза развиваются при возникновении нейролептического злокачественного синдрома, возникающего при назначении галоперидола или в результате отмены леводопы у больных с болезнью Паркинсона.
Большая группа генетических заболеваний может приводить к развитию рабдомиолиза. К данной группе относятся генетические заболевания, связанные с дефицитом окисления жирных кислот, нарушением метаболизма гликогена и гликолиза, дефицитом дегидрогеназы и дигидролипоамидов. Пусковым механизмом рабдомиолиза, как правило, являются гипертермия, вирусные инфекции или физические нагрузки.
Лекарственные препараты, способные ухудшить образование или использование аденозинтрифосфата (АТФ) скелетной мускулатурой, потенциально могут привести к рабдомиолизу. По данным, представленным Y.Oshima (2011), летальность от лекарственно-ассоциированного рабдомиолиза составляет в среднем 10%. На основании данных Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США с 2004 по 2009 г., из 8610 случаев лекарственно-ассоциированного рабдомиолиза доля статинов (симвастатин, аторвастатин и розувастатин) составила 45%.
В клинической практике описаны случаи рабдомиолиза, возникшего на фоне тяжелых водно-электролитных нарушений в виде хронической гипокалиемии, гипофосфатемии и гипонатриемии. Хронические аутоиммунные заболевания (полимиозит, дерматомиозит) на этапах прогрессирования также могут приводить к рабдомиолизу.
Инфекции, вызванные вирусом гриппа А и В, вирусом Коксаки, вирусом Эпштейн — Барра, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus и Escherichia coli, могут являться этиологической причиной рабдомиолиза у 5% больных. У больных с сепсисом в результате действия инфекционных агентов происходит деструкция поперечно-полосатой мускулатуры с массивным поступлением продуктов цитолиза, включая МГ, в системный кровоток. Высокая концентрация МГ, особенно в кислой среде, приводит к образованию нерастворимых конгломератов в почечных канальцах и ОПП.
Длительные физические нагрузки, особенно выполняемые в условиях высоких температур и влажности, приводят к механическому и термическому повреждению мышц, истощению АТФ. В основе рабдомиолиза в этих случаях лежит миолиз мышц с повышением КФК, МГ и как следствие ОПП.
В основе патогенеза рабдомиолиза лежит разрушение мышц, наступающее как под воздействием повреждающего фактора, так и в результате дефицита энергии.
В результате патологического воздействия происходит переключение с аэробного на анаэробный путь синтеза АТФ, который является основным источником энергии в организме человека. Основой для анаэробного гликолиза является внеклеточная глюкоза, или глюкоза, образовавшаяся вследствие распада гликогена. При анаэробном гликолизе происходит истощение запасов АТФ, что приводит к накоплению молочной кислоты и развитию внутриклеточного ацидоза.
Энергетический дисбаланс вызывает деполяризацию мембран с нарушением транспорта через нее веществ за счет нарушения функции ионного насоса. Вследствие дефицита кислорода и снижения рН нарушается нормальное функционирование K’-Na’-АТФазы. В создавшихся условиях ионы К+ выходят из клеток в сосудистое русло, в обратном направлении поступают ионы Са2+ и Na+.
Перераспределение электролитов приводит к повышению осмотического давления в миоците, отёку и нарушению его целостности. Некроз миоцитов приводит к усилению перекисного окисления липидов (ПОЛ) в мембранах клеток. В результате ПОЛ происходит образование пероксильных радикалов (ПР), которые представляют собой промежуточные формы, образующиеся в процессе цепных реакций ПОЛ. К ПР относятся супероксид (О2-), перекись водорода (Н2О2) и гидроксильный радикал (ОН-). ПР, взаимодействуя с липидами и белками клеточных мембран, вызывают в них необратимые изменения в виде фрагментации белков, окислительного повреждения ДНК и липидов, что приводит к подавлению биоэнергетических процессов в клетке.
Повреждение скелетной мускулатуры, которое наблюдается на фоне описываемого патологического состояния, приводит к повышению КФК и образованию избыточного количества МГ. МГ образуется в результате механического или ишемического повреждения миоцитов и обладает способностью проникать через гломерулярную базальную мембрану, связываясь с белком Тамма-Хорсфалла.
В условиях кислой реакции мочи в просвете дистальных канальцев образуется малорастворимый осадок в виде цилиндров, вызывающий канальцевую обструкцию, что приводит к ОПП. Кроме этого, МГ способен усиливать почечную вазоконстрикцию на фоне существующей гиповолемии и дополнительной активации ренин—ангиотензин— альдостероновой системы.
Клиническая картина рабдомиолиза соответствует течению основного заболевания и носит системный характер. В результате массивного повреждения мышц наблюдается повышение уровня ферментов, гиперкалиемия и метаболический ацидоз. На фоне тяжёлых водно-электролитных нарушений развивается полиорганная недостаточность (ПОН), включающая мерцательную аритмию, ОПП, ДВС- синдром.
Основной лабораторный маркер рабдомиолиза — КФК. Считается, что КФК является наиболее чувствительным показателем повреждения миоцитов. Повышение КФК регистрируется через 12 ч после повреждения миоцитов и достигает пиковых значений в течение 1-3 сут. Нормализация показателей КФК наблюдается через 3-5 сут после прекращения повреждения миоцитов. Согласно данным C.Brown и соавт., повышение концентрации КФК свыше 5000 ед/л является неблагоприятным предиктором развития ОПП.
МГ — это кислород-связывающий белок скелетной мускулатуры и миокарда. В норме МГ связывается с глобулинами плазмы и в минимальном количестве определяется в плазме крови. В результате механического или ишемического повреждения миоцитов происходит массивное поступление МГ в системный кровоток.
Определение МГ в сыворотке крови и моче на ранних этапах заболевания является обязательным при повышении КФК. Необходимо отметить, что МГ имеет короткий период полураспада (2-3 ч) и быстро выводится из организма путём почечной экскреции и метаболизма в печени.
Еще одним маркером повреждения миоцитов является карбоангидраза III. Карбоангидраза III является ферментом гликолитического пути и присутствует в высоких концентрациях в скелетной мускулатуре, печени и головном мозге. Повышение данного фермента, особенно в сочетании с КФК, характерно для рабдомиолиза.
Для рабдомиолиза типичны тяжелые электролитные нарушения, включающие гиперкалиемию, гиперфосфатемию, раннюю гипо- и позднюю гиперкальциемию, а также метаболический ацидоз.
Клинический анализ мочи у больных рабдомиолиза выявляет изменение ее цвета до красно-коричневого, наличие белка, кристаллов мочевой кислоты и МГ. В клинической практике применяется тест на определение лёгкой цепи миозина, который является положительным в течение 12 сут от момента развития мышечного повреждения.
Для постановки диагноза рабдомиолиза, если речь идёт об атипичном течении заболевания, используется биопсия мышечной ткани с последующим гистологическим исследованием. При гистопатологическом исследовании определяется утрата клеточным ядром его обычной структуры и нарушение рисунка мышечной ткани при отсутствии воспалительных клеток. Однако данный метод является инвазивным, получение результата занимает длительное время.
Лучевые методы диагностики, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ), ультразвуковое исследование (УЗИ), не часто используются для диагностики рабдомиолиза. Работы, посвященные оценке и сравнению их чувствительности в определении рабдомиолиза, в доступной для изучения литературе единичны. Согласно опубликованным данным, чувствительность этих методик весьма вариабельна: так, A.E. Lamminen и соавт. было показано, что чувствительность МРТ, КТ и УЗИ составляет 100%, 62% и 42% соответственно.
По данным КТ при рабдомиолизе пораженные мышечные волокна гиподенсивны, определяются признаки их отёка и неоднородность структуры. При МРТ-исследовании пораженные мышцы обладают повышенной интенсивностью сигнала в Т2-взвешенных и STIR режимах и сниженной интенсивностью в Т1-взвешенных режимах. Исследование мышц в Т2-взвешенном режиме позволяет определить участки некроза мышц.
УЗИ мышц при рабдомиолизе является еще более редко выполняемым исследованием: в литературе в основном встречаются работы, посвященные ультразвуковой оценке состояния почек при рабдомиолизе на фоне ОПП.
Первое описание использования УЗИ для оценки состояния мышц при рабдомиолизе, было опубликовано B.D. Fornage и соавт. в 1986 году. Авторы сообщили о единичном наблюдении у 26-летнего мужчины, находившегося в коме в течение 30 ч после попытки суицида с концентрацией барбитуратов в крови 184 мг/л. На фоне рабдомиолиза, сопровождавшегося повышением уровня КФК и лактатдегидрогеназы, при УЗИ мышц предплечья пациента были обнаружены гипоэхогенные округлой формы участки (очаги некроза). При динамическом УЗИ, было обнаружено, что через 1 мес произошло восстановление структуры мышц, гипоэхогенные участки в мышечных волокнах отсутствовали.
В дальнейших работах зарубежных авторов было показано, что рабдомиолизу сопутствуют такие эхографические изменения, как наличие чередующихся участков повышенной и пониженной эхогенности в структуре мышц в острой фазе мышечного повреждения, снижение эхогенности мышечных волокон (вызванное отеком и воспалением мышц), дезорганизация их фасцикулярной архитектоники (представляющей собой участки некроза), наличие мелких жидкостных включений, увеличение толщины мышц.
При обзоре отечественной литературы мы встретили всего лишь одно клиническое наблюдение, в котором приведены эхографические признаки поражения мышц при РМ, возникшего у 15-летнего ребенка на фоне вирусной инфекции. Согласно данным, представленным Е.Б. Ольховой и соавт., при РМ определялись УЗИ-признаки поражения мышц в виде их выбухания, повышения эхогенности и увеличения объема.
Большинство авторов опубликованных работ сходятся во мнении, что изменения, выявляемые при УЗИ в режиме серой шкалы, не являются специфичными для рабдомиолиза и могут наблюдаться при других мышечных патологиях, в частности при миозите. Так, снижение эхогенности мышц может быть обусловлено местным воспалением, отеком мышечной ткани, кровоизлияниями при разрывах мышц и многими другими причинами.
Такие ультразвуковые методики, как компрессионная соноэластография (СЭГ) и СЭГ сдвиговой волны при УЗИ позволяют определить эластичность мышечной ткани и имеют, на наш взгляд, большие перспективы в использовании у больных с рабдомиолизом, однако их роль на данный момент не изучена.
Лечение рабдомиолиза должно включать комплекс мероприятий, направленных на поддержание витальных функций органов и систем, а также профилактику возможных вторичных осложнений. Главной задачей интенсивной терапии является предупреждение развития ОПП. Массивная инфузионная терапия, начатая в первые часы от момента поступления больного в отделение реанимации и интенсивной терапии, направлена на устранение гиповолемии и гипоперфузии почек, что позволяет увеличить секрецию нефротоксичных соединений.
В качестве растворов для инфузионной терапии у больных с РМ может использоваться раствор 5% декстрозы, раствор Рингера или 0,9% физиологический раствор. По данным, представленным M.S. Sever и соавт., при сравнении эффективности раствора Рингера и физиологического раствора у больных с рабдомиолизом не было обнаружено существенных различий в динамике КФК и предупреждения развития ОПП.
В 2013 г. E.J.Scharman и соавт. представили обзор 27 исследований, посвящённых применению электролитных растворов с целью профилактики рабдомиолиз-ассоциированного ОПП. Авторы исследования не обнаружили четких рекомендаций по выбору вида электролитного раствора, однако отметили, что инфузионная терапия должна быть начата в течение первых 6 ч после травматического повреждения мышц и необходимо поддерживать темп диуреза не менее 300 мл/ч в течение первых 24 ч.
Учитывая, что в результате массивного разрушения мышц и выброса в системный кровоток продуктов цитолиза у больных рабдомиолизом развивается тяжелый метаболический ацидоз, применение натрия бикарбоната является оправданным. Можно предположить, что механизм действия натрия бикарбоната достигается за счет ощелачивания мочи. Изменение рН мочи выше 6.5 приводит к повышению растворимости комплекса МГ-белок Тамма- Хорсфалла и предотвращению ОПП. Однако применение натрия бикарбоната требует осторожности, так как возможно развитие парадоксального внутриклеточного ацидоза и перегрузки объёмом, особенно у больных с дыхательной или сердечной недостаточностью.
Применение диуретиков, в частности маннитола, у больных рабдомиолизом имеет свои основания: маннитол позволяет увеличить диурез и ускорить экскрецию МГ. Однако в настоящее время не существует рекомендаций по применению маннитола у больных рабдомиолизом. Согласно данным литературы, рекомендуется применять маннитол в том случае, если инфузионная терапия оказывается недостаточно эффективной и не удается получить диурез в объёме 300 мл/ч. Обратной стороной применения маннитола может являться гиповолемия и потенциальное ухудшение почечной функции. В связи с этим включение маннитола в терапию больных рабдомиолизом возможно только после оценки эффективности инфузионной терапии и темпа диуреза.
Поскольку известно, что одним из повреждающих механизмов при рабдомиолизе, согласно патогенезу, является образование ПОЛ и ПР, то антиоксидантная терапия может быть эффективна в рамках предупреждения развития рабдомиолиз-ассоциированного ОПП. Эффекты антиоксидантной терапии направлены на ингибирование ПОЛ проксимальных канальцевых клеток и окислительно-восстановительного цикла между железом и железистым МГ. Ацетаминофен, который ингибирует ПОЛ, – вещество, катализируемое гемопротеинами, является одним из нескольких исследуемых препаратов, которые уменьшают выраженность РМ-ассоциированного ОПП. Ацетаминофен ингибирует простагландин- синтазу водорода путем уменьшения катиона протопорфиринового радикала и блокирования образования каталитического тирозильного радикала. Тем не менее ни в одном из экспериментальных исследований in vitro не была показана необходимость его применения после РМ с целью предупреждении ПОЛ.
Развитие осложнений, в частности ОПП, требует проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ), такой как ГД, гемофильтрация или гемодиафильтрация. Общепринятыми показаниями для начала ЗПТ являются гиперкалиемия, гиперкальциемия, декомпенсированный метаболический ацидоз, гиперазотемия и отечный синдром, рефрактерный к диуретикам.
Эффективность ЗПТ как метода снижения концентрации МГ у больных рабдомиолизом в настоящее время подвергается сомнению. Причиной этого является то, что МГ – водорастворимое соединение, которое имеет молекулярную массу 17 кДа. Водорастворимое соединение имеет достаточно низкий коэффициент диффузии и требует конвекционного переноса через мембрану. Таким образом, низкопоточные диализные мембраны практически непроницаемы для МГ. Единственным выходом является использование высокопоточных мембран с площадью от 1.8 до 2.1 м2. Согласно данным, представленным T. Naka и соавт., V. Premru и соавт. и S.A. Sorrentino и соавт., проведение ЗПТ у больных рабдомиолиз-ассоциированным ОПП с использованием высокопоточных диализаторов с диаметром пор 30-45 кДа позволило увеличить клиренс МГ. Однако в приведённых данных литературы описывают небольшие группы больных.
Активное применение плазмафереза (ПФ) как одного из методов экстракорпоральной детоксикации у больных рабдомиолизом в настоящее время находит неоднозначную оценку. Положительным моментом ПФ является его способность удалять из циркулирующей крови широкий спектр токсических веществ, включая МГ. Однако ПФ имеет ограничения по удаляемому объему плазмы; кроме того, отмечается значимая потеря белка во время сеансов ПФ.
Изучение иностранных публикаций, посвященных применению ПФ у больных с рабдомиолизом, показало, что речь в них идёт об описании единичных случаев или небольших групп больных.
Высокая эффективность ПФ у больных с травматическим рабдомиолизом была продемонстрирована при лечении пострадавших в результате землетрясения в Армении в 1988 г.. Согласно данным, представленным П.А. Воробьевым, у 106 пострадавших сеансы ПФ выполнялись в первые сутки после декомпрессии и у 134 пострадавших — в поздние сроки совместно с ГД. Раннее применение ПФ позволило быстро купировать клинические проявления ДВС- синдрома, предупредить развитие ОПП. Применение ПФ совместно с ГД привело к сокращению стадии анурии. Общая летальность, по данным автора, составила 10.5%.
В настоящее время гемосорбция (ГС) переживает ренессанс. Это связано с тем, что на смену угольных сорбентов, применение которых сопровождалось высокой частотой побочных реакций, пришло новое поколение селективных сорбентов. Селективные сорбенты позволяют элиминировать определённую группу веществ, отвечающих за поддержание патологического процесса.
В первую очередь к данной группе относятся селективные сорбенты, применяемые при лечении сепсиса. Одним из таких сорбентов является система CytoSorb. CytoSorb представляет собой высокотехнологичный гранулированный полимер, позволяющий адсорбировать молекулы до 55 кДа. Первоначально CytoSorb использовался с целью элиминации цитокинов у больных в критических состояниях. Дальнейшие исследования показали, что CytoSorb способен сорбировать эндогенные молекулы, такие как МГ, свободный гемоглобин, что позволяет использовать его при лечении больных рабдомиолизом.
На данный момент нам удалось найти не более 40 публикаций, посвящённых применению CytoSorb у больных рабдомиолизом различной этиологии. В основном это описания единичных случаев успешного применения сорбента. По данным авторов, применение CytoSorb позволяет не только эффективно снизить МГ и КФК, но и купировать ОПП у больных РМ различной этиологии.
Рабдомиолиз является полиэтиологическим состоянием, которое представляет потенциальную опасность для жизни больного. В настоящее время представления об этиологии рабдомиолиза расширились и включают не только травматическое повреждение мышц, но и лекарственную или инфекционную природу заболевания. Такие важные клинические признаки рабдомиолиза, как мышечная слабость, болезненность мышц и изменение цвета мочи в комплексе с лабораторными данными (повышение КФК, МГ) и собранным анамнезом могут помочь в постановке правильного диагноза.
Применение лучевых методов диагностики, таких как компрессионная СЭГ, СЭГ сдвиговой волны, МРТ в Т1 — Т2-взвешенных режимах и STIR режимах, позволяет определить очаги некроза и повреждения мышц.
Главной задачей интенсивной терапии является устранение причины рабдомиолиза, стабилизация состояния больного и активная инфузионная терапия растворами кристаллоидов под контролем диуреза и лабораторных показателей. Основной целью инфузионной терапии является предупреждение развития ОПП.
Экстракорпоральные методы детоксикации (ЭМД), применяемые в критических состояниях, активно используются для лечения больных рабдомиолизом. ЭМД позволяют элиминировать продукты цитолиза, эндогенной интоксикации, образующиеся в результате повреждения и некроза мышц. Наибольшее распространение имеют ПФ и методы ЗПТ, которые применяются самостоятельно либо дополняют друг друга. Сорбционная система CytoSorb обладает высоким потенциалом, однако в настоящий момент в литературе представлены единичные клинические наблюдения.
Несомненно, необходимы рандомизированные клинические исследования, которые позволили бы сравнить эффективность применения традиционных методов детоксикации (ПФ, ЗПТ) и новых методик (ГС CytoSorb). Изучение их эффективности позволило бы в будущем выработать оптимальную схему применения ЭМД у больных рабдомиолизом, в перспективе повлияв на конечный результат лечения и снижение развития летальных осложнений. В настоящее же время применение ЭМД основывается лишь на личном опыте врача и технических возможностях стационара.
А.А. Фёдорова, Д.Е. Кутепов, А.В. Зубарев, И.Н. Пасечник, Н.В. Хабарина
2020 г.