Хроническая почечная недостаточность (ХПН) является неизбежным исходом ряда заболеваний почек. Количество больных с ХПН постоянно растет. В 2014 году 2 млн человек в мире имели последнюю (терминальную) стадию ХПН, т. е. находились на гемодиализе, перитонеальном диализе или нуждались в донорской почке.
За последние 20 лет число подобных пациентов увеличилось в 4 раза. Количество больных с начальной стадией ХПН превышает число больных с последней стадией ХПН более чем в 50 раз. В настоящее время количество больных увеличивается ежегодно на 10-12 %.
Адекватная гемодиализная терапия требует наличия постоянного сосудистого доступа (ПСД) и регулярного контроля за его состоянием. Идеальным сосудистым доступом признается такой, который обеспечивает соответствие скорости кровотока назначенной дозе диализа, функционирует долго (многие годы) и не имеет осложнений. В настоящее время ни один из известных вариантов ПСД не является идеальным, тем не менее в большей степени предъявляемым требованиям удовлетворяет нативная артерио-венозная фистула (АВФ).
Осложнения, связанные с ПСД, являются основной причиной заболеваемости, госпитализации и увеличения стоимости лечения больных на постоянном гемодиализе (ПГД). Процедуры, связанные с сосудистым доступом, требуют госпитализации от 14 до 45 % гемодиализных пациентов, расходы составляют 10 % бюджета, выделенного на лечение больных с ХПН: к примеру, подобные расходы в США оцениваются более чем в 1 миллиард долларов ежегодно.
Улучшение качества ПГД и увеличение выживаемости пациентов приводят наряду с дефицитом почечных трансплантатов к удлинению сроков нахождения пациентов на ПГД. Вследствие этого возрастают требования к более продолжительному функционированию сосудистых доступов. С другой стороны, среди пациентов, нуждающихся в формировании первичного ПСД, растет доля пожилых, страдающих сахарным диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями, что ведет к увеличению как интенсивности сосудистых вмешательств, так и технических трудностей при формировании ПСД.
Несмотря на то что в последние годы в технологии диализа достигнут значительный прогресс, определенные проблемы, связанные с обеспечением постоянного сосудистого доступа, остаются нерешенными. Многочисленные исследования посвящены вопросам планирования, приоритетности вида ПСД, вариантам тактики лечения при развитии осложнений.
В отношении периода создания ПСД существует единая точка зрения. Оптимальной признается ситуация, когда имеется возможность формирования ПСД как минимум за несколько месяцев до предполагаемого начала ПГД. Большинство авторов считают, что такой момент наступает при показателях креатинина плазмы крови 4-5 мг/дл и скорости клубочковой фильтрации 15-25 мл/мин.
Преимущества такого подхода очевидны: запас времени для «созревания» АВФ и заживления послеоперационной раны, достижение адекватного кровотока по АВФ, отсутствие необходимости во временном сосудистом доступе с сопутствующими ему осложнениями (инфицирование, стеноз магистральной вены, повреждение артерии). Тем не менее проблема остается актуальной в связи с тем, что доля пациентов, которым ПСД сформирован заблаговременно, остается недостаточной и составляет, по данным различных авторов, от 32 до 50%.
За четыре десятилетия своего существования гемодиализ стал вполне самостоятельной и полноценной дисциплиной, которая способствовала развитию целой отрасли медицинской промышленности. За этот период накоплен и проанализирован большой опыт длительного замещения утраченной функции почек у сотен тысяч пациентов.
На качественно новый уровень проблема гемодиализа вышла в начале XIX века, когда с развитием биохимии стали понятны многие процессы, которые впоследствии легли в основу заместительной почечной терапии. Физические основы гемодиализа заложил в 1854 году шотландский ученый Томас Грэхэм, опубликовав свой труд «Осмотическая сила», в котором впервые описал способ изготовления полупроницаемых мембран из специально обработанного пергамента для разделения коллоидных и кристаллоидных растворов.
Первый гемодиализ человеку (пациенту, страдающему уремией) был проведен в Германии врачом Георгом Хаасом в октябре 1924 года. В качестве антикоагулянта использовался очищенный гирудин. В 1927 году впервые при гемодиализе в качестве антикоагулянта был применён гепарин. Таким образом, Хаас был первым, кто свёл вместе все составляющие, необходимые для успешного гемодиализа.
Впервые успешное выведение человека из уремической комы с помощью гемодиализа осуществил 3 сентября 1945 года голландский медик Виллем Кольф. Таким образом, на практике была однозначно доказана клиническая эффективность метода. В 1946 году Виллем Кольф издал первое руководство по лечению больных уремией с помощью гемодиализа.
Началом эпохи хронического гемодиализа считается 1960 год, когда Белдингу Скрибнеру и Вейну Квинтону удалось решить проблему долгосрочного сосудистого доступа, который обеспечивался путем имплантации в лучевую артерию и подкожную вену двух тонкостенных тефлоновых трубок. Эта методика в подавляющем большинстве случаев требовала перевязки сосудов в конце процедуры и приводила к быстрому истощению сосудистого ресурса.
Катетеризация сосудов по методике S. I. Seldinger, впервые примененная S. Shaldon в 1961 году, была сопряжена с высоким риском инфекционных, геморрагических и тромбоэмболических осложнений. С усовершенствованием используемых материалов и внедрением так называемых перманентных катетеров длительность пребывания их in vivo значительно увеличилась, и последнее время их можно рассматривать в качестве постоянного сосудистого доступа.
У данной методики тем не менее имеется много недостатков, в связи с чем применение она находит у соматически тяжелых больных с исчерпанным сосудистым ресурсом, а также в качестве промежуточного доступа в период формирования постоянного. Приоритет в месте пункций на сегодняшний день выглядит следующим образом: яремная вена; бедренная вена; подключичная вена.
Внедрение длительного гемодиализа в широкую клиническую практику началось после предложения В. Н. Scribner (1960) применять для повторных процедур наружный артерио-венозный шунт в области предплечья. Предложенный шунт первоначально был выполнен из тефлона. Использование в последующем шунтов с дакроновыми и тефлоновыми манжетами позволяло избегать развития инфекций, повреждения интимы и, как следствие, ее гиперплазии. Однако высокий уровень осложнений и ограниченные сроки функционирования таких шунтов (для артериального сегмента максимально 1-2 года, для венозного – 10-12 месяцев) не позволяют использовать их в качестве постоянного сосудистого доступа.
Прорыв в области обеспечения постоянного сосудистого доступа был достигнут после разработки М. J. Brescia и J. Е. Cimino в 1996 году операции создания подкожной артерио-венозной фистулы. Было предложено формировать сосудистый анастомоз между a. radialis и v. cephalica в области нижней трети предплечья по типу «бок вены в бок артерии». В настоящее время приоритетным является метод наложения анастомоза по принципу конец вены в бок артерии, реже конец вены в конец артерии.
У 20 % больных на определенном этапе гемодиализа приходится прибегать к имплантации сосудистых протезов в качестве альтернативы артерио-венозной фистуле, так как возможности использования собственных сосудов оказываются полностью исчерпаны. Основными показаниями для применения сосудистых протезов являются особенности анатомического строения периферических сосудов (недостаточный диаметр, рассыпной тип строения), их паталогические изменения (тромбозы, стенозы, флебиты, аневризмы), а также предшествующие оперативные вмешательства.
Многочисленные разновидности сосудистых протезов составляют три основные группы: биологические (аутовена, алловена, аллоартерия, ксенотрансплантаты), полубиологические(протез из вены пуповины человека), синтетические (дакрон, политетрафторэтилен).
Высокая частота тромбозов и окклюзии в отдаленном послеоперационном периоде вследствие быстро прогрессирующей биодеградации венозного трансплантата, травматичность и длительность оперативного вмешательства препятствовали широкому использованию аутотрансплантатов.
Наилучшие результаты были достигнуты при использовании для изготовления сосудистых протезов синтетических материалов (дакрон, лавсан, велюр, мандрил, политетрафторэтилен, полиуретан). Клинические исследования показали абсолютные преимущества синтетических сосудистых протезов (ССП) из политетрафторэтилена (ПТФЭ), выпускаемых под различными коммерческими названиями (Goretex, DIASTAT, Impra, Vectra и др.).
ССП из ПТФЭ инертен, механически и химически стабилен, устойчив к биологическому разрушению, высоко тромборезистентен, эластичен, не деформируется при сгибании, прост и удобен в применении. Микропористая структура ПТФЭ позволяет прорастать внутрь протеза соединительной ткани и сосудам, способствует формированию неоинтимы и соединительнотканной капсулы, придавая ему свойства полубиологического заменителя.
Первоначальные попытки тотального применения ССП показали, что данный метод не имеет существенных преимуществ перед нативной АВФ, а по ряду показателей значительно ей уступает.
В последние годы отмечена тенденция как к ограничению показаний для применения ССП в качестве первичного сосудистого доступа, так и к увеличению доли операций с применением сосудистых протезов при выполнении повторных доступов и реконструктивных вмешательств.
Это объясняется, с одной стороны, меньшей длительностью функционирования ССП и большим количеством необходимых корригирующих процедур (тромбэктомия и ангиопластика) в ближайшем и отдаленном послеоперационном периодах по сравнению с нативными АВФ. Кроме этого, ССП являются серьезным фактором риска в отношении развития инфекционных осложнений.
С другой стороны, улучшение качества гемодиализа ведет к увеличению как продолжительности жизни, так и доли пожилых пациентов и лиц с сопутствующими заболеваниями. Это требует увеличения длительности функционирования ПСД. В подобной ситуации сосудистые протезы являются незаменимым элементом при выполнении множественных повторных хирургических вмешательств по поводу формирования новых и реконструкции имеющихся сосудистых доступов.
Применение манжеточных силиконовых внутривенных катетеров, получившее распространение в последние годы, является оправданным, а во многих случаях и единственно приемлемым для проведения хронического гемодиализа при невозможности или нецелесообразности формирования ПСД у определенной категории пациентов (с исчерпанным ресурсом нативных сосудов, невозможностью проведения гемодиализа, маленькие дети, пациенты с сахарным диабетом и др.).
Однако лишь около 30 % манжеточных катетеров остаются функционально пригодными через 1 год, даже с учетом выполнения тромбэктомий, а частота развития инфекционных осложнений и смертность существенно превышают таковую при формировании АВФ и имплантации ССП. Все это не позволяет в полной мере отнести данный вид сосудистого доступа к категории постоянного.
Кандидатами для постановки манжеточных внутривенных катетеров могут рассматриваться только пациенты, у которых невозможно сформировать ПСД или проводить заместительную терапию методом перитонеального диализа.
В последние годы для клинического применения предложен принципиально новый вариант сосудистого доступа, сочетающий преимущества внутривенного катетера (достаточный кровоток в магистральной вене, минимальное влияние на сердечный выброс, простота установки) и подкожных пункций (профилактика инфекционных осложнений) – устройства «Dialock hemodialysis system» («Biolink Corp.») и «LifeSite hemodialysis access system» («Vasca Inc.»).
Система состоит из порта для множественных пункций, имплантируемого подкожно в подключичной области и соединенного с двумя силиконовыми катетерами, установленными через яремную вену в правое предсердие или верхнюю полую вену. Предполагается, что подобные системы должны стать альтернативой внутривенным катетерам (в том числе манжеточным) и обеспечить безопасный временный сосудистый доступ на период формирования и «созревания» постоянного. С учетом небольшого на сегодняшний день мирового опыта применения данного метода не представляется возможным оценить в полной мере его эффективность.
Стратегическим направлением улучшения сохранности функции ПСД большинством гемодиализных центров предлагается не формирование нового сосудистого доступа, а обеспечение максимально продолжительной функции уже имеющегося путем своевременной диагностики осложнений, чрескожной интервенции и ангиопластики, стентирования, хирургической реконструкции.
После обобщения всех доступных данных рабочая группа по проблемам сосудистого доступа пришла к выводу, что качество жизни гемодиализных больных и общие результаты лечения могут быть заметно повышены, если возрастет количество сформированных нативных АВФ, и дисфункция доступа будет распознаваться до развития его тромбоза.
С этой целью значительное внимание уделено характеристикам кровотока ПСД методами ангиографии, ультразвукового исследования, термодилюции, определения венозного сопротивления и рециркуляции. Доказано, что проспективный контроль и коррекция гемодинамически значимого стеноза способствуют улучшению функции сосудистого доступа и снижению числа осложнений, в первую очередь – тромбозов.
Несмотря на наличие широкого спектра методов формирования постоянного сосудистого доступа, которыми владеют хирурги, нерешенных проблем остается много. Основной, пожалуй, является стенозирование и, как следствие, тромбоз анастомоза за счет формирования неоинтимы. Постоянные пункции диализных вен и сосудистых протезов толстыми иглами вызывают защитные процессы воспаления, локального пристеночного тромбообразования. В случае окончания процедуры гемодиализа этот процесс имеет благоприятные последствия, способствуя закрытию пункционных отверстий и препятствуя кровотечению. В общем же он приводит к дисфункции эндотелия и гиперплазии неоинтимы.
Эндотелий участвует как в инициации, так и в завершении процесса воспаления за счет белковых рецепторов (межклеточная молекула адгезии-1 – ICAM-1, сосудистая молекула адгезии-1 – VCAM-1, эндотелиальная лейкоцитарная молекула адгезии-1 – ELAM-1) и цитокинов, выделяемых в просвет сосудов (модифицированные липопротеины, воспалительные цитокины, вазоактивные пептиды, нейропептиды Р- и Е-селектины). Активаторы молекул адгезии лейкоцитов, такие как Е-селектин, Р-селектин, ICAM-1 и VCAM-1 позволяют лейкоцитам прикрепляться к эндотелию и затем перемещаться в ткани, увеличивая местный воспалительный ответ. Воспаление является одним из нескольких факторов, которые могут внести изменения в работу эндотелиальных клеток, вызвать повреждение эндотелиального слоя.
К настоящему времени накоплены данные о многогранности влияния эндотелия на возникновение и развитие различных патологических состояний. Это обусловлено не только участием эндотелиоцитов в регуляции воспаления, но и непосредственным их воздействием на сосудистый тонус, гемореологию и тромбообразование, защитой целостности сосудистой стенки, регуляцией атерогенеза и других процессов. Гемодиализ сам по себе вызывает оксидативный стресс и развитие эндотелиальной дисфункции (оксид азота, эндотелин 1, фактор Виллебранда и др.). Маркеры эндотелиальной дисфункции на сегодняшний день достаточно хорошо изучены.
Установлено, что гемодиализ вызывает повышение концентрации моноцитарного хемоаттрактантного белка 1, фактора роста гепатоцитов и пентаксина-3, зафиксировано снижение уровня асимметричного диметиларгинина и нитрата/нитритов. Сыворотка, полученная после гемодиализа, стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Индуцированное гемодиализом внутрисосудистое воспаление изменяет функцию эндотелия, что может приводить к образованию неоинтимы, к непроходимости 60 % АВФ и сосудистых протезов в течение 2 лет.
Эндотелиальные клетки артерио-венозных фистул мышей с уремией или пациентов на гемодиализе способны экспрессировать мезенхимальные маркеры (FSP-1 и/или a-SMA), им также свойственны повышенная экспрессия и ядерная локализация внутриклеточного домена Notch. Кроме того, в эндотелиоцитах, полученных из АВФ мышей с уремией, отмечено снижение уровня VE-кадгерина и повышение экспрессии Notch-1 и -4, лигандов Notch, транскрипции фактора Notch, RBP-JK и таргетных генов Notch.
Эктопическая экспрессия лигандов Notch или экспозиция TGF-]31 в культуре эндотелиоцитов являлись триггерными механизмами экспрессии мезенхимальных маркеров и вызывали дисфункцию эндотелия. Оба механизма могут быть заблокированы ингибированием Notch или выключением (нокаутом) RBP-JK. ЭТИ результаты позволяют предположить, что повышение уровня TGF-pi как осложнение уремии активирует домен Notch в эндотелиальных клетках, что приводит к прогрессивному формированию неоинтимы и непроходимости артерио-венозных фистул. Подавление активации Notch может стать новой стратегией к улучшению проходимости АВФ у пациентов с уремией.
Приводятся интересные данные о содержании оксида азота у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом. Уровни оксида азота у пациентов с ХПН на гемодиализе были заметно повышены, что связано как с самой процедурой гемодиализа (стимуляцией цитокин- индуцированной NO-синтазы), так и со стимуляцией выработки оксида азота тромбоцитами на фоне уремии. Высокие концентрации оксида азота действуют как цитотоксичные молекулы, приводя к осложнениям диализа вследствие нитрозативного стресса.
Так как выработка оксида азота коррелирует с концентрациями креатинина и мочевины, высокое его содержание, возможно, означает недостаточную степень очищения крови. Следовательно, изменения функции почек, которые отражаются в колебаниях концентрации креатинина, будут сопровождаться изменениями и в уровне оксида азота, определение которого в периферической крови может быть полезным в оценке эффективности гемодиализа и использоваться для определения прогноза у пациентов с ХПН. Изучение механизмов развития дисфункции эндотелия и гиперплазии интимы может способствовать улучшению понимания процессов, приводящих к стенозу и тромбозу постоянного сосудистого доступа.
Таким образом, накоплены обширные знания в области хирургических и эндоваскулярных методов создания, коррекции и поддержания проходимости постоянного сосудистого доступа у диализных пациентов. Ведутся разработки по усовершенствованию материалов для создания сосудистых протезов, поиски нового, идеального сосудистого доступа.
В настоящее время таковым является нативная артериовенозная фистула. Поиск медикаментозных способов коррекции и профилактики возможных осложнений будет способствовать «продлению жизни» уже имеющегося на сегодняшний день идеального сосудистого доступа.
Р. Е. Калинин, И. А. Сучков, А. С. Пшенников, Н. Д. Мжаванадзе, А. А. Егоров
2016 г.