Еще в 1821 году R. Т. Н. Laennec в «Трактате о грудных болезнях» описал отек легких, не связанный с сердечной недостаточностью. В дальнейшем с изобретением интубационной трубки и искусственной вентиляции легких (ИВЛ) отек легких у больных, которые без ИВЛ ранее неминуемо умирали, стали связывать с самой ИВЛ и обозначать этот отек как «респираторное легкое».
В 1992 году американо-европейская согласительная конференция рекомендовала к использованию термин «acute lung injury» (ALI), определив это состояние как «синдром воспаления и повышенной проницаемости, ассоциированный с сочетанием клинических, рентгенологических и физиологических нарушений, которые не могут быть объяснены повышением давления крови в левом предсердии или легочных капиллярах, но могут сопровождаться этим повышением» и «связанный наиболее часто с септическим синдромом, аспирацией, первичной пневмонией или политравмой и, реже, с экстракорпоральным кровообращением, множественными трансфузиями, жировой эмболией, панкреатитом и другими патологическими состояниями».
Острый респираторный дистресс-синдром был определен как вариант ALI с наиболее выраженной недостаточностью оксигенации крови. Надо заметить, что это определение является не очень точным, поскольку под него подпадают также и некоторые другие патологические состояния помимо этого синдрома.
С конца 60-х годов прошлого века клиницистам известен синдром, который первоначально был назван респираторным дистресс-синдромом взрослых (adult respiratory distress syndrome — ARDS), чтобы отличать его от сходного состояния у новорожденных. В настоящее время ряд авторов предлагают называть его острым респираторным дистресс-синдромом (acute respiratory distress syndrome), сохраняя ту же аббревиатуру, поскольку этот же синдром может наблюдаться и у детей. Этот синдром сопровождается выраженной острой дыхательной недостаточностью, что требует искусственной вентиляции легких в высоком темпе газовоздушной смесью с большим процентным содержанием кислорода. Несмотря на определенные успехи в отношении стратегии интенсивной терапии при ARDS, встречаемость его и летальность при нем остаются весьма значительными.
Существует около трех десятков синонимов ARDS: влажное легкое, мокрое легкое, водяное, тяжелое, постперфузионное, травматическое, плотное и т.п. Термин ARDS применяется для обозначения все увеличивающегося числа случаев отека легких некардиогенной природы. Легкие имеют ограниченные возможности в плане противостояния различным повреждающим воздействиям, поэтому отек легких — явление достаточно распространенное.
Ранними клиническими проявлениями синдрома могут быть лишь гипоксия и гипокапния, связанная с рефлекторно увеличивающимся числом дыхательных движений. Обычно это сопровождается беспокойством больного и развитием гипердинамического типа кровообращения. По мере прогрессирования этого состояния рентгенографически начинает выявляться отек легких, который зачастую невозможно отличить от кардиогенного. Более того, академик А. Г. Чучалин вообще отрицает возможность дифференциальной рентгенологической диагностики этих двух видов отека, как, впрочем, и некоторые зарубежные специалисты. Возникающая гипоксия часто оказывается резистентной к ИВЛ с высоким содержанием кислорода во вдыхаемой газовоздушной смеси. В более позднем периоде возникают легочная гипертензия и гиперкапния, являющиеся плохими прогностическими показателями.
Критериями клинической диагностики ARDS служат:
- острое начало синдрома;
- двусторонняя инфильтрация в легких, выявляемая при рентгенографии;
- окклюзионное давление в легочной артерии <18 мм рт. ст. или отсутствие признаков повышения давления в левом предсердии;
- ухудшение оксигенации в виде соотношения РаО2/FIO2 <27 кПа.
Одним из критериев ARDS является повышение сопротивления в системе легочных артерий. Интерес представляет тот факт, что оно развивается, как показано в эксперименте с овцами, еще до того, как в альвеолах начинает накапливаться жидкость. Возникновение этого феномена может быть предотвращено введением блокаторов циклооксигеназного пути метаболизма простагландинов. В подострой и хронической фазе синдрома легочное сопротивление продолжает сохраняться, несмотря на то, что основной массы жидкости в альвеолах уже нет.
ARDS можно определить, как полиэтиологичное и полипатогенетичное, но эквифинальное состояние. То есть, независимо от этиологии этого синдрома (как сказано далее, она может быть различной), состояние, которое в итоге развивается, имеет общие клинические и патоморфологические проявления. В связи с этим некорректно говорить о патогенезе синдрома вообще, как это можно найти в некоторых обзорах литературы, а следует говорить о патогенезе синдрома, вызванного тем или иным конкретным фактором.
В основе ARDS лежит нарушение проницаемости аэрогематического барьера с развитием мембраногенного отека легких, который является главной патогенетической составляющей синдрома. Этот барьер, толщина которого не превышает 0,6 мкм, состоит из альвеолярного эпителия, его базальной мембраны, незначительного по объему интерстициального пространства, базальной мембраны эндотелия и самого эндотелия. Соответственно, к повреждению барьера может вести как нарушение целостности эпителиальной выстилки, так и повреждение эндотелия капилляров, количество которых в легких достигает 100 миллионов. В связи с этим, на наш взгляд, целесообразно различать экзогенный и эндогенный ARDS.
Факторы и патологические состояния, способные вызывать острый респираторный дистресс-синдром
Экзогенные факторы
- Аспирация желудочного содержимого
- Термохимическое поражение дыхательных путей на пожаре
- Ингаляционное воздействие токсичных газов
- Неполное утопление
- Вирусные поражения легких
- Искусственная вентиляция легких
- Баротравма легких
- Черепно-мозговая травма
- Ушиб легкого
Эндогенные факторы
- Инфекции, сопровождающиеся синдромом системного воспалительного ответа, в том числе и сепсис
- Шок, кровопотеря
- Эмболия ветвей легочных артерий
- ДВС-синдром
- Искусственное кровообращение
- Уремия
- Гемотрансфузии
- Острый панкреатит
- Катастрофический антифосфолипидный синдром
- Аллергические реакции немедленного типа
- Рабдомиолиз, в том числе при краш-синдроме
- Отравления алкоголем и его суррогатами
Что же на сегодняшний день известно об этом синдроме?
Застой крови, ателектазы и отек легких были проявлениями, указывавшимися в первых описаниях этого синдрома. По прошествии десятилетий на основании клинических, посмертных патоморфологических и экспериментальных исследований сформировалось представление о том, что отек, обусловленный повышенной проницаемостью микрососудов легких, является основным фактором патогенеза ARDS в начале его развития.
В то время как на начальных этапах исследования проблемы центральная роль нарушения состояния аэрогематического барьера и развития внутриальвеолярного отека считалась доказанной, механизмы повышения проницаемости легочных капилляров оставались неясными. Но уже в этот период ряд исследователей высказывали мысль об участии в развитии этого феномена факторов воспаления. Одним из обстоятельств в пользу таких воззрений было обнаружение на микроскопическом уровне в материалах некоторых аутопсий наряду с внутриальвеолярным отеком и кровоизлиянием нейтрофильных лейкоцитов в капиллярах межальвеолярных перегородок.
Хотя делать выводы по таким наблюдениям было довольно сложно из-за множества причин, вызывавших ARDS в разных наблюдениях, ультраструктурные исследования легких у умерших с ARDS, обусловленным сепсисом, продемонстрировали увеличенное количество внутрисосудистых и внутриальвеолярных нейтрофильных лейкоцитов, тромбоциты и фибрин наряду с повреждением как эпителия, так и эндотелия в межальвеолярных перегородках — эти данные стали основополагающими для формирования современного взгляда о роли воспаления в патогенезе ARDS.
Дополнительными фактами, свидетельствующими о роли нейтрофильных лейкоцитов, является также присутствие нейтрофильных и других лейкоцитов в лаважной жидкости у больных с ARDS, зависимость развития у животных в эксперименте синдрома от наличия или отсутствия у них в крови нейтрофильных лейкоцитов и обнаружение in vitro и in vivo способности оксидантов и протеаз, выделяемых лейкоцитами, повреждать клетки, составляющие аэрогематический барьер. Аналогичные реакции обнаруживаются и при многих, если не при всех, «прямых» вариантах повреждения этого барьера, как, например, при аспирации желудочного содержимого или воздействии на этот барьер инфекции.
Пусковым моментом для накопления в капиллярах лейкоцитов является активация эндотелия под действием микробных продуктов, хемокинов, цитокинов, гистамина, а-тромбина, оксидантов и микроциркуляторного стресса. Эта активация эндотелия проявляется экспрессией на его поверхности молекул адгезии и сигнальных молекул, что обеспечивает фиксацию к нему лейкоцитов, причем во многих случаях эта активация происходит не только в микрососудах легких, но и в других органах.
Активация эндотелия делает возможным выход компонентов плазмы в просвет альвеол, по меньшей мере, за счет трех механизмов. Во-первых, активированный или поврежденный эндотелий выделяет воспалительные медиаторы, которые усиливают повреждение эндотелия непосредственно или через рекрутирование воспалительных клеток в сосудистое, интерстициальное или альвеолярное пространство. Во-вторых, некоторые медиаторы, такие как ФНО-а и a-тромбин, активируют сигнальные пути, связанные с активацией протеинкиназы-С. Активация специфических изоформ протеинкиназы-С вызывает сокращение элементов цитоскелета эндотелиоцитов, что делает аэрогематический барьер более проницаемым. Наконец, некоторые медиаторы, например, ангиотензины, брадикинин, а-тромбин, тромбоксан, простациклин и эндотелии, обладают вазомоторным эффектом, который может быть иным при повреждении эндотелия. Это может вести к нарушению удаления жидкости из интерстициального пространства.
ФНО-а подавляет экспрессию гена сурфактантного протеина А, за счет чего при ARDS может происходить утрата сурфактанта. Роль ФНО-а и нейтрофильных лейкоцитов в развитии ARDS доказывается, в частности, тем, что введение в эксперименте с ишемией/реперфузией легких антител против ФНО-а или против молекул межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) как до реперфузии, так и в ходе нее уменьшает выраженность повреждения легких.
Кроме того, необычно высокие уровни выделяемых поврежденным эндотелием вазоактивных медиаторов, в том числе соединений азота и кислорода, способны вызывать нарушение микроциркуляции. Если эти соединения усиливают местный приток крови или увеличивают посткапиллярное сопротивление, это может повышать давление крови в капиллярах, за счет чего выход плазмы в альвеолы будет усиливаться. В эксперименте с ARDS, вызванным бактериальным эндотоксином, продемонстрирована и роль гистамина в повышении проницаемости легочных микрососудов: интраназальное введение связывающего гистамин белка EV131, получаемого из членистоногих, ведет к снижению в легких числа нейтрофильных лейкоцитов, концентрации ФНО-а и белка в лаважной жидкости.
Данные, касающиеся активации системы комплемента, в частности с образованием его фракции С5а, являются еще одной составляющей воспалительной концепции патогенеза ARDS. Вместе с работами, демонстрирующими повреждение эндотелия протеазами и оксидантами, эти исследования являются базой для концептуальной модели, при которой синтез циркулирующего медиатора воспаления, в данном случае С5а, вызывает системную активацию нейтрофильных лейкоцитов, приводящую к их агрегации и секвестрации в микрососудах легких и вытекающему отсюда повреждению аэрогематического барьера. По такому механизму развивается непрямое его повреждение при сепсисе и неторакальных травмах. Активация лейкоцитов и секвестрация только их или совместно с тромбоцитами описывается в большинстве современных работ, посвященных ARDS. На основе этих представлений ряд авторов рассматривают глюкокортикоиды, ингибиторы лейкоцитарных протеаз и антиоксиданты в качестве потенциальных препаратов для лечения ARDS.
Хотя роль С5а по-прежнему рассматривается в качестве ключевой в активации нейтрофильных лейкоцитов, продемонстрировано также участие в этой активации хемокинов, цитокинов и липидных сигнальных молекул. Кроме того, нейтрофильные лейкоциты сами являются продуцентами некоторых этих факторов воспаления.
Помимо роли нейтрофильных лейкоцитов, в повреждении аэрогематического барьера предполагается также возможное участие моноцитов/макрофагов, хотя в современной литературе эта роль продемонстрирована только в случаях ARDS, вызванного аспирацией рвотных масс.
При ARDS в микрососудах легких происходит также активация тромбоцитов, в том числе под действием появляющейся здесь в высоких концентрациях ацетилгидролазы, хотя плохо это или хорошо — остается неясным. Действительно, с одной стороны, свертки фибрина, пломбирующие обнаженные участки базальной мембраны, должны препятствовать вытеканию плазмы из капилляров. С другой стороны, активированные тромбоциты выделяют ряд факторов, привлекающих сюда и активирующих нейтрофильные лейкоциты. Ряд экспериментальных и клинических работ свидетельствует о том, что механическое воздействие на легкие при ИВЛ может усиливать описанные провоспалительные реакции. Некоторые авторы рассматривают микротромбообразование в капиллярах межальвеолярных перегородок как причину повышения давления в системе легочных артерий.
Вместе с тем, имеющиеся в литературе данные о биологических свойствах ряда цитокинов позволяют судить об их влиянии на повышение проницаемости аэрогематического барьера и без участия лейкоцитов. Например, в экспериментах продемонстрировано, что при введении лабораторным животным в кровь рекомбинантного ФНО у них развивается характерная морфологическая картина ARDS с мембраногенным отеком легких, наличием в них гиалиновых мембран, де- сквамированных альвеолоцитов, дистелектазов и макрофагов. ФНО также стимулирует выделение различными клетками простагландинов, лейкотриенов и тромбоцитактивирующего фактора, которые также способны повышать проницаемость микрососудов. Так же как ФНО, действует на эндотелий и ИЛ-1, повышая проницаемость капилляров и посткапиллярных венул и приводя к выходу плазмы в ткани, простагландин Е2 и лейкотриены.
Хотя изменения эндотелия признаются ведущим фактором в патогенезе ARDS, существенным моментом являются и изменения альвеолярного эпителия. Вопрос о роли повреждения эпителиальных клеток и нарушения их функции и механизмах удаления отечной жидкости из альвеол начал рассматриваться в клинических и экспериментальных работах в 1980-90-е годы. Концепция баланса жидкости в легких включает как образование, так и удаление жидкости из альвеол. Формирование отека и накопление жидкости в интерстиции и воздухоносных путях могут быть существенными из-за повышенной проницаемости аэрогематического барьера, но если реабсорбция жидкости компенсирует ее поступление, может быть шанс на выздоровление с появлением временного интервала, в течение которого могут быть устранены глубинные причины развившегося ARDS. Возможно, поэтому пациенты с высоким клиренсом внутриальвеолярной жидкости при ARDS выживают чаще других. В дополнение к этим данным в настоящее время все шире рассматриваются тонкие механизмы взаимоотношения альвеолярного отека, воспалительных и тромботических изменений.
Жидкость проникает в просвет альвеол через межэпителиальные щели из-за разницы осмотического давления, создаваемой активным трансэпителиальным транспортом ионов Na+ через натриевые каналы, существующие на апикальной поверхности альвеолоцитов как I, так и II типа. Транспортные белки, такие как аквапорин-5, содержащиеся в больших количествах в альвеолоци- тах I типа, выводят воду в альвеолярное пространство трансцеллюлярно, однако на сегодняшний день неизвестно, каким образом регулируется деятельность этих водных каналов.
Важную роль в развитии ARDS играют альвеолоциты II типа. Показано, что они участвуют в восстановлении альвеолоцитов I типа в альвеолярной выстилке, причем необходимым для этого условием является сохранность эпителиальной базальной мембраны. Они же, по данным М.А. Matthay, служат фактором, ответственным за удаление жидкости из просвета альвеол.
Содержание белка в отечной жидкости у всех пациентов с ARDS составляет более 75% от такового в плазме крови. Рассматривались разные версии происхождения этого феномена. Одной из них было нарушение синтеза или разрушение сурфактанта под действием белка плазмы, поступающего в просвет альвеол. Повреждение сурфактанта должно вызывать нарушение стабильности альвеол и, следовательно, артериальную гипоксемию, которая должна служить неблагоприятным фоном, определяющим, по идее, усиление внутриальвеолярного отека и, вероятно, нарушать местный иммунитет.
Действительно, анализ образцов лаважной жидкости из бронхов у пациентов с ARDS демонстрирует изменение химической структуры как белковых, так и липидных компонентов сурфактанта. Также установлено повышение активности в лаважной жидкости, лаважных клетках и в плазме фосфолипазы А, которая, как известно, способна разрушать фосфолипиды, в том числе и входящие в состав сурфактанта. И хотя результаты применения интратрахеального введения сурфактанта не снижают летальности, это касается синтетического сурфактанта, тогда как применение сурфактанта, получаемого из легких свиней, дает на сегодняшний день обнадеживающие результаты.
Разрушение сурфактанта и нарушение его синтеза можно считать пусковым моментом развития ARDS при таких состояниях, как неполное утопление, термохимическое поражение дыхательных путей в очагах пожара, при ингаляционных поражениях токсичными веществами в условиях аварий на производствах или при применении противником в условиях боевых действий соответствующих отравляющих веществ.
Так называемый токсический отек легких является результатом попадания в дыхательные пути летучих агрессивных химических веществ. В литературе нам встретились описания развития ARDS при вдыхании паров ртути, трихлорэтилена, хлористого цинка, сероводорода, серной кислоты, возникших в производственных условиях, хотя список таких веществ, как можно догадаться, практически бесконечен. К слову, на этом же эффекте основан и поражающий механизм боевых отравляющих веществ удушающего действия типа хлора, иприта и т.п. Нередким осложнением синдрома, вызванного химическими веществами, оказываются абсцессы легких. В случае выживания таких пациентов у них в качестве отдаленного последствия ингаляционных поражений регистрируется пневмофиброз.
Роль разрушения сурфактанта в патогенезе ARDS подтверждается положительным эффектом от его интратрахеальной инстилляции в комбинации с ИВЛ у детей с этим синдромом, хотя, по данным W. J. Davidson и соавт., экзогенное введение сурфактанта больным с ARDS, хоть и улучшает зачастую оксигенацию крови, но летальности не снижает, поэтому, по их заключению, метод не может рассматриваться как дающий эффект у таких пациентов.
Вместе с тем, сурфактант страдает не только под действием внешних факторов. По мнению A. A. Fowler и соавт., повреждение сурфактанта приобретает особенное значение при уремии, после ваготомии, при постперфузионном легочном синдроме.
В условиях первичного дефицита сурфактанта проявляются две противоположные тенденции: к спадению альвеол и к их отеку. При этом генерализованный отек встречается редко. Отеку подвергаются главным образом неспавшиеся альвеолы, в которых сохраняется высокое поверхностное натяжение, а, следовательно, и условия для транссудации и образования гиалиновых мембран. Отечная жидкость, как правило, обладает низким поверхностным натяжением и часто образует стойкую пену. Именно пенообразование представляет наибольшую опасность при отеке легких, вызывая асфиксию. Пузыри отечной жидкости не исчезают в течение 8 часов, что обусловлено наличием в их оболочке сурфактанта, поэтому в ряде случаев для борьбы с этим отеком используется аэрозольное введение этилового спирта в качестве пеногасителя.
Помимо физического смещения и разрушения поверхностного слоя сурфактанта, при отеке может происходить его инактивация белками плазмы, а также гемоглобином, особенно при токсическом отеке.
Уменьшение поверхностно-активных свойств легких при нарушениях гемодинамики — шоке, кровопотере и т.п.— в большинстве случаев вызвано снижением интенсивности метаболизма и продукции сурфактанта в альвеолоцитах в условиях недостаточного кровоснабжения альвеолярной стенки и повышением сосудистой проницаемости с выходом в альвеолярные пространства плазмы и крови, которые, возможно, являются ингибиторами.
Современные данные свидетельствуют также о существовании наследственной предрасположенности к развитию ARDS носителей определенных генов. В частности, существуют различия в частоте развития этого синдрома при прочих равных условиях у афроамериканцев и американцев-европеоидов, что пытаются объяснить доказанной гетерогенностью белкового состава сурфактанта, влияющей на его устойчивость к разрушению.
Весьма интересным с точки зрения понимания механизмов развития гипоксии и гиперкапнии при ARDS, а возможно, и легочной гипертензии является обнаруженный не так давно A. G. Moutzouri и соавт. факт нарушения эластичности клеточной мембраны эритроцитов при этом синдроме. Применяя гемореометр и фильтрационный метод, они установили, что индекс ригидности эритроцитов у больных с ARDS оказался на 923% (!) выше по сравнению с таковым у здоровых людей. Какие молекулярные изменения определяют возникающую ригидность этих клеток и с какими факторами это связано, пока неясно, но логично предположить, что для того, чтобы прогнать их через легочные капилляры, правому желудочку необходимо развить большие усилия.
Не это ли обстоятельство определяет существование при ARDS легочной гипертензии, которая, как уже отмечалось, развивается не сразу, а, возможно, только после приобретения эритроцитами новых отрицательных физических характеристик? Кроме того, в этом же исследовании выяснено, что ухудшение этого показателя является неблагоприятным для прогноза у конкретного больного, хотя неясно, сама ли эта характеристика эритроцитов оказывает такое влияние или является вторичной по отношению к другим факторам патогенеза.
Одним из экзогенных факторов развития ARDS является аспирация желудочного содержимого, которая обычно развивается у лиц, находящихся в бессознательном состоянии. В 30% случаев аспирация ARDS заканчивается летально. В настоящее время выяснено, что хотя в развитии синдрома нельзя исключить повреждение аэрогематического барьера протеолитическими ферментами желудочного сока, уже попадания самой соляной кислоты достаточно для развития ARDS, при этом ведущую роль в таком повреждении играют альвеолярные макрофаги. Удаление у крыс в эксперименте альвеолярных макрофагов путем интратрахеального введения клодронатных липо- сом сопровождалось через 6 часов после интратрахеального введения 0,1 N раствора соляной кислоты снижением на 23-80% продукции в легких воспалительных медиаторов и на 36% количества нейтрофильных лейкоцитов в легочной ткани, в связи с чем авторы предлагают введение этих липосом в случае возникновения аспирации для профилактики развития ARDS.
Рвотные массы по отношению к плазме крови представляют собой гипертонический раствор, что препятствует эвакуации альвеолоцитами жидкости из альвеол против осмотического градиента. Эта способность, по мнению ряда исследователей, является определяющей в исходе синдрома: выживание пациентов с ARDS в значительной степени зависит от способности альвеолоцитов I и II типов удалять из альвеол ионы Na+ за счет деятельности K+/Na+- АТФазы и соответственно воду. Понятно, что данная способность зависит от степени сохранности этого эпителия. Клинические исследования показали, что снижение содержания воды в легких различными методами, включая форсированный диурез, в целом улучшает исходы, однако надо иметь в виду, что многие из таких пациентов, находясь в критическом состоянии, нуждаются в интенсивной инфузионной терапии, которая в первые 24 часа дает положительный эффект, однако при ее продолжении оказывается неэффективной и даже вредной.
Нахождение пострадавших в зоне пожара сопровождается термохимическим поражением дыхательных путей. При гистологическом исследовании легких погибших на пожаре, помимо частиц копоти, выявляемых на слизистой оболочке трахеи и бронхов, в альвеолах обнаруживается богатая белком жидкость. Альвеолярный эпителий при этом не слущен и выглядит сохранным. Это, на наш взгляд, свидетельствует, что, вероятно, температура воздуха в дыхательных путях в этих случаях не достигает показателей, при которых происходит коагуляция белка — косвенным доказательством является то, что пострадавший, находясь в беспомощном состоянии, живет какое-то время, за которое успевает развиться отек, тогда как при более высоких температурах в очаге пожара смерть наступает достаточно быстро из-за нарушений сердечного ритма, и отек не успевает развиться.
Вместе с тем логично ожидать, что повышение температуры воздуха в альвеолах должно сопровождаться а) контракцией белков цитоскелета, что должно приводить к деформации и сокращению клеток, и б) блокадой энергетики клеток аэрогематического барьера, поскольку оптимальной температурой функционирования всех ферментов является 37±1 °С. Первое должно способствовать выходу воды и компонентов плазмы в просвет альвеол, а второе — нарушению всасывания этой воды из альвеол, а также прекращению продукции сурфактанта.
В этих условиях происходит не только нарушение синтеза, но и разрушение существующего сурфактанта, в котором, вероятно, ведущую роль играет не температурный фактор, а химические в виде паров различных агрессивных веществ, наиболее токсичными из которых являются фенолы, выделяющиеся при горении пластиков, древесно-стружечных плит и линолеума. На этом фоне у таких пострадавших быстро развивается пневмония.
Сходным по механизму является ингаляционное поражение токсичными газами. Химизм происходящих при этом в легких процессов никто не изучал, да в этом и нет нужды, поскольку клиницистам приходится бороться уже с последствиями этого воздействия, которые всегда одинаковы — достаточно вспомнить газовую атаку под Ипром во время I Мировой войны. Кстати, из литературы известно, что у выживших на всю оставшуюся жизнь сохранялись некие хронические проявления поражения легких, что вполне согласуется с известными на сегодняшний день легочными изменениями у части больных, перенесших ARDS.
При так называемом неполном утоплении вода, поступающая в альвеолы, вызывает повреждение альвеолоцитов и сурфактантной пленки, при этом более тяжелые изменения наблюдаются при попадании в легкие пресной воды по сравнению с морской. Успешная реанимация пострадавшего с удалением воды из его дыхательных путей еще не является гарантией его выживания, поскольку через некоторое время его альвеолы вновь оказываются затопленными жидкостью, только теперь поступающей уже из капилляров нарушенного аэрогематического барьера.
Ряд авторов указывает на возможность развития ARDS как осложнения респираторных инфекций, в частности вирусных. Так, А. Г. Чучалин указывает, что во время эпидемии птичьего гриппа в 2003 году, при которой летальность превысила 40%, основной причиной острой дыхательной недостаточности был синдром острого повреждения легких ALI. В литературе встречаются описания этого синдрома при других вирусных и невирусных инфекциях, таких как бешенство, малярия.
Допускаем, что некоторых последнее обстоятельство приведет в недоумение: ведь со студенческой скамьи нам говорили о том, что если при вирусных респираторных заболеваниях развивается острая дыхательная недостаточность, то она связана с таким осложнением, как пневмония, и ни о каком ARDS речи не шло. Для того чтобы разрешить это противоречие, нужно решить для себя вопрос о том, а насколько вирусная пневмония является таковой. Фактически, то, что наблюдается микроскопически в легких у умерших от вирусных пневмоний практически полностью повторяет классическую морфологическую картину, характерную для ARDS, и лишь при присоединении бактериального компонента наблюдаемая гистологическая картина приближается к той, что описывается при классической бактериальной пневмонии.
Так что же это — пневмония или ARDS? Более или менее сформировавшимся представлениям о сущности и проявлениях ARDS чуть более трех десятков лет, тогда как состояние легких у умерших от респираторных инфекций патологоанатомы анализировали уже задолго до этого, традиционно обозначая свои находки как пневмонию за неимением других терминов, хотя она и отличается существенно от таковой, имеющей бактериальную природу. В повседневной жизни мы используем много терминов, не отражающих действительных характеристик предмета или явления, но изменить традиционно сложившиеся обозначения практически нереально. Поэтому, правильно понимая сущность наблюдаемой гистологической картины, все же целесообразно обозначать ее традиционным термином «вирусная пневмония», дабы избежать административных и юридических коллизий из-за разного толкования одного и того же явления.
При лечении больных с ARDS для купирования острой дыхательной недостаточности применяют искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) с повышенным содержанием кислорода в кислородно-воздушной смеси, при этом возникает своеобразный порочный круг, поскольку экспериментально доказана роль гипероксии в развитии ARDS за счет некроза альвеолоцитов, хотя, по данным одного современного мультицентрового исследования, применение у таких больных для ИВЛ более низких концентраций кислорода не снижает летальность.
Считается также, что механическое повреждение дистальных воздухоносных путей при ИВЛ само по себе может сопровождаться ARDS. Общая площадь внутренней поверхности альвеол соответствует примерно площади теннисного корта. Аэрогематический барьер должен быть очень тонким, чтобы обеспечивать пассивную диффузию газов. Вместе с тем, он должен быть достаточно устойчивым к механическим воздействиям, что обеспечивается прочностью базальной мембраны. Экспериментальные данные показывают, что повреждение аэрогематического барьера начинается при давлении крови в легочных капиллярах выше 39 мм рт. ст., что потенциально возможно при ряде сердечных и легочных заболеваний или у здоровых людей при тяжелой физической нагрузке, при подъеме на большие высоты, перерастяжении легочной ткани (баротравме). То есть, значительное повышение и внутрикапиллярного, и внутриальвеолярного давления оказывает одинаково неблагоприятное воздействие на стенки альвеол.
Под действием растяжения в альвеолоцитах активизируются ионные каналы, а также внутриклеточные ферменты, играющие сигнальную роль, что обусловлено механическим растяжением белков клеточного матрикса. В эксперименте установлено, что в условиях ARDS ИВЛ может способствовать транслокации бактерий из легких в кровоток.
Современные возможности компьютерной томографии демонстрируют, что если в норме масса нормально аэрируемой легочной ткани составляет 1000-1300 г, то при ARDS, независимо от его причины, она сокращается до 200-400 г, что соответствует таковой у здорового мальчика 4-5 лет. В условиях возникновения при ARDS так называемого «детского легкого» («baby lung») ИВЛ обычными для взрослого объемами кислородо-воздушной смеси неизбежно должна вести к перерастяжению остающихся вентилируемыми зон легочной паренхимы и баротравме, обусловленной уже неадекватной ИВЛ.
Некоторые авторы в качестве одного из вариантов ARDS рассматривают так называемый нейрогенный отек легких, наблюдающийся при черепно-мозговых травмах. В основе его механизма, по их мнению, лежит резкая активация симпатоадреналовой системы в условиях нарушения функционирования гипоталамуса, что ведет к резкому повышению тонуса посткапиллярных венул только малом круге или в обоих кругах кровообращения, при этом в легких это ведет к механическому разрыву капилляров под действием повышенного давления крови в них. Следует заметить, что эти представления основываются на рассуждениях авторов, поскольку упомянутые разрывы ни в данной статье, ни в других литературных источниках демонстрируются. До настоящего времени механизм развития нейрогенного отека легких представляется неясным, поэтому отнесение его к одному из вариантов ARDS не бесспорно.
ARDS может наблюдаться и при субарахноидальных кровоизлияниях. При ретроспективном анализе 620 случаев субарахноидальных кровоизлияний, связанных с разрывом аневризм сосудов головного мозга, по данным J.M. Kahn и соавт., у 27% больных были выявлены признаки острого повреждения легких, однако возможно, что оно связано не непосредственно с кровоизлиянием, а с длительной ИВЛ, переливанием крови и возникшими инфекционными осложнениями септического характера.
Ушиб легких, по данным Y. Klein и соавт., в 5-20% случаев осложняется ARDS. Этот синдром может развиваться и при повреждении других частей тела. В частности, в эксперименте на свиньях показано, что он может быть вызван тяжелой контузией мышц и рабдомиолизом, осложненным краш-синдромом. Близкой по механизму является и ситуация с развитием ARDS как осложнения ишемии и последующей реперфузии конечности, продемонстрированным в эксперименте. Эти патологические состояния сопровождаются значительным повышением в крови концентрации ИЛ-1, ФНО и других медиаторов воспаления, что и должно определять в легких развитие мембраногенного отека.
В качестве одной из наиболее частых причин развития ARDS A. A. Fowler и соавт. указывают сепсис. При септических состояниях вероятность развития ARDS, по данным М. S. Niederman и А. М. Fein, достигает 40%.
Примерно половина случаев ARDS связана с инфекцией, местной в виде очаговой пневмонии, а чаще системной в виде сепсиса, особенно грамотрицательного, при этом не у всех больных сепсисом с одинаковой вероятностью развивается ARDS, что связывают с генетической неоднородностью популяции. По поводу сепсиса следует заметить, что на самом деле здесь играет роль не сам факт циркуляции и размножения в крови бактерий, а сопровождающий сепсис синдром системного воспалительного ответа (SIRS), который наблюдается при любой достаточно выраженной инфекции. Поступление в кровоток массивных количеств чужеродных антигенов, таких как эндотоксины грамотрицательных бактерий, экзотоксины грамположительных бактерий, продукты нестерильного распада тканей, ведет к выработке клетками системы фагоцитирующих мононуклеаров не менее массивных количеств медиаторов воспаления, у которых одним из общих свойств является способность повышать проницаемость микрососудов. Так, введение мышам в эксперименте дифтерийного экзотоксина ведет к развитию ARDS, при этом происходит гибель как альвеолоцитов II типа, так и альвеолярных макрофагов путем активации в них апоптоза.
Эта повышенная проницаемость носит системный характер и в легких проявляется развитием ARDS, который, действительно, возникает не в обязательном порядке. Так, по нашим данным, из числа умерших с SIRS он наблюдался только примерно у каждого четвертого пациента.
В отношении возможности развития ARDS при пневмонии трудно ее отрицать: раз такая возможность существует при вирусном поражении легких, то почему бактериальное поражение должно быть исключением? Другое дело, что ARDS, если больные переживают это состояние, закономерно осложняется развитием полисегментарной пневмонии: у ряда умерших автору приходилось наблюдать помимо мембраногенного отека и других признаков ARDS наличие гиалиновых мембран и появление в альвеолах нейтрофильных лейкоцитов и бактерий. По данным Niederman и А. М. Fein, до 70% случаев ARDS осложняется пневмонией. Предполагая возможность такого осложнения, упомянутые авторы считают, что надо назначать антибиотики, подавляющие грамотрицательных бактерий, особенно Р. aeruginosa. С другой стороны, сама пневмония в 10% случаев может осложняться синдромом ARDS.
При существовании у больного выраженной гипоксии и рентгенологических и физикальных признаков жидкости в альвеолах различить клинически эти два состояния достаточно сложно, в связи с чем можно предположить, что диагноз ARDS при наличии пневмонии не всегда объективен.
При травматическом шоке и кровопотере происходит централизация кровообращения с выключением на какое-то время из кровотока ряда органов, дабы обеспечить снабжение кровью необходимых для выживания в критических условиях других органов — сердца, головного мозга и скелетных мышц. В легких также происходит частичное внутриорганное шунтирование кровотока, при этом часть капилляров оказывается выключенной из кровотока, и в их эндотелиоцитах начинают развиваться изменения, связанные с циркуляторной гипоксией.
В случаях эффективных лечебных мероприятий и восстановления кровотока по этим, ранее выключенным из микроциркуляции капиллярам, в них резко активизируется перекисное окисление липидов, что сопровождается дополнительным (помимо гипоксического), теперь уже гипероксическим повреждением эндотелия образующимися здесь активными формами кислорода. Аналогичным изменениям подвергаются и альвеолоциты, которые десквамируются и во множестве наблюдаются в отечной жидкости в просветах альвеол. Показано, что применение в эксперименте моноклональных антител против эпитопов нейтрофильных лейкоцитов и молекул адгезии препятствует прилипанию этих клеток к эндотелию и предотвращает ре- перфузионное его повреждение.
При жировой эмболии в генезе изменений поверхностной активности сурфактанта могут играть роль три фактора: жировые эмболы блокируют капилляры, результатом чего является нарушение перфузии, которое обусловливает торможение продукции сурфактанта, при этом эмболизированный жир накапливается в альвеолоцитах, вследствие гидролиза освобождаются жирные кислоты, которые повреждают альвеолоциты; попадая в альвеолы, жирные кислоты, являющиеся поверхностно-активным материалом, участвуют в формировании выстилающего слоя и вместе с тем вступают в конкуренцию с молекулами сурфактанта.
Свободным жирным кислотам приписывается решающая роль в нарушении синтеза сурфактанта при жировой эмболии. Не решен основной вопрос: ведут ли к ателектазу и другим изменениям в легких при нарушении перфузии повреждение альвеолярной выстилки и снижение синтеза сурфактанта или последние являются следствием первых? Несомненную роль при жировой эмболии играет роль и локальная гипоксия, связанная с шунтированием кровотока. После омыления липидов, образующих жировые эмболы, которое наступает через 3-4 дня, происходит восстановление кровотока в этих участках легочных сосудов с уже упоминавшейся активацией перекисного окисления липидов. Аналогичные изменения описаны и при микротромбоэмболии ветвей легочных артерий.
В отношении механизмов развития ARDS после операций с искусственным кровообращением в настоящее время нет единого мнения. Эти нарушения объясняют: а) прямым воздействием искусственного кровообращения на сурфактант, следствием чего является его распад, б) токсическим действием оксигенированной крови на легочные сосуды с повышением их проницаемости и выходом в альвеолы плазмы, которая отрицательно воздействует на сурфактант, в) уменьшением синтеза сурфактанта альвеолоцитами II типа и его инактивацией в условиях кислородной интоксикации, расстройств гемодинамики и вентиляции.
Имеются данные о том, что при прямом контакте крови и газа в пузырьковом оксигенаторе возникают вещества невыясненной природы, изменяющие поверхностную активность экстракта нормального легкого. Кровь из такого оксигенатора, перелитая здоровым реципиентам, может вызвать развитие ателектаза легких. В то же время использование мембранного оксигенатора, исключающего прямой контакт крови и газа, перфузат не вызывает угнетения активности сурфактанта экстракта нормального легкого.
Отек легких при уремии является мембраногенным, и его можно также рассматривать как вариант ARDS, хотя его механизм не вполне понятен. Повышенную проницаемость микрососудов легких можно было бы объяснить действием высоких концентраций мочевины на капиллярную стенку, однако этому противоречат данные эксперимента, при котором при внутривенном введении здоровым собакам больших доз мочевины значительное ее количество накапливалось наряду с другими органами и в легких, не вызывая в последних никаких морфологических изменений.
Для обозначения изменений в легких при уремии в современной литературе используется термин «асептическое острое повреждение легких». В эксперименте с моделированием острой почечной недостаточности путем ишемии и последующей реперфузии почек у мышей или путем двусторонней нефрэктомии продемонстрировано, что пусковым моментом поражения легких является накопление в их капиллярах нейтрофильных лейкоцитов, не зависящее от механизма развития почечной недостаточности.
ARDS является также одним из грозных осложнений переливания крови и ее компонентов. Для обозначения такого осложнения в англоязычной литературе используется аббревиатура TRALI — transfusion-related acute lung injuri. Гистологически при этом наблюдаются внутриальвеолярный отек, лейкостаз в капиллярах и эктравазация нейтрофильных лейкоцитов. Считается, что в патогенезе этого состояния участвуют антитела против лейкоцитов, которые могут присутствовать в свежезамороженной плазме и тромбоцитарной взвеси, если донором была неоднократно рожавшая женщина, и вещества, выделяющиеся из эритроцитов хранившейся крови, которые служат активаторами нейтрофильных лейкоцитов реципиента.
TRALI является основным осложнением и причиной летальных исходов при гемотрансфузиях. Так, Н. Silverboard и соавт., проанализировав 102 наблюдения пострадавших с травмами, которым переливалась эритромасса, обнаружили, что у тех, кому в первые 24 часа после травмы было перелито от 0 до 5 единиц эритромассы, ARDS развился у 21% пациентов, у получивших от 6 до 10 единиц — у 31%, и у получивших более 10 единиц — у 57% (р=0,007), при этом регрессионный анализ показал, что развитие синдрома не было связано ни с типом или тяжестью травмы, ни с другими показателями.
Одним из вариантов ARDS является так называемое «панкреатическое легкое». Острый панкреатит сопровождается местным воспалением, а в случаях его выраженности — SIRS, в развитии которого участвуют такие воспалительные медиаторы, как ФНО-а, ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-8, CINC/GRO-a, МСР-1, PAF, ИЛ-10. CD40L, С5а, ICAM-1, MIPl-a, RANRES, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), хемокины, реактивные соединения кислорода и азота, субстанция Р и H2S.
При остром панкреатите механизм развития ARDS является многофакторным. Активный трипсин, поступающий в кровоток, вызывает повышение проницаемости микрососудов легких. Активная фосфолипаза Аг, также циркулирующая при этом в крови, известна как фактор, способный вызывать выделение жирных кислот из фосфолипидов за счет их расщепления. Между тем, одним из основных компонентов сурфактанта является фосфолипид дипальмитиновый фосфатидилхолин, который наряду с другими фосфолипидами подвергается разрушению, приводя к развитию ателектазов.
Ряд исследований последних лет посвящен роли в развитии ARDS при остром панкреатите ТАФ, который оказывает стимулирующее действие на нейтрофильные лейкоциты за счет регуляции взаимодействия между ними и эндотелиоцитами, обеспечивая миграцию активированных лейкоцитов в интерстициальное пространство. Воспалительные цитокины, выделяющиеся из пораженной поджелудочной железы, такие как ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-8, повышают проницаемость микрососудов.
На сегодняшний день считается, что активация трипсина за счет внутриклеточных зимогенов, активирующего трипсин хемотрипсиногена, проэластазы и профосфолипазы А имеет место на начальной стадии заболевания, но присоединяющиеся осложнения связаны в другими событиями. Современные эксперименты на животных продемонстрировали, что можно выделить три фазы изменений при панкреатите.
Первая фаза характеризуется активацией пищеварительных ферментов внутри железы и повреждением панкреацитов, что занимает несколько часов. Во время второй фазы, длящейся от 12 до 72 часов, в железе развивается воспаление и различной выраженности некрозы. В третьей фазе происходит нарастание объемов некротических изменений и развитие экстрапанкреатических изменений в виде ARDS и SIRS. При остром панкреатите имеется два пика вероятности летального исхода: первый из них обусловлен развитием ARDS и связанной с ним острой дыхательной недостаточности, а второй — развитием панкреонекроза и септического состояния. Легочные осложнения от гипоксемии до ARDS наблюдаются почти в 75% наблюдений острого панкреатита.
В развитии ARDS при остром панкреатите G.W. Browne и C.S. Pitchumoni выделяют три стадии. Первая стадия характеризуется гипоксемией, тахипноэ и респираторным алкалозом, которые наблюдаются практически у всех пациентов в первые два дня с момента госпитализации. Физикальное обследование легких в это время никаких отклонений от нормы не выявляет, рентгенологические изменения обнаруживаются лишь у 11% больных. С. W Imrie и соавт. отмечают, что у 45% больных в этой стадии отмечается тяжелая гипоксемия с показателями РаО2<60 мм рт. ст., при этом снижение данного показателя ниже 52,5 мм рт. ст. характеризуется в дальнейшем летальностью, превышающей 30%. Наличие гипоксемии на ранней стадии острого панкреатита и появление внутри- плеврального выпота неблагоприятны в прогностическом плане.
Вместе с тем, установлено, что при остром панкреатите в 75% случаев гипоксемия может наблюдаться без каких-либо рентгенологических изменений в легких. Исследованиями прошлых лет показано, что при отечной форме панкреатита легочная недостаточность наблюдается менее чем у 10% больных. Основной причиной гипоксии при этом является несоответствие вентиляции и перфузии, что ведет к внутрилегочному шунтированию и сбросу налево до 30% объема сердечного выброса.
При развитии асептических некрозов в железе ее частота возрастает до 47%, а при инфицировании некрозов — до 74%. Основным механизмом гипоксии в этом периоде считается нарушение вентиляционно-перфузионных взаимоотношений, при этом вентиляция кислородом не дает ожидаемого эффекта, поскольку значительная часть альвеол не вентилируется, а часть крови сбрасывается напрямую в большой круг кровообращения.
Одной из причин развития на первой неделе заболевания полиорганной недостаточности специалисты считают вовремя нераспознанную и некомпенсированную гипоксемию. Стоит отметить, что вероятность развития острой дыхательной недостаточности не связана ни с этиологией острого панкреатита, ни с другими факторами, такими как тяжесть заболевания, возраст пациента, активность сывороточной амилазы крови на момент госпитализации, уровень кальция в сыворотке крови, количество или состав инфузируемых жидкостей (коллоидов или крови), но наблюдается чаще при первом в жизни приступе острого панкреатита.
Во второй стадии наблюдаются рентгенологические изменения в виде инфильтратов в легких или ателектазов (15%), появления жидкости в плевральных полостях (4-17%) и в легких (8— 50%). При развитии второй стадии легочных изменений вероятность летального исхода существенно повышается. Некоторые из пациентов в этой стадии нуждаются в вентиляционной поддержке.
Очаги уплотнения легочной ткани и ателектазы являются частой рентгенологической находкой при остром панкреатите. В эксперименте с моделированием острого панкреатита с помощью церулеина К. S. Guice и соавт. показано снижение продукции в легких сурфактанта, что рассматривается в качестве одной из причин ателектазов. Кроме того, при экспериментальном панкреатите выявлено снижение тонуса диафрагмы. В пользу влияния снижения тонуса диафрагмы говорит и то обстоятельство, что ателектазы наблюдаются преимущественно в нижних отделах легких.
Вместе с тем, нам известно, что поражение при ARDS носит полисегментарный характер. Однако ателектазы не являются тотальными, и их правильнее было бы обозначать как дистелектазы, то есть сочетание участков ателектазов и острой эмфиземы. Если разрушение и снижение синтеза сурфактанта рассматривать в качестве ведущего механизма их развития, то тогда ателектазы должны были бы быть тотальными, а не мозаичными. Физиологам знакомо правило единства перфузии и вентиляции в легких: то, что кровоснабжается, то и вентилируется, и наоборот. Логично было бы предположить, что развитие ателектазов — это рефлекторный ответ на обкрадывание в плане перфузии отдельных участков легких, тем более что, как указывалось выше, шунтирование крови в легких при остром панкреатите является установленным фактом.
Что при этом является первичным: очаговое нарушение кровотока или очаговое нарушение вентиляции? Клинические наблюдения показывают, что сначала развивается гипоксемия, а потом ателектазы, следовательно, есть основания гипоперфузию рассматривать в качестве первичного фактора, однако, что является фактором, обеспечивающим шунтирование крови в легком при остром панкреатите, остается неясным.
Третьей стадией легочных осложнений при остром панкреатите является собственно сам ARDS, описанный при этом заболевании впервые В. Interiano и соавт. в 1972 году. При развитии этого синдрома, который наблюдается в 15-20% случаев острого панкреатита, летальность составляет 56%. По мнению некоторых авторов, синдром оказывается непосредственной причиной смерти в 50-90% летальных исходов острого панкреатита.
ARDS обычно проявляется на 2-7-е сутки от начала острого панкреатита диспноэ и крайней гипоксемией, рефрактерной к ИВЛ с высокой концентрацией кислорода в кислородо-воздушной смеси. На рентгенограмме, бывшей до этого нормальной, появляются во всех долях инфильтраты. В числе факторов, участвующих в развитии ARDS, рассматривается активный трипсин. Показано, что он способен как изменять кровоток в легких, так и повышать проницаемость эндотелия. Экспериментально установлена способность трипсина вызывать лейкостазы в микрососудах легких и тем самым усиливать внутрисосудистое свертывание в них, что подтверждается обнаружением микротромбов на трупном материале в микрососудах различных органов, в том числе и легких. Трипсин также способен непосредственно активировать систему комплемента, компоненты которой способны стимулировать цитолиз и выступать в качестве хемоаттрактантов для лейкоцитов. Активные формы комплемента, кроме того, сами по себе способны вызвать развитие ARDS и острой дыхательной недостаточности.
Другим фактором развития ARDS при остром панкреатите является фосфолипаза А2, которая в норме активируется трипсином в двенадцатиперстной кишке: известно, что она способна удалять жирные кислоты из фосфолипидов и, следовательно, способна разрушать фосфолипидный компонент сурфактанта. М. Büchler и соавт. продемонстрировали сильную корреляцию между активностью этого фермента в сыворотке крови и выраженностью легочной недостаточности, при этом было выяснено, что часть изоформ фермента имеет внепанкреатическое происхождение — какое? — неизвестно. Легочная недостаточность при этом обусловлена тем, что при липолитических процессах, катализируемых липазами плазмы и эндотелиоцитов, в крови в большом количестве появляются ненасыщенные жирные кислоты, которые способствуют повышению проницаемости стенки микрососудов и выходу за их пределы воды, белков и форменных элементов крови.
Способностью вызывать миграцию и активацию лейкоцитов обладает и ТАФ, который является структурным компонентом мембранных липидов и выделяется под действием фосфолипазы А2. При экспериментальном панкреатите он выявляется как в ткани поджелудочной железы, так и в легких, перитонеальном экссудате и крови. Антагонисты ТАФ положительно влияют на течение экспериментального перитонита, степень лейкоцитарной инфильтрации железы, а также на проницаемость микрососудов легких и степень их повреждения, но не в третьей — инфекционной — фазе перитонита.
Еще одним агентом, участвующим в механизме развития ARDS могут быть жирные кислоты, которые активированная легочная липопротеин-липаза отщепляет от альбумина, с которым они в норме связаны. Показано, что выделяющиеся из триглицеридов свободные жирные кислоты способны повреждать стенки легочных капилляров.
Можно считать доказанной и роль пищеварительных ферментов. В норме в поджелудочной железе потенциально опасные для нее самой пищеварительные ферменты протеаза и фосфолипаза продуцируются в неактивной форме и активируются только в двенадцатиперстной кишке. Энтерокиназа щеточной каймы дуоденального эпителия расщепляет пепсиноген на пептид активации трипсиногена и активный трипсин. Последний выступает в роли катализатора превращения других проферментов в их активные формы. A. S. Gukovskaya и соавт. продемонстрировали в эксперименте, что нейтрофильные лейкоциты, инфильтрируя поджелудочную железу, делают возможной внутриорганную активацию трипсина, который иммуногистохимически начинает выявляться в панкреацитах.
При остром панкреатите в крови и всех тканях организма, в том числе и в легких, повышается концентрация ФНО-а, который способен активировать ПМЯЛ и усиливать поражение легких. Применение CNI-1493 — вещества, ингибирующего продукцию ФНО-а в клетках, по данным W. Denham и соавт., в эксперименте существенно снижает содержание этого медиатора в легких и степень их поражения. Аналогичный эффект дает и применение антител против ФНО-а. При ARDS в легких повышается концентрация и другого медиатора — ИЛ-8, который является сильным хематтрактантом для ПМЯЛ, при этом в крови концентрация этого вещества у больных с ARDS и без него не отличается. Косвенным доказательством роли упомянутых медиаторов в развитии повреждения легких при остром панкреатите служит положительный эффект от назначения в эксперименте мышам ИЛ-10, являющегося блокатором синтеза ФНО-а и стимулятором синтеза рецепторов к ИЛ-1.
ARDS может развиваться также в качестве осложнения такого аутоиммунного заболевания, как катастрофический антифосфолипидный синдром, проявляющегося тромботической микроангиопатией.
Он может наблюдаться и как осложнение аллергических реакций немедленного типа на введение каких-то лекарственных препаратов. Можно думать, что повышение проницаемости аэрогематического барьера в этих случаях связано с активацией системы комплемента, которая характерна для аллергических реакций, протекающих по типу анафилаксии.
Считается, что в ряде случаев у выживших пациентов ARDS заканчивается утолщением за счет фиброза межальвеолярных перегородок, что некоторые авторы обозначают термином «фиброзируюгций альвеолит», что, по нашему мнению, некорректно, поскольку фиброзирующий альвеолит является самостоятельным заболеванием, не связанным, насколько это известно на сегодняшний день, с ARDS. Вместе с тем, публикаций с морфологическим подтверждением развития такого фиброза в изученной литературе нам не встретилось. Если такие работы и имеются, то остается неясным, как может быть установлена связь пневмофиброза с перенесенным годами ранее ARDS и каким образом достоверные сведения об этом могут оказаться в распоряжении патоморфолога.
Таким образом, сложные и отличающиеся друг от друга механизмы развития ARDS должны учитываться как при выборе врачебной тактики, так и при разработке новых методов борьбы с этим грозным патологическим состоянием.
С. А. Повзун
2014 г.